CC BY
47
УДК 616.441-006.5-06.358 ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський НПЦ ендокринно!xípypni трансплантат! ендокринних органв i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
управляя ^абетичною нейропалсю:
opiehta^q на пашснта
Резюме. У статт висвтлюються питання патогенезу та лiкування д'абетично]' нейропатй' — одного з най-бльш частих ускладнень цукрового дабету. Докладно представленi ефекти альфа-л^поевоÍ кислоти — препарату першо'1' лiнií в лiкуваннi д'абетично)' нейропатй'.
Ключовi слова: цукровий д1абет, д1абетична нейропат'т, альфа-лiпоeва кислота, Берлтон.
a cj ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Дiабетична нейропатия (ДН) — комплекс кшшч-них i субкшшчних ^^poMiB, кожний i3 яких характеризуемся дифузним або вогнищевим ураженням периферичних i/або автономних нервових волокон внаслщок цукрового дiабету (ЦД). ДН нал ежить до одного з найпоширешших хрошчних дiабетичних ускладнень. Видтяють периферичну (сенсорну, мо-торну) i автономну (вегетативну) форми ДН.
Частота нейропатП' у хворих на ЦД перебувае в межах, за даними рiзних дослiдникiв, вiд 5 до 90 % залежно вiд вшу, тривалосл захворювання, тяжкостi ЦД i методiв дiагностики. Так, при використанш для дiагностики периферично! сенсомоторно! ДН елек-тромюграфи частота виявлення ДН зростае i досягае 70—90 % (Балаболкин М.И. i спiвавт., 2005). За даними роботи пересувного дiабетологiчного центру в районах Новосибiрськоi обласп у 2012 р., при обстежен-нi 874 хворих на ЦД 2-го типу частота ДН становила 50,8 % (Бондар И.А., Королева Е.А., 2013). Дiагности-ку ДН здшснювали шляхом визначення вiбрацiйноl, больово!, температурно! i тактильно! чутливосп стан-дартними методами, виражешсть проявiв полшей-ропатп оцiнювали за допомогою шкали невролопч-них розладiв NDS (Neuropathy Disability Score). При вперше виявленому ЦД 2-го типу ДН дiагностована у 15,3 % випадыв, при тривалостi ЦД в!д одного до п'яти рокiв — у 34,2 % хворих, при «стажЬ> ЦД 5—10 роыв — у 55,4 %, а при тривалосл ЦД понад 10 роыв частота ДН досягала 76,9 %. Стутнь вираженосп про-явiв ДН за шкалою NDS збтьшувався в!д одного балу при вперше виявленому ЦД 2-го типу до двох балiв при тривалосл ЦД в!д 5 до 10 рокiв i становив 10 балiв при тривалосл хвороби понад 10 рокiв.
Проте в лiтературi доволi часто трапляються су-перечливi вiдомостi, неоднозначнiсть яких е наслщ-ком рiзноплановоi i неадекватно! дiагностики при вираженiй рiзноманiтностi клiнiчноi симптоматики,
вiдсутностi унiфiкованих методiв виявлення периферично! нейропатй, а також обстеження pÍ3H^ кон-тингенлв пацieнтiв.
Останнiми роками ми часто говоримо про багато-факторне управлшня ЦД 2-го типу, маючи на увазi вплив на рiзнi ланки патогенезу цього захворювання.
Серед елолопчних чинниыв ДН головне зна-чення мае хрошчна гiперглiкемiя. Пров1дна роль гшерглжемп пiдтверджуeться тим, що частота нейропатй у хворих на ЦД 1-го i 2-го титв практично однакова. Хоча патогенез цих форм ЦД рiзний, !х загальною рисою е гiперглiкемiя i знижений ефект шсулшу. Тривала компенсацiя ЦД покращуе пере-6ir ДН i сприяе рiзкому зменшенню частоти цього ускладнення. Про це переконливо свщчать резуль-тати проспективного багатоцентрового дослщження DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial), в якому у пащенлв iз тривалою компенсацieю ЦД 1-го типу вдалося досягти значного зниження частоти ДН (на 70 %) порiвняно з хворими, яы перебували в станi декомпенсаций ЦД.
На сьогоднi з патогенетично! точки зору ДН слiд розглядати скорше як комплекс багатофактор-них подш, у розвитку яких центральну роль вiдiграe глюкозотоксичнiсть. У патогенезi ДН беруть участь хронiчна iшемiзацiя нервового волокна внаслiдок мiкроангiопатi!, окислювальний стрес, дефiцит мю-iнозитолу, активащя полiолового шляху утилiзацi! глюкози з утворенням сорбгголу — високотоксично-го спирту, що пошкоджуе нервовi волокна, хрошчне запалення i генетичнi чинники (Mollo R. et al., 2012).
