CC BY
48
DOI: HTTPS://DOI.ORG/10.24026/1818-1384.4(60).2017.118735
АЛЬФА-Л1ПОеВА КИСЛОТА В Л1КУВАНН1 УСКЛАДНЕНЬ
ЦУКРОВОГО Д1АБЕТУ
Т.Ю. Юзвенко, З.Г. Крушинська, С.О. Тарасенко
Украг'нський науково-практичний центр ендокринног х1рургИ, трансплантацИ' ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кшв
ВСТУП
Альфа-лтоева кислота (а-ЛК), вщома також як TiOKTOBa кислота (за хiмiчною структурою: 1,2 дитюлан-3-пентаноева кислота) - сiрковмiсна середньоланцюгова жирна кислота, яка синтезуеться в мiтохондрiях метаболiчно активних клiтин ссавцiв з лшолево!' кислоти та вiдiграе роль кофактора фермен^в окислювальних реакцiй. Вщкрита E. Snell 1937 року у складi лактацидних бактерiй; iзольована та докладно вивчена як кофермент труватдегщрогенази 1951 року L. Reed та ствавторами. Першi випадки терапевтичного застосування а-ЛК описали 1959 року в Ымеччиы E. Bock та J. Schneeweiss - для лкування хворих iз гострим отруенням грибами Amanita phalloides. А невдовзi тi самi автори виявили лiкувальнi властивостi а-ЛК при невропаиях [1].
У наш час а-ЛК та ïï вщновленш хiмiчнiй формi -дигiдролiпоевiй кислой приписують низку корисних бiохiмiчних та етгенетичних властивостей: вони дiють як уыверсальы антиоксиданти, здатнi вiдновлювати окислен форми iнших ферментiв антиоксидантного захисту оргаызму, а також модулюють числены внутршньо^тины сигнальнi шляхи, зокрема шсулшовий та ядерний фактор каппа В (NFkB) [1, 2]. Перерахованi властивосп, а також безпека а-ЛК як ендогенного метабол^у органiзму людини обгрунтовують напрямок вивчення препаратiв на ïï основi при лiкуваннi захворювань, у патогенезi яких важливу роль в^грають оксидантний стрес, iнсулiнорезистентнiсть та системна запальна вщповщь, зокрема - цукрового дiабету (ЦД) та його ускладнень.
Патофiзiологiчнi передумови та ефекти а-ЛК на кл^инному рiвнi
Патогенез мiкросудинних ускладнень ЦД складний та багатофакторний. Вважаеться, що основними рушiйними факторами е хроычна гiперглiкемiя, iнсулiнорезистентнiсть тканин, оксидантний стрес, та порушення кровопостачання оргаыв-мшеней, зумовленi мiкроангiопатiею [1]. Оксидантний стрес призводить до порушень у сигнальних ланцюжках багатьох внутрiшньоклiтинних процеав. Продукти вiльнорaдикaльного окислення пригнiчують експреаю генiв, якi регулюють секрецiю Ысулшу бетa-клiтинaми, порушують функцiю рецепторiв, ферменив та трaнспортерiв сигнального шляху шсулшу [3]. Важливим фактором ураження оргаыв-мiшеней при ускладненнях ЦД е утворення кшцевих глiковaних продуктiв у реак^ях неензиматично''' взаемодп надлишку глюкози iз внутрiшньоклiтинними бiлкaми [4].
Завдяки наявносл в молекулах двох тюлових (сiрковмiсних) груп а-ЛК та и' вiдновленa форма - дигiдролiпоевa кислота (ДЛК) е потужними природними антиоксидантами зi здaтнiстю захоплювати i знешкоджувати реaктивнi сполуки кисню [2]. Перевагою тандему а-ЛК/ДЛК е aмфiфiльнiсть, тобто ц молекули виявляють aнтиоксидaнтнi властивосп як на лодному шaрi ^тинних мембран, так i водно-гелевому середовищi цитозолю. а-ЛК та ДЛК здатн регенерувати з окислених форм деяк iншi антиоксиданти - вiтaмiни Е, С, ферменти системи глутатюну [5]. Тхнм бiосинтез залежить вiд доступносп субстрату - aмiнокислоти цисте'ну. а-ЛК стимулюе утворення цисте'ну з
Юзвенко Тетяна Юривна, д. мед. н., старший науковий спiвробiтник, завiдувач ввдшу профiлактики, лшування цукрового дiабету та його ускладнень; E-mail: yuzvenko@bk.ru. Тарасенко Сергш Олександрович, к. мед. н., лiкaр-aнестезiолог вiддiлення анестезюлоги та штенсивно! терапи; E-mail: &arasenko1@gmail. com; ORCID: orcid.org/0000-0001-9970-4574. Крушинська Зоя Григорiвнa, перший заступник директора УНПЦЕХТЕОГГ; 01021, м. Ки!в, Кловський yзвiз, 13-А
цистину, а також через активацГю ядерного фактора Nrf2 впливае на експреаю reHiB, якi вiдповiдaють за антиоксидантний захист [6].
