CC BY
27
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616.-9-002:577.175.1
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
УЧАСТИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНОВОГО СЕМЕЙСТВА 1 В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ. 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕРЛЕЙКИНОВОГО СЕМЕЙСТВА 1
Резюме. В обзоре дана общая характеристика интерлейкинового семейства 1. Ключевые слова: воспаление, интерлейкиновое семейство 1, инфекционный процесс.
Общая характеристика интерлейкинового семейства 1
В 1984 г. было показано, что IL-1 определяет возникновение острой фазы ответа на инфекционные агенты и инициирует развитие воспаления [9]. В настоящее время суперсемейство IL-1 включает в себя 11 белков, которые характеризуются гомологичными аминокислотными последовательностями молекулярной структуры (табл. 1) [7, 10, 14, 19]. Наиболее изученными представителями семейства IL-1 являются IL-1F1 (IL-1 a), IL-1F2 (IL-1 Р), IL-1F4 (IL-18), IL-1F11 (IL-33) и естественный антагонист рецеп-торной цепи IL-1R1 - IL-1F3(IL-1Ra) [11, 20, 24]. Основная функция цитокинов IL-1-семейства — это управление воспалительной реакцией в ответ на повреждение ткани PAMP или DAMP [8, 20].
В последнее время интерлейкиновое семейство пополнилось IL-36, который имеет несколько изоформ (L-36a, IL-36P, IL-36y), продуцируется множеством различных типов клеток, активирует MAPK и NF-kB пути и играет значительную роль в развитии воспаления [14, 15].
Возбуждение образраспознающих рецепторов PAMP инфекционных агентов, а также влияние TNF-a, IFN-a, IFN-P и IL-1F2/IL-1P индуцирует продукцию интерлейкинов семейства 1. Большинство представителей семейства IL-1 продуцируются в неактивной форме и кумулируются в цитоплаз-матическом пространстве клетки продуцента. Биологическую активность они приобретают после обработки каспазой-1 [2, 5]. Однако существуют и инфламмасомо-независимые пути активации про-
форм интерлейкинов семейства 1. Показано, что в активации данных цитокинов могут принимать участие такие внутриклеточные протеазы, как протеаза 3, сериновая протеаза, эластаза, катепсин G [6]. Исключением являются IL-1F1 (IL-1a), который расщепляется исключительно кальпаином, и IL-1F11/ IL-33, который расщепляется каспазой-1 и кальпаином [4].
Зрелые интерлейкины семейства 1 индуцируют экспрессию IL-1-таргетных генов через взаимодействие с трансмембранными рецепторами суперсемейства IL-1R/TLR, которое в настоящее время включает по меньшей мере 10 представителей (табл. 2) [3, 23, 24]. Экстрацеллюлярная область всех рецепторов IL-1R содержит три Ig-like домена, исключение составляет подтип IL-1R SIGIRR (single immunoglobulin and toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain), который содержит только один Ig-like домен [15, 21, 22]. Интрацеллюлярная область рецептора всех IL-1R, за исключением IL-1R2, гомологична TLR [16, 18].
Особенности функционирования членов интер-лейкинов семейства 1 представлены на рис. 1.
Выводы
Молекулы представителей интерлейкинового семейства характеризуются гомологичностью последовательностей, подобием трехмерной структу-
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
ры и способностью связывания с определенными рецепторами. Молекулярные представители интер-лейкинового семейства 1, индуцируя экспрессию множества эффекторных провоспалительных протеинов — цитокинов, хемокинов, синтаз моноок-
сида азота, металлопротеиназ экстрацеллюлярно-го матрикса — играют ключевую роль в регуляции воспалительного процесса в ответ на повреждение ткани PAMP инфекционных агентов или DAMP собственного организма.