Важливе значення в патогенезi ДН мае активащя окислювальних процесiв за участю активованих ки-сневих метаболтв (АКМ) — окислювальний стрес.
© Паньив В.1., 2013
© «М1жнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
АКМ е важливими регуляторами клгганних процесiв i ключовим елементом змiни програм диференцшван-ня, пролiферацil i апоптозу клгган. Генерацiю АКМ при ЦД пов'язують з гiперглiкемiею, що призводить до автоокислення глюкози, неферментативного rai-кування бтыв i утворення кiнцевих продукпв шдви-щеного глiкування (AGE's — advanced glycation end products), посилення NADPH-оксидазно! активностi, штенсифшаци сорбiтолового шляху, недостатносп низки антиоксидантних ферментiв (Меньшикова Е.Б. i спiвавт., 2008). Дисбаланс мiж прооксидантами i ан-тиоксидантами, що сприяе виникненню надлишку втьних радикалiв i накопиченню АКМ, призводить до ураження мембран i клгганних структур — голов-но! причини ендотелiальноl дисфункцй', окислюваль-но! модифшацп лшопроте1шв, внутрiшньосудинного тромбоутворення, розвитку запалення. Пiдвищена генерацiя АКМ здiйснюе на нейрони прямий ушко-джуючий ефект, а також може порушувати кровопк i спричинювати ендоневральну гiпоксiю.
Можна вважати, що ДН — супутнш ЦД патоло-гiчний стан, що призводить до попршення якост1 жит-тя i шдвищеноК смертностi пац1ент1в. Висока вартiсть лiкування людей iз такими ураженнями обумовлена насамперед несвоечасною дiагностикою, адже зазви-чай виявляють ДН вже на стадй' необоротних змш i клiнiчно виражено! симптоматики. Тому терапш ДН слiд починати задовго до появи ii перших симптомiв.
1снуе традицiйна точка зору, що ЦД призводить до розвитку ДН лише шсля багатьох роыв стшко1 гшергшкемп. Проте, за лггературними даними, майже у кожного п'ятого пащента з уперше виявленим ЦД за результатами електрофiзiологiчного дослiдження дiагностуеться ДН, тодi як дiабетична ретинопапя i нефропатiя були практично вщсутш.
Iдiопатична нейропатiя, на думку багатьох ав-торiв, е маркером предiабету (Greene D.A. et al.). Ек-спериментальнi дослiдження показали, що транзи-торна гiперглiкемiя збiльшуе спонтанний розряд вщ аферентних С-волокон i кшшчно пов'язана з виник-ненням нейропатичного болю.
Цiкавi даш отриманi в дослiдженнi D. Ziegler i ст-вавт., проведеному у 2009 р. в 1нституп кшшчно1 дiабе-тологй' (Дюссельдорф, Нiмеччина). Його метою стало визначення поширеносп i чинникiв ризику розвитку нейропатичного болю у пащенпв iз ЦД, порушенням глшеми натще (ПГН), порушенням толерантносп до глюкози (ПТГ) або нормальною толерантшстю до глюкози. У дослщженш взяли участь 393 доброволь-щ iз симптомами нейропатй. Дослiджувана популящя була роздiлена на 2 групи: пацiенти з наявнiстю ЦД (n = 195) i група контролю (n = 198). Обидвi групи були порiвняннi за вшом i статтю. У контрольнiй груш 44 (23,9 %) хворих мали поеднання ПТГ i ПГН; у 71 (35,9 %) пащента виявлено ПГН, у 81 — ПТГ. По-ширешсть (95 % довiрчий штервал) нейропатичного болю становила 13,4 % (8,9—18,3) для хворих на ЦД, 8,7 % (2,4-20) — для ошб з ПТГ i 1,2 % (0,03-6,7) — для пащенпв з ПГН (р = 0,0003). В усш популяцй'
(n = 393) вк:, маса тта, захворювання периферичних артерiй, ЦД вважалися чинниками ризику, що знач-ною мiрою поеднувалися з нейропатичним болем, на вщмшу вiд групи з ЦД, де такими чинниками були тшьки вш, маса тiла i захворювання периферичних артерiй. Отже, поширешсть нейропатичного болю збiльшувалася у 2-3 рази у пащенпв за наявносп ПТГ i ЦД порiвняно з групою з ПГН. За винятком ЦД, до-мшуючими чинниками ризику можна назвати вш, ожирiння i захворювання периферичних артерiй.