Нещодавно виявлено важливу молекулярну мiшень антиоксидантного ефекту а-ЛК. У дослiдaх in vitro показано здатнкть а-ЛК вiдновлювaти S-нГтрозильован форми
дипдролтот-лГзин сукцинiлтрaнсферaзи та а-кетоглутаратдегщрогенази. S-нiтрозилювaння цих мiтохондрiaльних ферментiв, залучених у процес переносу енергетичних субстратГв, призводить до дефщиту аденозинтрифосфату (АТФ). а-ЛК вщновлюе aктивнiсть ферментiв, що сприяе пiдвищенню енергетично' безпеки клГтин [7].
а-ЛК бере участь в шсулшозалежних метaболiчних шляхах утилiзaцГ'' глюкози i синтезу глiкогену. Дослiдaми in vitro встановлено, що правообертальний оптичний iзомер R-а-ЛК сприяе транслокацГ'' бiлкiв-трaнспортерiв GLUT1 та GLUT4 на мембрани адипоцитГв та мГоцитГв скелетних м'язГв, що супроводжуеться пiдвищенням aктивностi протеМв ГнсулГнового сигнального шляху - субстрату шсулшових рецепторiв 1 (IRS1), фосфатидилшозитид 3-кiнaзи (PI3K) та протеТнкшази В [8]. ЦГ ефекти пiдтвердилися в експеримент на щурах Zucker - твариннш моделГ ГнсулГнорезистентностГ [9].
а-ЛК шпбуе ядерний фактор транскрипцГ'' каппа-В (NFkB). У фГзГологГчних умовах вш присутнГй в неактивнГй формГ у цитозолГ, а при гГперглГкемГ'' та пов'язаному з нею окислювальному стреа активуеться i перемГщуеться в ядро клГтини, де Гндукуе транскрипцГю генГв молекул запалення та факторГв судинно' адгезГ''. ПригнГченням цього ланцюга пояснюють протизапальний ефект а-ЛК, продемонстрований у низцГ дослГджень [10, 11].
МетаболГчнГ ефекти а-ЛК також пов'язують Гз протешкшазою, що активуеться 5'аденозинмонофосфатом (AMPK). Цей
багатофункцГональний проте'н експресуеться у периферичних тканинах та ппоталамуа, вш задГяний у багатьох сигнальних шляхах регуляцГ'' вуглеводного обмГну, стресових реакцм та клГтинного циклу [12]. АктивацГя АМРК призводить до пригнГчення синтезу ферментГв глюконеогенезу та утворення жирних кислот, а з шшого боку - до стимуляцГ'' продукування АТФ Гз надлишку глюкози та жирних кислот. КрГм того, АМРК сприяе транслокацГ'' GLUT4 незалежно вщ присутносп ГнсулГну, що е важливим альтернативним стимулом до утилГзацГ'' надлишку глюкози. НаразГ точний механГзм, завдяки
якому а-ЛК стимулюе АМРК невiдомий, проте зазначен молекулярно-епiгенетичнi ефекти АМРК сприяють зниженню рiвня глюкози в сироватц KpoBi та пiдвищують чутливiсть тканин до дм iнсулiну [12].
На piBHi гiпоталамусу АМРК бере участь у регуляци апетиту i енерговитрат. В експериментах а-ЛК шляхом пригшчення riпотaлaмiчно''' АМРК викликала аноректичний ефект, що, iмовiрно, сприяе зниженню маси тта на тлi прийому препара^в а-ЛК [13, 14].