Таблица 1. Семейство IL-1 [7, 23]
Цитокин Систематическое название Синонимы Хромосомная локализация гена Ко-рецептор Иммунные функции
IL-1a IL-1F1 !1_-1 лейкоцит-активи-рующий фактор (1_ДР); 0ТТНиМР00000203692; гематопоэтин-1а 2 (2q14) IL-1RAcP Агонист !1_-1Р1 с провос-палительным действием, но главным образом действует как внутриклеточный транскрипционный регулятор
IL-1P IL-1F2 !1_-1 лейкоцит-активи- рующий фактор (1_ДР); 0ТТНиМР00000203693; 0ТТНиМР00000203694; 0ТТНиМР00000203695; катаболин 2 (2q14) IL-1RAcP Синергист ТЫР-а, активирует воспалительную реакцию по ТИ1 типу, индуцирует продукцию молекул адгезии, цитокинов, хемокинов, острофазовых белков
IL-1Ra (IL1RN) IL-1F3 0ТТНиМР00000203730; антагонист рецептора 1; интрацеллюлярный рецептор !1_-1 2 (2q14.1) Антагонист !1_-1Р!, предотвращает передачу Независимых сигналов
IL-18 IL-1F4 !РЫ-у индуцирующий фактор (!С!Р), 11_-1у; ибоктаде-кин; М0С12320 11 (11q22.2-q22.3) IL-18Rb Индуцирует !РЫ-у продукцию Т-лимфоцитами и ЫК-клетками, синергист !1_-12 в активации ТИ1 ответа
IL-36Ra IL-1F5 !1_-1Ну1, Н1_18, !1_-11_1, !1_-18, !1_-1Н3, !1_-1РР3; М0С29840 2 (2q14) Возможный антагонист рецептора !1_-1Ргр2, ингибитор дифференцировки адипоци-тов и индуктор инсулинорези-стентности
IL-36a IL-1F6 Р!1_1е; М0С129552, М0С129553 2 (2q12-q14.1) IL-1RAcP Агонист рецептора !1_-1Ргр2. Индуцирует продукцию !1_-6, !1_-8 эпителиальными клетками
IL-37 IL-1F7 Р!Щ, !1_-1Н4, !1_-1РР1, !1_-1Н1 2 (2q12-q14.1) Неизвестно Взаимодействует с !1_-18-связывающим белком, обладает противовоспалительным действием
IL-36P IL-1F8 Р!1_-1л, !1_-1Н2; М0С126880, М0С126882 2 IL-1RAcP Агонист рецептора !1_-1Ргр2. Индуцирует продукцию !1_-6, !1_-8 эпителиальными клетками. Регулирует продукцию !1_-6 и !1_-8 хондроцитами и синовиальными фибробластами
IL-36y IL-1F9 !1_-1Н1, !1_-1РР2, !1_-1е; иыд2456/РР05737 2 (2q12-q21) IL-1RAcP Агонист рецептора !1_-1Ргр2. Индуцирует продукцию !1_-6, !1_-8 эпителиальными клетками
IL-38 IL-1F10 !1_-1Ну2, РКБ075; !1_1-Ше1а; М0С119831; М0С119832; М0С119833; Р!1_1-Ше1 2 (2q13) Неизвестно Связывает солютабный !Ь1т
IL-33 IL-1F11 0УБ27; ЫР-НЕУ; ЫРЕНЕУ; С9огГ26; 0КР7р586Н0523; РР11-575С20.2 9 (9p24.1) IL-1RAcP Агонист БТ2-рецептора. Индуцирует экспрессию ТИ2 цитокинов. Интрацеллюлярный регулятор транскрипции эндотелиоцитов
Таблица 2. Рецепторы интерлейкинов семейства 1 [3, 12, 17]
Название Синонимы Лиганды Хромосомная локализация гена
IL-1R1 IL-1 RI; MGC:3310; RNF85 IL-1F1/IL-1a, IL-1F2/IL-1P, IL-1F3/ IL-1Ra 2 (2q12)
IL-1R2 IL-1 RII; CD121b; IL1RB; MGC47725 IL-1F1/IL-1a, IL-1F2/IL-1P, IL-1F3/ IL-1Ra 2 (2q12)
IL-1R3 (IL1RAP) IL-1 RAcP Сигнальный компонент 3 (3q28)
IL-1R4 (IL1RL1) ST-2; T1; DER4; Fit-1; MGC32623 IL-1F11/IL-33 2 (2q12)
IL-1R5 (IL18R1) IL-18 Ra; IL-1Rrp IL-1F4(IL-18), IL-1F7 2 (2q12)
IL-1R6 IL-1 Rrp2; IL-1RL2 IL-1F9 и F5 2