Крiм того, в дослвдженш вперше продемонстрова-но, що ДН е незалежним чинником, що асоцiюеться з окружнiстю талИ (ОТ) i захворюваннями периферичних артерш. Так, було показано, що збтьшення ОТ на 1 см пов'язане зi збiльшенням вiрогiдностi розвитку нейропатй' на 4 %.
Вщомо, що вщ 25 до 62 % хворих на щопатичну нейропатш страждають вiд предiабету, серед них пе-риферична нейропатiя розвиваеться в 11-25 %, а у 13-21 % — нейропатичний бшь. Тому глюкозотоле-рантний тест слщ проводити вшм пацiентам за наявносп iдiопатичноl нейропатй.
Американський фармкомпет (FDA — Food and Drug Administration) розробив певш критерй для лшарських засобiв, якi можуть бути зареестрованими як препарати для лшування ДН:
— вплив на патогенетичш мехашзми;
— зменшення симптомiв нейропатй;
— полшшення функцй нерва;
— вщсутшсть значних побiчних ефектiв;
— зменшення ризику загибелi нервових волокон.
На сьогодш в Украi'нi препаратом першоК лiнii' в
л1куванн1 ДН зпдно з кл1н1чними протоколами е аль-фа-лiпоева кислота (АЛК). Чому саме АЛК?
Останшми роками штенсивно вивчаеться викори-стання антиоксидантiв в експерименп й у хворих на ЦД, що дозволило отримати вщомосп про мехашзм !х дй та ефектившсть. Бiльшiсть клiнiчних робiт у цш га-лузi присвячена застосуванню АЛК, яка е природним ефективним антиоксидантом i коантиоксидантом. АЛК — це ушверсальний «очищувач» вiльних ради-калiв, який працюе як на мембраш, так i в клгганнш цитоплазмi. За участю АЛК вщбуваються регенерацiя i вiдновлення iнших антиоксиданпв в органiзмi через дiю на тканинний глутатюн та убiхiнон. Ушкальнють хiмiчноl структури АЛК дозволяе !й стимулювати ре-генерацiю клiтинних структур самостшно, без участi iнших сполук.
АЛК також виступае коферментом мультифермен-тних комплекшв окислювального декарбоксилюван-ня шровиноградно1 i альфа-кетокислот. АЛК активуе шруватдепдрогеназу i пригнiчуе пiруваткарбоксила-зу, вщграе важливу роль у процеш утворення енергй (аденозинтрифосфату, АТФ), зменшуючи дефщит енергй у тканинах.
Показана здатнють АЛК стимулювати синтез ци-клiчного аденозинмонофосфату (цАМФ) за допо-могою активацй рецепторiв, пов'язаних з G-бшком i аденiлатциклазою (Salinthone S. et al., 2010). АЛК
здатна запобтати утворенню кiнцевих продуктiв глшування, знижуючи утворення АКМ i зменшуючи тяжкiсть окислювального стресу. Нейропротективний ефект АЛК обумовлений не лише !! антиоксидантни-ми властивостями, але й здатнютю пiдвищувати рь вень мюшозитолу i креатинфосфату в нервах.
Зменшення симптомiв ДН при лiкуваннi препаратами АЛК може бути обумовлене полшшенням ендоневрального кровотоку. Вiдомо, що в розвитку дисфункцп ендотелiю при ЦД важливе значення мае активащя ядерного чинника транскрипцй' каппа-В (NF-кВ) та iнших чинникiв транскрипцй', чутливих до окислювального стресу. В ендотелiальних кштинах NF-кВ контролюе експресiю низки цитоышв, чин-никiв росту, ендотелшу-1. Показано, що за умов окислювального стресу АЛК блокуе в кштинах ендотелш активацiю та надходження в ядро NF-кВ i експресш генiв, що перебувають пiд його контролем. Навпъ триденне введення 600 мг АЛК перорально може при-зводити до зниження пiдвищеного рiвня NF-кВ у моноцитах кровi хворих на ЦД.
На сьогодш доведенi протизапальт ефекти АЛК. Так, АЛК пригшчуе активнiсть i цитотоксичшсть NK-клiтин; лiкування АЛК знижуе рiвень iнтерлейкiнiв-6 i -17 (1Л-6, 1Л-17), пролiферацiю Т-клiтин (на 90 %). У дослщженш S. Salinthone i спiвавт. (2010) були наведет новi докази, якi вказують на те, що протизапальнi властивост АЛК реалiзуються через каскад «цАМФ/ проте!нкiназа А». Так, умiст цАМФ тдвищувався на 43 % впродовж чотирьох годин пiсля iнфузi! АЛК, що супроводжувалося зниженням рiвня прозапальних цитокiнiв, а введення пептидного шпбггору проте'н-кiнази А блокувало пригшчуючу дiю АЛК на 1Л-1 i гамма-штерферон.