£ пщстави вважати, що а-ЛК чинить непряму судинорозширювальну дiю за рахунок впливу на синтез уыверсального ендотелiального фактору оксиду азоту (NO). У пащетчв з ЦД а-ЛК покращувала NO-опосередковану вазодилатацiю та мiкроциркуляцiю. В умовах мiкроангiопатiT, яка завжди супроводжуе ЦД, цей мехаызм, iмовiрно, мае значення для покращення кровопостачання органiв-мiшеней [15]. Ц знахiдки обгрунтовують доцiльнiсть подальшого вивчення а-ЛК у клiнiчних дослщженнях у якостi патогенетичноТ терапГГ ускладнень ЦД.
а-ЛК при дiaбетичнiй невропатп
Дiабетична полiневропатiя (ДПН) - поширене хронiчне ускладнення ЦД обох титв. Больова форма ДПН суттево знижуе ятсть життя пацiентiв та змушуе звертатися по медичну допомогу. Типовi невропатичнi симптоми, такi як спонтанний бть у кiнцiвках, парестезГТ, ппереа^я, онiмiння, больова реакцiя на небольовi стимули (алодинiя), що зазвичай попршуються на нiч та мають характерну анатомiчну локалiзацiю у зонах «рукавичок» та «шкарпеток», можна виявили у кожного п'ятого пацiента з тривалим анамнезом ЦД. Натомiсть безбольова форма ДПН через порушення ^нервац^ та трофки периферичних тканин створюе передумови для травматизацп та розвитку синдрому дiабетичноT стопи - головноТ причини нетравматичних ампутацш нижнiх кiнцiвок у свт. Порушення вегетативной шнервацп серця (автономна невропа^я) зумовлюе схильнiсть до порушень ритму та безбольового переб^у iнфаркта мiокарда, унаслiдок чого це захворювання своечасно не розпiзнаеться та мае прший прогноз [16].
У двох рандомiзованих плацебо-контрольованих подвiйних слтих дослiдженнях за участю пацiентiв iз симптомами ди^льно^ симетричноГ полшевропа™ на ™i ЦД 2 типу а-ЛК порiвняно з плацебо достовiрно знижувала оцшки виразностi симптомiв за шкалою TSS (total symptom score) протягом трьох тижыв лкування. Була встановлена оптимальна доза
препарату а-ЛК для внутршньовенного введення -600 мг на добу [17, 18].
Тривалий (до 2 poKiB) пероральний прийом а-ЛК в дозах 600-1200 мг на добу пкля початковоУ 5-денноУ фази внутршньовенних шфузш асоцiювався з достовiрним покращенням показникiв провiдностi сенсорних i моторних периферичних нервових волокон у па^етчв i3 ДПН на тлi ЦД 1 та 2 титв [19].
Пероральна тератя а-ЛК в дозах 600-1800 мг на добу доа^рно зменшувала такi прояви ДПН як пекучий бть, парестезй та оымшня кiнцiвок. Також достовiрно пiдвищувалися вiбрацiйна, температурна i тактильна чутливiсть штри, що е ознакою покращення функцй сенсорних нервових волокон [20]. Доза 600 мг на добу для перорального прийому виявилася оптимальною за стввщношенням ефективносп та переносимостi з найвищим NNT - 2,7 (ктьмсть пацiентiв, яких треба було пролкувати, щоб отримати полегшення симптомiв невропатП' на Б0% та бiльше за шкалою TSS в одного хворого).
Найбтьша тривалiсть контрольованого дослiдження а-ЛК у па^етчв з ДПН становила 4 роки [21]. На ™i перорального прийому а-ЛК в дозi 600 мг на добу порiвняно з групою плацебо вiдзначено доа^рне покращення оцiнок за шкалами NIS та NIS-LL (оцшювання симптомiв невропатй в нижнiх кiнцiвках).
У рандомiзованому контрольованому дослiдженнi DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) лкування а-ЛК у дозi 800 мг на добу отримували па^енти з автономною кардiальною невропатiею на тлi ЦД 2 типу [22]. За даними ктьккного аналiзу результатiв добового монiторування електрокардюграми вiдзначено достовiрне зменшення варiативностi серцевого ритму, що опосередковано вказуе на покращення вегетативного контролю серцевоУ дiяльностi.