IL-1R7 IL-18 Rb; AcPL Сигнальный компонент 2
IL-1R8 (IL-1RAPL1) TIGIRR-2; MRX10; MRX21; MRX34; OPHN4 ? X (Xp22.1-p21.3)
IL-1R9 (IL-1RAPL2) TIGIRR-1 ? X (Xq22)
SIGIRR ? 11 (11p15.5)
IL-1F5 IL-1F6 IL-1F8
IL-1F1 (IL-1a) IL-1F2 (IL-1ß) IL-1F4 (IL-18) IL-1F7
IL-1F11 (IL-33)
/ \
IL-1R1 IL-1R1^
IL-1R2
IL-1R5
IL-1R3
IL-1R6 i
I IL-1R7
IL-1R4 I
IL-1R3
IL-1R8 IL-1R3
IL-1R9 I
SIGIRR
NF-kB Нет NF-kB NF-kB NF-kB
MAPK сигнала MAPK MAPK MAPK
И
Ингибиция IL-1R
Рисунок 1. Функционирование интерлейкинов семейства 1 [1 (модификация)]
Список литературы
1. Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury // Nature Reviews Immunology. — 2005. — Vol. 5, № 8. — P. 629-640.
2. Allantaz F, Chaussabel D., Banchereau J., Pascual V. Mi-croarray-based identification of novel biomarkers in IL-1-mediated diseases//Curr. Opin. Immunol. — 2007. — Vol. 19, № 6. — P. 623632.
3. Boraschi D., Tagliabue A. The interleukin-1 receptor family// Vitam. Horm. — 2006. — Vol. 74. — P. 229-254.
4. Cayrol C, Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2009. — Vol. 106, № 22. — P. 9021-9026. doi: 10.1073/ pnas.0812690106.
5. Cloning and characterization of IL-1HY2, a novel inter-leukin-1 family member / H. Lin, A.S. Ho, D. Haley-Vicente, J. Zhang, J. Bernal-Fussell, A.M. Pace, D. Hansen, K. Schweighofer,
N.K. Mize, J.E. Ford// J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, № 23. — P. 20597-20602.
6. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-lbeta in monocytes and macrophages/ M.G. Netea, C.A. Nold-Petry, M.F. Nold, L.A. Joosten, B. Opitz, J.H. van der Meer, F.L. van de Veerdonk, G. Ferwerda, B. Hein-huis, I. Devesa, C.J. Funk, R.J. Mason, B.J. Kullberg, A. Rubartelli, J.W. van der Meer, C.A. Dinarello // Blood. — 2009. - Vol. 113, № 10. — P. 2324-2335. doi: 10.1182/blood-2008-03-146720
7. Dinarello C.A. IL-1: Discoveries, controversies and future directions //Eur. J. Immunol. — 2010. — Vol. 40, № 3. — P. 595-653. doi: 10.1002/eji.201040319.
8. Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1family//Annu. Rev. Immunol. — 2009. — Vol. 27. — P. 519-550. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132612.
9. Dinarello C.A. Interleukin-1 // Rev. Infect. Dis. — 1984. — Vol. 6, № 1. — P. 51-95.
10. Dunn E, Sims J.E., Nicklin M.J., O'Neill L.A. Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family // Trends Immunol. — 2001. — Vol. 22, № 10. — P. 533-536.
11. Gabay C, Lamacchia C, Palmer G. IL-1 pathways in inflammation and human diseases // Nat. Rev. Rheumatol. — 2010. — Vol. 6, № 4. — P. 232-241. doi: 10.1038/nrrheum.2010.4
12. IL-33 and IL-33 Receptors in Host Defense and Diseases / K. Oboki, T. Ohno, N. Kajiwara, H. Saito, S. Nakae // Allergol. Int. — 2010. — Vol. 59, № 2. — P. 1-18. doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0186.