Незвичайною властивiстю АЛК виявилася здат-нiсть покращувати утилiзацiю глюкози тканинами. Цей ефект пов'язаний з фосфорилюванням тирози-нових залишкiв шсулшових рецепторiв, активацieю транспортерiв глюкози GLUT-1 i GLUT-4 i низкою шших ефекпв в iнсулiнозалежних тканинах. Н. Ansar i сшвавт. (2011) показали значне зниження глжемп натще, постпрандiальноi глжемп, полшшення показ-ниюв шсулшорезистентносп в групi хворих на ЦД 2-го типу, що отримували АЛК упродовж двох мкяшв у дозi 300 мг/добу.
Полiпшення глiкемiчного профтю i зниження показникiв окислювального стресу спостер^алися в рандомiзованому подвiйному слшому плацебо-конт-рольованому дослiдженнi у хворих на ЦД 2-го типу при лшуванш рiзними дозами АЛК (300, 600, 900 i 1200 мг/добу). Через 6 мюящв у груш лшування вщзначалася тенденцiя до зниження рiвня глiкемi! i глiкозильованого гемоглобшу (HbAlc), ступiнь зниження залежав вiд дози АЛК. Автори роблять висно-вок про те, що застосування АЛК асоцшеться з полшшенням показниыв глiкемi! i меншою вираженiстю окислювального стресу (Porasuphatana S. et al., 2012).
Терапевтична ефектившсть АЛК у лiкуваннi ДН доведена в дослщженнях ALADIN (Alpha-Lipoic Acid
in Diabetic Neuropathy) i DECAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie — Шмецьке дослщження кар-дiальноi автономно! нейропати).
Дослiдження ALADIN показало, що внутршньо-венне введення хворим на ЦД 2-го типу АЛК (600 i 1200 мг впродовж трьох тижшв) зменшуе кшшч-нi симптоми ДН: бшь, печiння, онiмiння, парестезп (Ziegler D. et al., 1995). У дослщженш DECAN доведена здатшсть АЛК (800 мг/добу перорально впродовж чотирьох мюящв) зменшувати прояви кардiальноi автономно! ДН, зокрема, збiльшувати варiабельнiсть серцевого ритму (Ziegler D. et al., 1997). Згодом були опублшоваш результати шших кшшчних випро-бувань i постмаркетингових дослiджень, якi подтвердили ефективнiсть АЛК.
Важливi даш отриманi пiд час дослiдження ALADIN II. У рамках цього проекту було показано, що тривала пероральна терапiя АЛК (600 або 1200 мг упродовж двох роыв) дозволяе не лише контролюва-ти симптоми периферично! ДН, але й покращувати електрофiзiологiчнi показники функци нервiв (Ziegler D. et al., 1999). У дослщженш вiдмiчений високий профть безпечностi АЛК: частота побiчних ефектiв в осiб, якi отримували препарат, i в групi плацебо була однаковою. Очевидним недолiком ALADIN II став високий вщсоток вибування хворих (в остаточний аналiз включено лише 65 iз 299 пащенпв).
Становлять iнтерес результати дослiдження ALADIN III. Ефектившсть препарату була дослщже-на у 509 хворих на ЦД 2-го типу з периферичною ДН. Шсля курсу внутршньовенних ш'екцш (600 мг/добу впродовж трьох тижшв) лкування було продовжене до шести мюящв — прийом АЛК перорально 1800 мг/ добу, що сприяло змщненню досягнутого позитивного ефекту i подальшому полшшенню неврологiчних показниив.
За даними дослiдження ORPIL (ORal PILot Study), пероральний прийом високих доз АЛК (1800 мг/ добу впродовж трьох тижшв) ефективно контролюе симптоми периферично! ДН i без попереднього вну-тршньовенного введення препарату.