У перерахованих дослщженнях отримано докази рiвня lb ефективносп а-ЛК при лкування ДПН та автономно!' ДН. У подальшому результати метааналiзiв пщвищили рiвень доказiв до максимального 1а. За даними метааналiзу дослiджень внутршньовенноУ терапй' (4 дослiдження, 12Б8 пащенпв) вiдмiнностi на користь а-ЛК проти плацебо за оцшками шкали TSS становили 24,1% (95% довiрчий штервал 13,5-33,4%), за оцiнками NIS-LL - 16,0% (5,7-25,2%). У групах а-ЛК 52,7% пащенпв вщзначали >50% полегшення симптомiв порiвняно з 36,9% у групах плацебо. Покращення оцшок за TSS сягало рiвня статистичноУ достовiрностi починаючи
з 8-го дня лГкування [23].
1нший метааналiз i3 залученням дослiджень як пероральноУ, так i парентерально!' терапй виявив стандартизовану рiзницю оцшок за TSS на користь ефективносп а-ЛК -2,26 (95% Д1 вщ -3,12 до -1,41). Ефект внутрГшньовенноУ терапй був бтьш виразним порiвняно з пероральною: -2,81 (вщ -4,16 до -1,46) та 1,78 (вщ -2,45 до -1,10) вiдповiдно [24].
Наразi ДПН е основним показанням до терапевтичного застосування а-ЛК у бтьшосл краУн, де цей зааб зареестровано як лГкарський.
Переваги а-ЛК. Думка eKcnepTiB
В одному з останых оглядiв на тему лГкування неврологiчних ускладнень ЦД [15] обговорюються переваги а-ЛК порiвняно з iншими засобами терапй' больовоУ ДПН: 1) краща переносимiсть та вщсутнкть седативного ефекту (порГвняно з антиконвульсантами, антидепресантами та нейролептиками); 2) швидкий початок дм (здебiльшого при внутрiшньовенному введеннi); 3) а-ЛК не лише ефективно полегшуе 6ольовГ вГдчуття, але й покращуе дефiцитарнi симптоми ДПН, зокрема порушення чутливост в уражених кiнцiвках. На думку експертГв найбiльшу користь вщ призначення а-ЛК можуть отримати наступи категори пацiентiв: 1) тГ що мають супутнГ захворювання, якГ обмежують застосування антидепресантГв та габапентино'щв ОшемГчна хвороба серця, порушення серцевого ритму, в тому числГ внаслГдок автономно!' дГабетичноУ невропатй', хронГчнГ захворювання печшки); 2) пацГенти з раннГми проявами ДПН, коли ГмовГрнкть сповГльнення прогресування невропатй пГд дГею метаболГчних та антиоксидантних ефектГв а-ЛК е досить високою, а призначення аналгетикГв центрально!' дм ще не виправдане через можливГ побГчнГ ефекти, що можуть призвести до зниження прихильносп хворих до лГкування. Ретроспективне дослГдження в умовах первинноУ амбулаторноУ практики, проведене в Ымеччиы, показало, що перехщ з терапй" а-ЛК на прийом габапентину асоцГювався з почастГшанням вГзитГв до лГкарГв, скарг на побГчнГ ефекти i в кГнцевому рахунку - зГ збГльшенням витрат на лГкування [25].
а-ЛК та iншi ускладнення ЦД. Роль контролю глшемм'
ДеякГ аспекти застосування а-ЛК у дГабетичнш клГнГцГ ще потребують уточнення. Так, не зовам зрозумто, якою мГрою ефективнГсть а-ЛК при ДПН залежить вГд ступеню контролю гткемп, а також вГд вихщноУ тяжкостГ ураження нервГв та тривалостГ захворювання. Цкаво, що у клГнГчних дослщженнях
а-ЛК при ДПН, як враховували змiни у глiкемiчному профiлю, не було показано доа^рного впливу терапп на вмiст глiковaного гемоглобiну ИЬД1с при достовiрному покрaщеннi невропатичних симптомiв [17, 19].
Проведено три рaндомiзовaних плацебо-контрольованих дослiдження, в яких а-ЛК або а-ЛК в комбшацп з омега-3 полiненaсиченими кислотами та вггамшом Е призначали додатково до стандартно''' цукрознижувально''' терапГ'' пaцiентaм з ЦД 2 типу [26-28]. Антиоксидантна тератя позитивно впливала на показники НЬД1с, лтщограму, маркери перекисного окислення лiпiдiв, а також сприяла зниженню маси тта пaцiентiв з и надлишком. Проте невелит вибiрки, а також той факт що а-ЛК комбiнувaли з шшими антиоксидантами, не дозволили виявити доа^ры вiдмiнностi мiж групами активного лкування та плацебо.
