Уровень минимальной резидуальной болезни в постиндукционном периоде как предиктор безрецидивной выживаемости пациентов с ОМЛ с мутацией NPM1, экспрессией химерного гена RUNX1-RUNX1T1 и в группе с нормальным кариотипом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XV, № 2, 2019

лями до алло-ТГСК (ОЛ с аномалиями хромосом 5, 7, 17, перестройками генов КМТ2А, MECOM, а также с транслокациями 1(6;9), 1(9;22), 1(4;11)) наблюдался чаще, чем у больных с благоприятной или промежуточной группой риска (81 % уб. 39 %, р = 0,0002), и преимущественно при ОМЛ (80 % уб. 29%, р = 0,001). Возникновение новых хромосомных перестроек (клоновая эволюция кариотипа) имело тенденцию к более частому появлению у больных с неблагоприятным ка-риотипом (76 % уб. 61 %, р = 0,13). Повреждение локуса 17р с участием гена ТР53 имело место у 5 (7%) больных острыми лейкозами до алло-ТГСК и у 10 (14 %) больных в ПТР. Детальный анализ показал, что пациентам ОМЛ в ПТР более свойственны утраты хромосомных районов, которые касались 2^ 3q 5^ 7^ 11р, 13^ 14q, 17р, и 20q. Встречавшиеся реже приобретения хромосомного материала затрагивали 13^ 15q и 2^. В то же время у больных

ОЛЛ в ПТР чаще имели место приобретения хромосомных районов 8q, 18р, 18^ 2^ и Хр, а делеции встречались реже и касались 1р, 8р, 11р, 11q, 17р. Клональная гетерогенность с наличием >2 аномальных родственных клонов наблюдалась у 6 (8%) больных до ТГСК и у 24 (33 %) — в пост-трансплантационном рецидиве (р<0,0002).

Выводы. Изменение исходного кариотипа в рецидиве после алло-ТГСК является частым событием как у больных ОМЛ, так и ОЛЛ. Сложный кариотип более свойственен в ПТР больным ОЛ с неблагоприятной группой риска. Формирование в ПТР сложных хромосомных обменов с образованием маркерных, кольцевых хромосом, а также повреждение 17р не исключает важное место в этих хромосомных преобразованиях хромотрипсиса, что требует дальнейшего изучения с использованием современных молекулярных подходов.

Л. Л. Гиршова, И. Г. Будаева, Д. В. Зайцев, Д. В. Моторин, Р. Ш. Бадаев, Д. Б. Заммоева, Ю. В. Миролюбова, К. В. Богданов, О. С. Писоцкая, Т. С. Никулина, Е. Н. Горюнова, А. В. Петров, Р. И. Вабищевич, Ю. А. Алексеева, А. Ю. Зарицкий

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

УРОВЕНЬ МИНИМАЛЬНОЙ РЕЗИДУАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ В ПОСТИНДУКЦИОННОМ ПЕРИОДЕ КАК ПРЕДИКТОР БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ОМЛ С МУТАЦИЕЙ ЫРМ1, ЭКСПРЕССИЕЙ ХИМЕРНОГО ГЕНА ЯиМХ1-ЯиМХ1Г1 И В ГРУППЕ С НОРМАЛЬНЫМ КАРИОТИПОМ

Введение. Использование молекулярно-цитогенетической стратификации острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) позволяет прогнозировать вероятность достижения ремиссии, длительность ответа на программную химиотерапию и определяет стратегию риск-адаптированной терапии. Однако даже внутри определенных групп риска длительность достигнутой ремиссии и частота рецидивов имеет значительную вариабельность. Частота рецидивов может достигать 40% в группе низкого риска и до 50-60 % в группе промежуточного риска. Оценка минимальной резидуальной болезни (МРБ), позволяет определить потен-циальнкю химиочувствительность опухолевого клона и обеспечить индивидуализированный терапевтический подход.

Цель. Определение прогностической значимости уровня минимальной резидуальной болезни (уровень экспрессии химерного гена КиЫХ1-КиЫХ1Т1, мутации ЫРМ1, гиперэкспрес-

сии ШТ1) в постиндукционном периоде и корреляция значений с результатами лечения.

Материалы и методы. В исследование включено 17 пациентов с NPM1mut, 17 — с RUNX1-RUNX1T1 и 19 пациентов с нормальным кариотипом (НК) без дополнительных молеку-лярно-генетических аберраций. Все пациенты имели гиперэкспрессию ШТ1. Медиана возраста 41 г. (18-70 лет). У 41,2 % (14/34) пациентов с ^М1тМ и RUNX1-RUNX1T1 выявлены дополнительные молекулярные-генетические и цитогенетические аномалии (гиперэкспрессия ВАЛЬС, мут. ¥ЬТ3\ТВ, КМТ2А, DNMT3AR882C, С-К1Т, аберрантный кариотип). Мониторинг МРБ проводился с методом количественного ПЦР-анализа. Пациентам проводилась программная полихимиотерапия (ПХТ): индукция ремиссии в режиме «7+3», консолидация с высокими дозами цитозара («ШЭАС»). АллоТКМ выполнена 15/34 пациентам в группе с ЫРМ1шМ и RUNX1-RUNX1T1 и 10/18 пациентам с ОМЛ-НК.