Для ощнки впливу тривало! (впродовж чотирьох рокiв) перорально! терапп АЛК на прогресування ДН проведено багатоцентрове подвшне слiпе плацебо-контрольоване дослщження NATHAN I (Neurological Assessment of THioctic Acid in diabetic Neuropathy). У дослщження включалися хворi на ЦД 1-го i 2-го тишв iз ДН. У динамщ (первинний результат) оцiнювали змiну поеднаного показника, що включае динамiку за шкалою NIS (Neuropathy Impairment Score) — LL (Lower Limbs — нижш кiнцiвки), а також 7 додаткових теспв нервово! провiдностi, запропонованих P.J. Dyck i спiвавт. у 1997 р. Вторинш кiнцевi точки мiстили оцiнки за шкалами NIS, NIS — LL, NSC (Neuropathy Symptom and Change), TSS (Total Symptom Score), ощнку температурно! чутливосп i електрофiзiологiч-ш показники. Результати оцiнювали через 2 i через 4 роки терапп. Первинний результат за показником «NIS — LL + 7 електрофiзiологiчних тестiв» знизився
на 0,45 у rpyni лкування i шдвищився на 0,34 в rpyni плацебо, однак ш вiдмiнностi не досягли piBM статистично].' значущостi. Bipor^rn вiдмiнностi мiж rpy-пами вщзначалися через 4 роки за показником NIS i NSC: у rpyni лшування вiдмiченo пoлiпшення, в rpyni плацебо — попршення. У rpyni АЛК також значно зменшилася м'язова слабысть (p = 0,045). Вщзначено збiльшення вiдсoтка хвopих, якi вщповти полшшен-ням на лiкyвання в rpym активно! теpапi'i пopiвнянo з плацебо. Електpoфiзioлoгiчнi показники, автoнoмнi тести чеpез 4 poки не пpoдемoнстpyвали статистично вiporiднo'i piзницi мiж 1рупами. Пpoведене дослщжен-ня показало, що тривале лшування АЛК полiпшуe nepe6ir ДН, особливо стан дрiбних волокон HepBiB i м'язову функц1ю. Вщсутшсть пoлiпшення за пеpвин-ною точкою пов'язана насампеpед з вiдсyтнiстю знач-ного пoгipшення в гpyпi плацебо, що було oпoсеpед-коване зниженням piвня HbAlc.
Мeтааналiз клiнiчних дослщжень ALADIN, SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY trial), ORPIL, SYDNEY-2 i ALADIN III (2011) виявив полш-шення невpoлoгiчнoi симптоматики пpи внуфшньо-венному введенш АЛК пopiвнянo з плацебо. Значне полшшення спoстеpiгалoся пpи поеднанш паpенте-pальнoi (600 мг на день 3 тижш) i пеpopальнoi теpа-пи (600 мг 1—3 pази на день yпpoдoвж шести мюящв). Дози 600 i 1200 мг на день показали однакову ефектившсть, пpoте доза 1200 мг асоцшвалася з бiльшoю частотою пoбiчних ефектiв.
В yсiх дослщженнях пpoдемoнстpoванo вipoгiдне зменшення симптoмiв ДН, щоте електpoфiзioлoгiчнi показники (особливо неpвoве пpoведення) незначно змiнювалися. До певно! мipи це пояснюеться тим, що АЛК полшшуе стан дpiбних неpвoвих волокон, який важко oцiнити електpoфiзioлoгiчними методами. Можна також пpипyстити, що пoлiпшення i збе-pеження неpвoвoгo пpoведення стане очевидним че-pез декiлька poкiв пiсля лкування (як у дoслiдженнi ALADIN II). Biдмiченo, що в дoслiдженнi NATHAN I було пpoдемoнстpoванo пpoгpесyвання ДН у груш плацебо i полшшення ii пеpебiгy в гpyпi тpивалoгo лiкyвання АЛК (McIlduff C.E. et al., 2011).
Цiкавo, що у хвopих на ДН пiсля внyтpiшньoвен-ного введення АЛК в дoзi 600 мг yпpoдoвж тpьoх тиж-нiв пoлiпшення невpoлoгiчних пoказникiв збеpiгаеть-ся тpивалo, до двох мюяшв (Аметов А.С. i спiвавт., 2010).