Меншою мiрою вивченi ефекти а-ЛК при шших ускладненнях ЦД. В експериментах на моделi дiaбетично''' ретинопатГ'' експозицiя а-ЛК зменшувала оксидантний стрес ретинальних мггохондрш, покращувала енергетичний метaболiзм та кровопостачання ставки [29, 30]. У ключному дослiдженнi терaпiя а-ЛК не попереджала розвиток дiaбетичного макулярного набряку [31], хоча в шшм робой було показано покращення пaрaметрiв електроретинограми [32].
У тварин iз експериментальною дiaбетичною нефропаиею а-ЛК зменшувала ступiнь aльбумiнурГ'' i зaпобiгaлa окислювальному пошкодженню ниркових кaнaльцiв [33, 34]. У двох невеликих кл^чних дослiдженнях терaпiя iз застосуванням а-ЛК призводила до зменшення мaркерiв окислювального стресу, але не впливала на aльбумiнурiю у пaцiентiв iз ЦД [35, 36].
Цього року опублковаы результати експериментального дослщження на моделi стрептозотоцин-iндуковaного ЦД, в якому показана здатшсть а-ЛК сповiльнювaти темп дiaбетично''' мюпатП'. Протягом 4 тижнiв лкування спостерiгaли суттеве покращення утилiзaцГ'' глюкози м'язовими волокнами швидкого i повтьного типiв, що супроводжувалося зменшенням ступеню 'х атрофП' [37].
Перспективи комбшованоГ терапп ДПН з включенням а-ЛК
Нaрaзi тривае рaндомiзовaне подвiйне слте дослiдження, в якому вивчаються ефективысть та безпечнiсть комбiнaцГ'' а-ЛК та прегабалшу
в терапГ'' невропатичного болю, в тому чи^ за участю пащен^в iз ДПН [38]. Автори обгрунтовують доцтьысть вивчення саме щеТ комбiнaцí'' з точки зору сумацп терапевтичних ефектiв та покращення переносимосп компонентiв завдяки зменшенню доз кожного з них. Дозу препараив плануеться титрувати до досягнення максимально' переносимо''', але не бтьше нiж 1800 мг на день а-ЛК i 450 мг на день прегабалшу. Профiлi побiчних ефектiв прегaбaлiну та АЛК вiдрiзняються, тому в комбшацп не очiкуеться 'хнього взаемного посилення. Запланована тривалкть фази активно''' терапГ'' - 18 мк.
а-ЛК - поки що единий неседативний системний зааб терапГ'' ДПН з доказами кл^чно''' ефективностi. Прегaбaлiн - модулятор ноцицептивно''' та антиноцицептивно''' систем центрально''' дм з доведеною ефективнiстю щодо невропатичного болю, але з седативним ефектом (15%-25%), який обмежуе титра^ю дози. В дослiдженнях, що вивчали дози а-ЛК 1200 мг на добу та бтьше, повщомлялося про так побiчнi ефекти як нудота та блювання [39]. Проте в дослщженш безпеки в дозах 900 мг/день протягом 6 тижыв, а по™ 1200 мг на день ще 6 тижыв, у поеднанн з пероральними цукрознижувальними засобами (метформiном, похiдними сульфонiлсечовини, глггазонами) та iнсулiнотерaпiею у хворих на ЦД 2 типу не спостеркалося серйозних побiчних явищ чи вщхилень бiохiмiчних покaзникiв кровi [40].
ВИСНОВКИ
За результатами проведених до цього часу рaндомiзовaних контрольованих дослщжень та метaaнaлiзiв можна зробити нaступнi висновки щодо можливостей ключного застосування а-ЛК при ускладненнях ЦД:
1) курс внутршньовенних шфузм а-ЛК в дозi 600 мг на добу тривалктю 3 тижнi достовiрно полегшуе основы симптоми ДПН;
2) полегшення позитивних симптомiв ДПН (болю, парестезш, алодинп) супроводжуеться регресом дефiцитaрних проявiв невропатп - порушень чутливостi в уражених кш^вках;
3) пероральний прийом а-ЛК у дозi 600 мг на добу тривалктю до 4 ротв також е безпечним та сприяе контролю симптомiв ДПН;
4) кл^чы дослщження пщтвердили сприятливий профiль безпеки та переносимосп а-ЛК при ДПН в терапевтичному дiaпaзонi доз 600-1200 мг на добу;
5) кл^чне значення позитивних метаболiчних
ефек^в а-ЛК при iнших ускладненнях ЦД потребуе
подальшого вивчення.