VВсероссийская научно-практическая конференция с международным участием «ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ -ОТ ДИАГНОСТИКИ К ТЕРАПИИ»

Результаты. 94,1 % (32/34) пациентов с ЫРМ1ши1 и КиЫХ1-ШЫХ1Т1 достигли ПР после 1 курса. У 37,2 % пациентов (12/32) верифицирован рецидив заболевания. У 2-х — молекулярный рецидив. 85,7 % (18/21) пациентов с ОМЛ-НК достигли ПР (52,3 % (11/21) — после 1 индукционного курса). Пороговый уровень (ПУ) редукции ЫРМ1ши1 и КиЫХ1-ЯиЫХ1Т1 после индукции для прогнозирования безрецидивной выживаемости (БРВ) составил 41§ (чувствительность 100 %, специфичность 70 %) и 2,41§ (чувствительность 100 %, специфичность 60 %) соответственно. БРВ и общая выживаемость (ОВ) были достоверно менее продолжительны у пациентов с редукцией ЫРМ1< 41§ (2,6 мес. и 6,3 мес. против недостижения медианы, р = 0,006 и р=0,002 соответственно). В группе пациентов с ЯШХ1-ЯШХ1Т1 редукция <2,4^ после первого курса также ассоциировалась с короткой БРВ и ОВ: 6,3 мес. против недостижения медианы с р = 0,001 и р = 0,03 соответственно). У 15/32 пациентов с ПР уровень редукции ЫРМ1ши1 и ШЫХ^иЫХт не достигал пороговых значений. Девяти пациентам из 15 была продолжена программная ПХТ с «ИШАС». Несмотря на дальнейшее углубление ответа, у всех пациентов (9/9) развился рецидив заболевания в течение 12 месяцев. БРВ в группе с ЫРМ1ши1 и ЯШХ1-ЯШХ1Т1 была достоверно более продолжительна при редукции уровня ШТ1>2^ (р=0,0125), однако отсутствие редукции ЫРМ1< 4 ^ и КиЫХ1-ЯиЫХ1Т1< 2,4 ^ сохраняло неблагоприятное влияние на прогноз:

Санкт-Петербург 26-27 апреля 2019 г.

БРВ — 4,6 мес. против недостижения медианы (р = 0,005). При проведении мультифакторно-го анализа, включающего мутации РСГ31ТО, СК1Т, дополнительные генетические аберрации и уровень редукции ШТ1, уровень редукции ЫРМ1 и КиЫХ1-ЯиЫХ1Т1 после 1 курса были независимыми прогностическими факторами для продолжительности БРВ (ИЯ: 10.55; 95 % С1: 1,6-69,9 р = 0,02). В группе пациентов с ОМЛ-НК у 8/11 пациентов, достигших ПР после 1 курса, отсутствовало снижение экспрессии ШТ1> 2 что ассоциировалось с короткой БРВ: медиана 10,4 мес. против 6,1 мес. (р = 0,012). При отсутствии редукции ШТ1 > 21§, у 83,3 % отмечалось развитие рецидива в течение первых 6 месяцев и у 100 % пациентов в течение 12 месяцев.

Выводы. Редукция уровня ЫРМ1<41§ и КиЫХ1-ЯиЫХ1Т1<2,41§ после 1 курса терапии является важным предиктором продолжительности БРВ и ОВ. Редукция ШТ1< 2^ после 1 курса ПХТ прогнозирует короткую БРВ, однако оценка специфических маркеров позволяет выделить среди группы с редукцией ШТ1> 21§ пациентов с наиболее неблагприятным прогнозом. Использование для определения МРБ динамики уровня экспрессии гена ШТ1 наибольшее значение имеет для индивидуализации прогноза пациентов с ОМЛ-НК промежуточной группы риска. Данные наблюдения могут позволить выделить группу пациентов с высоким риском рецидива и рассматривать их как потенциальных кандидатов к проведению аллогенной ТКМ.

А. А. Дубровина, В. А. Овсепян, А. В. Рылов, О. Д. Максимов

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров

ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА G915C ГЕНА TGFB1 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

Введение. Трансформирующий фактор роста Ь1 (ТОРЫ) участвует в регуляции гемопоэза, ингибируя пролиферацию Т-, В-лимфоцитов на стадии 00/01 и дифференцировку ранних клеток-предшественников. Для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) характерны повышенный сывороточный уровень Т0РЬ1 на начальных стадиях заболевания и, в некоторых случаях, невосприимчивость опухолевых В-клеток к действию этого фактора. Изменение экспрессии Т0РЬ1 может быть обусловлено

функциональным полиморфизмом в 25 кодоне (гб1800471, 0915С, Аг§25Рго) одноименного гена. Рядом исследователей показана ассоциация присутствия аллеля +9150 с усилением экспрессии гена, а также с агрессивным течением ХЛЛ и неблагоприятным прогнозом. Однако роль данной нуклеотидной замены в патогенезе и течении заболевания до конца не изучена.

Цель. Изучение взаимосвязи полиморфизма 0915С гена TGFb1 с предрасположенностью к ХЛЛ.