В опублжованому в European Journal of Endocrinology оглядi (Han T. et al., 2012) представлений мeтааналiз клШчних дослвджень за оцiнкою впливу АЛК на nepe6ir периферийно!' ДН. Щи цьому в аналiз включалися дoслiдження, у pамках яких пpoвoдили oцiнкy ефективнoстi за змiнoю кшшчних симптoмiв, сухожильних pефлексiв i швидкост пpoведення збу-дження по неpвy. Пошук здiйснювався у базах даних Medline з 1966 до 2011 p., Embase з 1980 до 2011 p., Cochrane central register кoнтpoльoваних дослщжень i Chinese Biological Medicine з 1978 до 2011 p. без мов-них обмежень. В аналiз були включеш тшьки pандoмi-
зоваш контрольованi дослiдження, Hepa^;0MÎ30BaHi дослiдження i KnÎHÎ4HÎ спостереження виключалися. Оцiнювалися групи лiкування, в яких АЛК признача-лася по 300—600 мг на день внутршньовенно, групи контролю отримували подiбну терапiю, виключаючи АЛК. Параметри оцiнки включали динамку (полш-шення) симптомiв, сухожильних рефлекшв i швидко-стi проведення збудження по нерву. З аналiзу виключалися дослщження, якi використовували для оцшки ефективностi тести TSS або NIS, i дослщження, в яких ефектившсть оцiнювалася пiсля внутрiшньовенного введення АЛК з подальшим тривалим пероральним il прийомом. Отже, до остаточного аналiзу увiйшли 15 протоколiв дослщжень, якi мiстили 1118 пацieнтiв з ДН, середнш вiк хворих становив в1д 43,9 до 66 роыв (табл. 1).
Тривалiсть лiкування АЛК становила вщ 14 до 28 днiв. У дев'яти дослщженнях оцiнювалася кшшч-на ефектившсть лкування (полiпшення симптомiв i сухожильних рефлекшв): у групi хворих, яы отримували АЛК, спостеркалося вiрогiдне полiпшення (р < 0,00001, сшввщношення ризикiв 4,03, 95% Д1 2,73; 5,94). У десяти дослщженнях оцiнювалася швид-кiсть проведення по чутливих i рухових волокнах п. medianus. Перевагу АЛК доведено в ушх випадках (вщмшносп статистично вiрогiднi, р < 0,00001).
У восьми протоколах дослщжувалася швид-кiсть проведення збудження по моторних волокнах п. peroneus, у шести — по чутливих. Перевага АЛК також мала статистичну значущють (р < 0,00001). При цьому в проведених дослщженнях не було повщом-лень про серйозш небажаш явища. Отже, проведений метааналiз показав, що внутршньовенне призначен-ня АЛК протягом двох-чотирьох тижшв призводить до вiрогiдного тдвищення швидкостi проведення збудження по чутливих i рухових нервових волокнах у хворих iз периферичною ДН. Лiкування АЛК не пов'язане з ризиком серйозних небажаних побiчних явищ.
Нещодавно були представленi результати досль дження, якi показують високу ефектившсть засто-сування АЛК у поеднанш з шшим антиоксидантом супероксиддисмутазою у 50 хворих на ЦД 2-го типу з моторною i сенсорною формами ДН. Шсля чоти-рьох мiсяцiв лiкування встановлено значне полшшення показниыв чутливостi i електронейромiографiчних параметрiв (Bertolotto F., Massone A., 2012).
Останшми роками окреслено шдходи до про-фыактики i лжування шших ускладнень ЦД за допо-могою АЛК. Описано полшшення перебпу мжроан-гiопатiй при застосуванш АЛК.
Захисний ефект цього антиоксиданта при дiабе-тичнiй нефропатй' пов'язаний зi здатнiстю препарату покращувати функцш вольтажзалежних анiонних ка-налiв мембрани мпохондрш у нирках (Wang L. et al., 2013).
У 32 хворих на ЦД 2-го типу з дiабетичною рети-
нопат1ею виявлена вiрогiдна ефективнiсть тривало-го застосування АЛК (2 роки) у дозi 600 мг на добу
для лшування ретинопатп (за картиною очного дна) (Трахтенберг Ю.А. i сшвавт., 2006).
У дослiдженнi В.В. Heinisch i спiвавт. (2010) лкуван-ня АЛК у дозi 600 мг внутршньовенно впродовж трьох тижнiв покращувало ендотелiйзалежну вазодилатацiю при ЦД 2-го типу. Препарат не впливав на динамшу макулярного набряку. Так, при ощнщ ефективносп застосування АЛК в лшуванш макулярного набряку у хворих на ЦД 2-го типу (600 мг/добу впродовж шести мюящв, група на лшуванш — 235 хворих, плацебо — 232 хворих) не було отримано вiрогiдного терапевтич-ного ефекту в!д АЛК (Haritoglou C. et al., 2011).
Отже, наявн данi дозволяють розглядати АЛК як дуже перспективний препарат, що мае протективний ефект на механiзми розвитку нейропатл та iнших ускладнень ЦД.
Нерозв'язаними залишаються питання про адек-ватнi дози АЛК, тривалiсть застосування i критерп ефективностi, а також щодо рiвня глiкемii, при якому можна досягати максимального ефекту в!д застосування препарату.