Л1ТЕРАТУРА/РЕРЕРЕМСЕБ
1. Gomes MB, Negrato CA Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases. Diabetol Metab Syndr. 2014 Jul 28;6(1):80. doi: 10.1186/17585996-6-80.
2. TibulloD, Li VoltiG, Giallongo C, et al. Biochemical and clinical relevance of alpha lipoic acid: antioxidant and anti-inflammatory activity, molecular pathways and therapeutic potential. Inflamm Res. 2017 Jul 4. doi: 10.1007/s00011-017-1079-6.
3. Chang YC, Chuang LM. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to clinical implication. Am J Transl Res. 2010; 2(3):316-331.
4. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia. 2001;44(2):129-146.
5. Szelag M, Mikulski D, Molski M. Quantum-chemical investigation of the structure and the antioxidant properties of а-lipoic acid and its metabolites. J Mol Model. 2012;18:2907-2916.
6. Koriyama Y, Nakayama Y, Matsugo S, Kato S. Protective effect of lipoic acid against oxidative stress is mediated by Keap1/Nrf2-dependent heme oxygenase-1 induction in the RGC-5 celline. Brain Res. 2013;1499:145-157.
7. Hiller S, DeKroon R, Hamlett ED. Alpha-lipoic acid supplementation protects enzymes from damage by nitrosative and oxidative stress. Biochim Biophys Acta. 2016 Jan;1860(1 Pt A):36-45. doi: 10.1016/j. bbagen.2015.09.001.
8. Bast A, Haenen GR. Lipoic acid: a multifunctional antioxidant. Biofactors. 2003;17(1-4):207-213.
9. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M, Suh JH, Hagen TM. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress. Curr Med Chem. 2004;11(9):1135-1146.
10.Ying Z, Kampfrath T, Sun Q, et al. Evidence that а-lipoic acid inhibits NF-kB activation independent of its antioxidant function. Inflamm Res. 2011; 60(3):219-225.
11. Zembron-Lacny A, Gajeswski M, Naczac M, Dziewiecka H, Siatkkowski I. Physical activity and alpha-lipoic acid modulate inflammatory response through changes in thiol redox status. J Physiol. 2013;69:397-404.
12. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK in health and disease. Physiol Rev. 2009; 89(3):1025-1078.
13.Kim MS, Park JY, Namkoong C, et al. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;10(7):727-733.
14.Seo EY, Ha AW, Kim WK. a-lipoic acid reduced weight gain and improved lipid profile in rats fed with high fat diet. Nutr Res Pract. 2012;6:195-200.
15.Papanas N, Ziegler D. Efficacy of a-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother. 2014 Dec;15(18):2721-2731.
16. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 0ct;33(10):2285-2293.
17.Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995; 38(12):1425-1433.
18.Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N, Litchy WJ, Low PA, Nehrdich D, Novosadova M, O'Brien PC, Reljanovic M, Samigullin R, Schuette K, Strokov I, Tritschler HJ, Wessel K, Yakhno N, Ziegler D, SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. 2003;26(3):770-776.
19.Reljanovic M, Reichel G, Rett K, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999;31(3):171-179.
20.Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006;29(11):2365-2370.
21.Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2054-2060.
22.Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in
NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997;20(3):369-373.
23.Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a metaanalysis. Diabet Med. 2004;21(2):114-121.
24.Mijnhout GS, Köllen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Alpha lipoic acid for symptomatic neuropathy in patients with diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol. 2012; 2012:456279. doi:10.1155/2012/456279.
25.Ruessmann HJ; German Society of out patient diabetes centres AND (Arbeitsgemeinschaft niedergelassener diabetologisch tätiger Arzte e.V. Switching from pathogenetic treatment with alpha-lipoic acid to gabapentin and other analgesics in painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients. J Diabetes Complications. 2009 May-Jun;23(3):174-177.