13. IL-36 a new member of the IL-1 family cytokines / D. Tri-podi, F. Conti, M. Rosati, G. Maccauro, A. Saggini, E. Cianchetti,
D. Angelucci, M. Fulcheri, S., Tetè V., Salini A. Caraffa, P. Antinolfi,
E. Toniato, M.L. Castellani, P. Conti, T.C. Theoharides // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2012. — Vol. 2, № 1. — P. 7-14. PMID: 22475093
14. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcP to activate the pathway leading to NF-kB and MAPKs / J.E. Towne, K.E. Garka, B.R.. Renshaw, G.D. Virca, J.E. Sims// J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, № 14. — P. 1367713688.
15. Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36a, IL-36$, and IL-36y) or antagonist (IL-36Ra) activity / J.E. Towne, B.R. Renshaw, J. Douangpanya, B.P. Lipsky, M. Shen, C.A. Gabel, J.E. Sims// J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286, № 49. — P. 42594-42602. doi: 10.1074/jbc.M111.267922.
16. Loiarro M, Ruggiero V., Sette C. Targeting TLR/IL-1R signalling in human diseases // Mediators Inflamm. — 2010. — Vol. 2010. — Article ID 674363. 12p. doi: 10.1155/2010/674363
17. O'Neill L.A. The interleukin-1 receptor Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress // Immunol. Rev. — 2008. — Vol. 226. — P. 10-18. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00701.x
18. O'Neill L.A. The interleukin-1 receptor/ Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense // Sci. STKE. — 2000. — Vol. 2000, № 44. — RE1.
19. Pizarro T.T., Cominelli F, Cloning IL-1 and the birth of a new era in cytokine biology // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178, № 9. — P. 5411-5412.
20. Sahoo M, Ceballos-Olvera I., del Barrio L, Re F. Role of the inflammasome, IL-1fi, and IL-18 in bacterial infections // Scientific. World Journal. — 2011. — Vol. 11. — P. 2037-2050. doi: 10.1100/2011/212680
21. Sims J.E., Smith D.E. The IL-1 family: regulators of immunity // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 89-102. doi: 10.1038/nri2691
22. Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as an antagonist and agonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2 / R. Debets, J.C. Timans, B. Homey, S. Zurawski, T.R. Sana, S. Lo, J. Wagner, G. Edwards, T. Clifford, S. Menon, J.F. Bazan, R.A. Kastelein // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167, № 3. — P. 1440-1446.
23. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) Pathway // Sci. Signal. — 2010. — Vol. 3, № 105. — С. 1. doi: 10.1126/ scisignal.3105cm1
24. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1beta (IL-1be-ta) processing pathway // Sci. Signal. — 2010. — Vol. 3, № 105. — С. 2. doi: 10.1126/scisignal.3105cm2
Получено 14.01.14 ■
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДЗ «Ан!пропетровсы<а мелична акалем1я М!нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюналыний медичний ун!верситет ¡м. О.О. Богомольця, м. Ки1в
3Донецыкий нацоналыний медичний унверситет ¡м. М. Горького
УЧАСТЬ ¡НТЕРЛЕЙЮНОВОГО аМЕЙСТВА 1 У РОЗВИТКУ ЗАПАЛЬНОТ РЕАКЦИ ПРИ ¡НФЕКЦМНОМУ ПРОЦЕСк 1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ¡НТЕРЛЕЙЮНОВОГО аМЕЙСТВА 1
Резюме. В оглядi наведена загальна характеристика iH-терлейкшового шмейства 1.
Kro40Bi слова: запалення, штерлейкшове шмейство 1, шфекцшний процес.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy
of Ministry of Public Health of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets,
Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
INVOLVEMENT OF INTERLEUKIN 1 FAMILY IN THE DEVELOPMENT OF INFLAMMATORY RESPONSE IN THE INFECTIOUS PROCESS. 1. GENERAL DESCRIPTION OF INTERLEUKIN 1 FAMILY
Summary. The general characteristics of interleukin 1 family is given in the review.
Key words: inflammation, interleukin 1 family, infectious process.