Основним методом профыактики ДН при ЦД е шдтримання стабiльного (цiльового) р1вня глжемп, який запобпае активацп процеав окислювального стресу. Досягнення стабiльноi компенсацп захво-рювання i використання патогенетичних засобiв iз доведеним терапевтичним ефектом (Берлтон) е важливими i необхiдними способами корекци окислювального стресу у хворих на ЦД i з ураженням не-рвовоi системи.
Зазвичай рекомендуеться розпочинати лжуван-ня з внутршньовенного введення АЛК у дозi 600 мг
упродовж двох тижшв iз подальшим переходом на пе-роральний прийом протягом тривалого часу, осюльки короткi курси терапп не супроводжуються значними змшами в сташ здоров'я хворих.
Слiд також ураховувати, що використання бтьшо! дози АЛК при внутршньовенному введеннi недо-цшьне, оскiльки ефект вiд використання 600 i 1200 мг iдентичний. Як показали дослщження, застосування препарату перспективне у складi комплексно! терапи хворих на ЦД iз хронiчною серцевою недостатнiстю i порушеннями варiабельностi серцевого ритму.
Останшм часом обГрунтовуеться необхщшсть прийому антиоксидантiв (АЛК) з метою профшак-тики i лiкування сташв, що супроводжуються розвитком окислювального стресу, у тому чи^ i еректильно! дисфункцi! (Калинченко С.Ю., Ворс-лов Л.О., 2012). Вщомо, що ерекщя — складний нейрогуморально-судинний феномен, яшсть яко-го залежить вiд психоемоцшного статусу, фун-кцiонального стану судинно! стiнки (ендотелiю), нервових волокон i аферентних адренергiчних закiнчень (адекватна актившсть нейрогенно! син-тетази оксиду азоту). Загальноприйнята стратепя лiкування еректильно! дисфункци препаратами iнгiбiторiв фосфодiестерази 5-го типу виправда-на, зважаючи на високу ефектившсть цього класу лiкарських засобiв. Однак монотерапiя шпбггора-ми фосфодiестерази 5-го типу не може комплексно впливати на вс чинники патогенезу еректильно! дисфункци, тому мае неповноцшний терапевтич-ний ефект, який слабшае з часом за умови вщсут-ностi патогенетичного лiкування.
Таблиця 1. Характеристика 15 протоколiв дослджень АЛК при ДН, включених до метаанал 'зу
(European Journal of Endocrinology, 2012)
AocniAxeHHfl n (Л/К) Середшй BiK (Л/К) Вид терапи Доза АЛК, мг/добу Тривалють, дн
Л К
Zhao Y.Y. (2008) 75 (39/36) 54,5/55,3 А + М М 600 21
Zou J.J. i cniBaBT. (2008) 60 (30/30) 65,0/66,0 А + Р + М Р + М 600 14
Huang H. i cniBaBT. (2008) 60 (30/30) 62,3/63,4 А + Р Р 600 14
Zhang X.L. i cniBaBT. (2009) 60 (30/30) 58,8/59,0 А + М М 600 21
Suo L.N.iZhang D. (2009) 64 (32/32) 62,3/63,1 А + М М 600 14
Li J. i Xu Q.L. (2008) 90 (45/45) 43,9/47,6 A + G G 600 14
Wang J. (2009) 80 (40/40) 55,9/57,6 А + М М 600 28
Wu Y.X. i cniBaBT. (2008) 86 (46/40) 60,0/61,0 А + Р P 450 14
Fu Y. (2008) 67 (33/34) 50,0/54,0 А + М M 300 21
Li H.J. (2008) 78 (39/39) 58,6/57,1 А + М M 600 21
Xia W. i cniBaBT. (2008) 74 (38/36) 61,7/62,0 А +V V 600 21
Chen L.Y i cniBaBT. (2008) 38 (19/19) 51,8/53,7 А + Р P 600 14
Lu Y.H. (2009) 50 (27/23) 56,1/56,2 A + L L 600 21
Qiao Y.C. (2009) 96(48/48) 54,0/54,0 А + М М 600 21
Zhou L. (2009) 80(40/40) 52,3/53,4 А + С С 600 21
Примтки: Л — група лкування; К — група контролю; А — АЛК; М — метилкобалам'ш; Р — простагландин El; G — ¡н'екцп екстракту гнкго блоба; V — втамн В1; L — л/густразин; С — цилостазол.
KpiM того, у клiнiчнiй практищ nÎKapi здебiльшого займаються виявленням i лiкуванням виключно ДН, тодi як поширешсть дисгормонально'1 (асоцiйованоï з втэм) i алкогольно!' нейропатп' анiтрохи не менша (Salinthone S. et al., 2008). Незалежно вiд патогенезу нейропати' патофiзiологiчнi механiзми il розвитку однаковi i зводяться до порушення енергетичного обмiну i активацп' окислювального стресу в клiтинах нервово! тканини.