26.de Oliveira AM, Rondo PH, Luzia LA, D'Abronzo FH, Illison VK:The effects of lipoic acid and a-tocopherol supplementation on the lipid profile and insulin sensitivity of patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(2):253-260.
27. Udupa AS, Nahar PS, Shah SH, Kshirsagar MJ, Ghongane BB: Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. J Clin Diagn Res. 2012;6(9):1469-1473.
28.Porasuphatana S, Suddee S, Nartnampong A, Konsil J, Harnwong B, SantaweesukA. Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha-lipoic acid: a randomized double-blinded placebo-controlled study. Asia Pac J Clin Nutr. 2012;21(1):12-21.
29.Santos JM, Kowluru RA. Role of mitochondria biogenesis in the metabolic memory associated with the continued progression of diabetic retinopathy and its regulation by lipoic acid. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(12):8791-8798.
30.Lin J, Bierhaus A, Bugert P, et al. Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy. Diabetologia. 2006;49(5):1089-1096.
31.Haritoglou C, Gerss J, Hammes HP, Kampik A, Ulbig MW, RETIPON Study Group. Alpha-lipoic acid for the prevention of diabetic macular edema. Ophthalmologica. 2011;226(3):127-137.
32.Nebbioso M, Federici M, Rusciano D, Evangelista M,
Pescosolido N. Oxidative stress in preretinopathic diabetes subjects and antioxidants. Diabetes Technol Ther. 2012;14(3):257-263.
33.Bhatti F, Mankhey RW, Asico L, Quinn MT, Welch WJ, MaricC. Mechanisms of antioxidant and pro-oxidant effects of alpha-lipoic acid in the diabetic and nondiabetic kidney. Kidney Int. 2005;67(4):1371-1380.
34. YiX, Xu L, Hiller S, Kim HS, Nickeleit V, James LR, Maeda N. Reduced expression of lipoic acid synthase accelerates diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012;23(1):103-111.
35.Morcos M, Borcea V, Isermann B, et al. Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study. Diabetes Res Clin Pract. 2001;52(3):175-183.
36.Chang JW, Lee EK, Kim TH, et al. Effects of alpha-lipoic acid on the plasma levels of asymmetric dimethylarginine in diabetic end-stage renal disease patients on hemodialysis: a pilot study. Am J Nephrol. 2007;27(1):70-74.
37.Jurisic-Erzen D, Starcevic-Klasan G, Ivanac D, Peharec S, Girotto D, Jerkovic R. J Endocrinol Invest. 2017 Jun 28. doi: 10.1007/s40618-017-0720-0.
38.Gilron I, Tu D, Holden R, et al. Pain Improvement With Novel Combination Analgesic Regimens (PAIN-CARE): Randomized Controlled Trial ProtocolJMIR Res Protoc. 2017 Jun; 6(6): e111. Published online 2017 Jun 8. doi: 10.2196/resprot.7493.
39.Cremer DR, Rabeler R, Roberts A, Lynch B. Long-term safety of alpha-lipoic acid (ALA) consumption: A 2-year study. Regul Toxicol Pharmacol. 2006; 46: 193-201.
40.Evans JL, Heymann CJ, Goldfine ID, Gavin LA. Pharmacokinetics, tolerability, and fructosamine-lowering effect of a novel, controlled release formulation of alpha-lipoic acid. Endocr Pract. 2002;8:29-35.
РЕЗЮМЕ
Альфа-лшосва кислота в лшуванш ускладнень цукрового дiабету
В оглядi обговорюються 6ioxiMi4Hi та епкенетичы властивосп альфа-лтоево'Т (тюктово'О кислоти (а-ЛК), як можуть бути застосован у профтактиц та лкуваны мiкроваскулярних ускладнень цукрового дiабету (ЦД). Узагальнено експериментальн дан щодо антиоксидантного, протизапального ефек^в а-ЛК, а також здатносп вщновлювати
внутршньо^тинний сигнальний шлях шсулшу та запоб^ати негативним наслiдкам активацп ядерного фактору каппа В (ЫРкВ).