Тому сл1д зазначити ще один дуже важливий ефект регулярного прийому препарапв АЛК, а саме нор-малiзацiю функцiï печiнки (рiвня трансамшаз) та ïï гiстологiчноï структури. Не випадково терашя АЛК входить до стандарту лкування гепатитiв будь-яко'1 етюлоги', цирозу печiнки, неалкогольного стеатогепа-тозу.
Отже, препарати АЛК слщ призначати також з метою профилактики i лшування еректильно'1 дисфун-кци', алкогольного i неалкогольного стеатогепатозу, шсулшорезистентность
Застосування АЛК сприяе значному зменшенню клiнiчноï симптоматики, пов'язано'1 з ДН, полшшуе стан периферично! нервово! системи, дозволяе тдне-сти на новий щабель якiсть життя пацiента.
Усшх у медицинi насамперед залежить в1д суча-сного технологiчного устаткування i високо'1' ком-петентностi медичного персоналу. Крiм того, наш досвiд показуе, що тривалий успiх у медициш також залежить вiд того, наскшьки серйозно ставляться до iндивiдуальних потреб пащента.
Список лператури
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005. — 512 с.
2. Mollo R, Zaccardi Е, Scalone G. et al. Effect of a-lipoic acid on platelet reactivity in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35, № 2. — P. 196-197.
3. Salinthone S, Yadav V., Schillace R.V. et al. Lipoic acid attenuates inflammation via cAMP and protein kinase A signaling// PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 9. — P. 30-58.
4. Ansar H, Mazloom Z., KazemiE, HejaziN. Effect ofalpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione
peroxidase of type 2 diabetic patients // Saudi. Med. J. — 2011. — Vol. 32, № 6. — P. 584-588.
5. Porasuphatana S, Suddee S., Nartnampong A. et al. Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha-lipoic acid: a randomized double-blinded placebo-controlled study // Asia Рас. J. Clin. Nutr. — 2012. — Vol. 21, № 1. — P. 12-21.
6. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38, № 12. — P. 1425-1433.
7. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial//Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34, № 9. — P. 2054-2060.
8. Mcllduff C.E., Rutkove S.B. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy // Ther. Clin. Risk. Manag. — 2011. — Vol. 7. — P. 377-385.
9. Han Т., Bai J., Liu W, Ни Y. A systematic review and metaanalysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy // Eur. J. Endocrinol. — 2012. — Vol. 167, № 4. — P. 465-471.
10. Bertolotto E, Massone A. Combination of alpha lipoic acid and superoxide dismutase leads to physiological and symptomatic improvements in diabetic neuropathy//Drugs. — 2012. — Vol. 12, № 1. — P. 29-34.
11. Wang L., Wu C.G., Fang C.Q. et al. The protective effect of a-Lipoic acid on mitochondria in the kidney of diabetic rats//Int. J. Clin. Exp. Med. — 2013. — Vol. 6, № 2. — P. 90-97.
12. Heinisch В.В., Francesconi М., Mittermayer Е. et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial // Eur. J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 40, № 2. — P. 148-154.
13. Haritoglou C., Gerss J., Hammes H.P. et al. Alpha-lipoic acid for the prevention of diabetic macular edema // Ophthalmologica. — 2011. — Vol. 226, № 3. — P. 127-137.
14. Papanas N., Vinik A., Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? // Nat. Rev. Endocrinol. — 2011. — Vol. 7. — P. 682-690.
Отримано 10.05.13 П
Панькив В.И.
Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
УПРАВЛЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ: ОРИЕНТАЦИЯ НА ПАЦИЕНТА
Резюме. В статье освещаются вопросы патогенеза и лечения диабетической нейропатии — одного из наиболее частых осложнений сахарного диабета. Подробно представлены эффекты альфа-липоевой кислоты — препарата первой линии в лечении диабетической нейропатии.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нейропа-тия, альфа-липоевая кислота, Берлитион.
Pankiv V.I.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
MANAGEMENT OF DIABETIC NEUROPATHY: FOCUS ON PATIENT
Summary. The article highlights the questions of pathogenesis and treatment of diabetic neuropathy — one of the most frequent complications of diabetes mellitus. The effects of alpha-lipoic acid — first-line drug in the treatment of diabetic neuropathy — are considered in detail.
Key words: diabetes mellitus, diabetic neuropathy, alpha-lipoic acid, Berlithion.