Також проаналiзовано доказову базу стосовно кл^чних ефектiв, безпеки та переносимостi а-ЛК як лкувального засобу. Рандомiзованi контрольован дослiдження достатньо''' стати стич но''' потужностi проводилися здебтьшого з метою вивчення ефек^в а-ЛК у лiкувaннi дiaбетично''' полшевропатп. Встановлено, що курс внутрiшньовенних шфузш а-ЛК в дозi 600 мг на добу тривалктю 3 тижн достовiрно полегшуе основнi симптоми ДПН - бть, парестезп, а також вщновлюе чутливiсть шкiри уражених кшщвок. Пероральний прийом а-ЛК у дозi 6001200 мг на добу також сприяе контролю симптомiв ДПН, хоча за даними метaaнaлiзiв, меншою мiрою, нiж внутрiшньовеннa терaпiя. Кл^чы дослiдження пiдтвердили сприятливий профiль безпеки та переносимосп а-ЛК в терапевтичному дiaпaзонi доз при тривaлостi прийому до 4 ротв. Клiнiчне значення позитивних метaболiчних ефектiв а-ЛК при шших ускладненнях ЦД, таких як ретинопа^я та ураження нирок, потребуе подальшого вивчення.
Ключовi слова: альфа-лтоева кислота, тiоктовa кислота, ускладнення цукрового дiaбету, дiaбетичнa невропaтiя.
РЕЗЮМЕ
Альфа-липоевая кислота в лечении осложнений сахарного диабета
В обзоре обсуждаются биохимические и эпигенетические свойства альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (а-ЛК), которые могут быть использованы в профилактике и лечении микроваскулярных осложнений сахарного диабета (СД). Обобщены экспериментальные данные об антиоксидантном, противовоспалительном эффектах а-ЛК, ее способности восстанавливать внутриклеточный сигнальный путь инсулина и предотвращать негативные последствия активации ядерного фактора каппа В (ЫРкВ).
Также проанализирована доказательная база клинических эффектов, безопасности и переносимости а-ЛК как лечебного средства. Рандомизированные контролированные
исследования адекватной статистической мощности проводились преимущественно с целью изучения эффектов а-ЛК в лечении диабетической полинейропатии. Установлено, что курс внутривенных инфузий а-ЛК в дозе 600 мг в сутки длительностью 3 недели достоверно облегчает
основные симптомы ДПН - боль, парестезии, а также восстанавливает чувствительность кожи пораженных конечностей. Пероральный прием а-ЛК в дозе 600-1200 мг/сут также способствует контролю симптомов ДПН, хотя по данным метаанализов, в меньшей степени, чем внутривенная терапия. Клинические исследования подтвердили благоприятный профиль безопасности и переносимости а-ЛК в терапевтическом диапазоне доз при длительности приема до 4 лет. Клиническое значение положительных метаболических эффектов а-ЛК при других осложнениях СД, таких как ретинопатия и поражение почек, требует дальнейшего изучения.
Ключевые слова: альфа-липоевая кислота, тиоктовая кислота, осложнения сахарного диабета, диабетическая нейропатия.
SUMMARY
Alpha-lipoic acid in treatment of diabetes mellitus complications
The review concerns biochemical and epigenetic mechanisms of alpha-lipoic (tioctic) acid (а-LA) underlying it's beneficial effects in prophylaxis and treatment of diabetes mellitus (DM) microvascular complications. Experimental data of antioxidant, anti-inflammatory properties, ability to restore intracellular signal pathway of insulin and to alleviate detrimental consequences of nuclear kappa B factor (NFkB) activation are summarized.
Also the evidence base of clinical efficacy, safety and tolerability of а-LA is analyzed. Randomized controlled trials of adequate statistic power were mainly aimed to study efficacy of а-LA in treatment of diabetic polyneuropathy (DPN). It was established that the course of intravenous infusions of а-LA in dose 600 mg daily with 3-week duration significantly improves the symptoms of DPN - pain, paresthesia and recovers the skin sensitivity in affected limbs. Oral supplementation of 600-1200 mg/day а-LA also contributes to symptoms alleviation, but in lesser degree compared with parenteral treatment, as was concluded in meta-analyses. Clinical trials confirmed the favorable safety and tolerability profile of а-LA in therapeutic dose range with up to 4 years of supplementation. Clinical significance of а-LA beneficial metabolic effects in some other DM microvascular complications such as retinopathy and kidney damage is to be further investigated.
Key words: alpha-lipoic acid, tioctic acid, diabetes mellitus complications, diabetic neuropathy.
Дата надходження до редакцп 16.10.2017 р.
