CC BY
23
УДК 616.-9 - 002:577.175. 1
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
УЧАСТИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНОВОГО СЕМЕЙСТВА 1 В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ. 3. РОЛЬ !ЫР4 (11-18)
Резюме. В обзоре представлена характеристика (^-18), его механизма действия и значения в
развитии воспалительной реакции.
Ключевые слова: воспаление, цитокин ТЬ-Ш4 (ТЬ-18), инфекционный процесс.
Введение
IL-1F4 (IL-18)
Цитокин IL-1F4 (IL-18), первоначально выделенный в 1989 году как IFN-у-индуцирующий фактор, продукция которого обусловлена введением LPS [11], был включен в интерлейкиновое семейство 1 только в 1995 году [7].
Синтез, процессинг и высвобождение IL-1F4 (IL-18)
Молекула IL-1F4 (IL-18) состоит из 192 аминокислотных остатков. Предполагается, что существует и короткая изоформа IL-1F4 (IL-18), образующаяся в результате альтернативного сплайсинга, который приводит к потере последовательности из 19 аминокислотных остатков [20].
Продуценты IL-1F4 (IL-18)
В самых разнообразных типах клеток человеческого организма отмечается конституциональная продукция проформы IL-1F4 (IL-18) 24-kDa. Основными продуцентами IL-1F4 (IL-18) являются макрофаги и DC [7], но в продукции IL-1F4 (IL-18) участвуют клетки Купфера, эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, микроглиальные клетки, синовиальные фибробласты, хондроциты, остеобласты, кератиноциты, адипоциты [21, 22].
Процессинг и секреция IL-1F4 (IL-18)
Про-^-Ш4 (IL-18) становится активным только после каспаза-1-процессинга инфламмасомой, при котором происходит расщепление проформы IL-1F4 (IL-18) в Asp35 положении. Однако про-IL-
1F4 (IL-18) может приобрести активную форму и под влиянием других внутриклеточных протеаз, таких как протеаза 3 (PR-3), сериновая протеаза, эласта-за, катепсин G. Расщепление молекулы про-^-Ш4 (IL-18) в Asp71-Ser72- и Asp76-Asn77-положениях ка-спазой-3 приводит к образованию биологически неактивных пептидов. Активированная форма IL-1F4 (IL-18) секретируется в экстрацеллюлярное пространство, неактивированный про-^-Ш4 (IL-18) подвергается убиквитинированию [5, 8, 26, 28].
Активность секреции IL-1F4 (IL-18) зависит от процессов аутофагии клетки [17].
Рецепторы IL-1F4 (IL-18)
Высвобожденные из клеток продуцентов в экстрацеллюлярное пространство молекулы IL-1F4 (IL-18) оказывают свое биологическое действие, взаимодействуя со специфическим клеточным рецептором, который экспрессируется на мембранной поверхности разнообразных клеток, включая Т-лимфоциты, NK, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, хондроциты. Рецептор IL-1F4 (IL-18) состоит из двух субъединиц IL-1R5 (IL-1Rrp1, IL-18R1 или IL-18R«) и IL-1R7 (IL-18RacP, IL-18RII или IL-18RP), молекулы которых состоят из трех иммуноглобулинподобных эктодоменов и одного интрацеллюлярного TIR домена. Молекула IL-1F4 (IL-18) непосредственно связывается только с субъединицей IL-1R5, что
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
предопределяет формирование гетеротримерного комплекса IL-1R5/IL-1R7/IL-1F4 (IL-18) с последующей активацией TIR домена и возбуждением ассоциированных внутриклеточных сигнальных путей. Активации рецептора IL-1F4 (IL-18) препятствуют две изоформы IL-18-связывающего протеина (IL-18BPa, IL-18BPP), которые обладают высоким аффинитетом к зрелой форме IL-18. Молекула IL-18BP с единственным иммуногло-булинподобным доменом напоминает экстрацел-люлярный домен рецептора IL-18. IL-18BP также может образовывать с IL-1F7 комплекс IL-18BP/ IL-1F7, который блокирует рецептор IL-18 [1, 2, 9, 13, 21, 32, 34]. В функционировании системы IL-18 принимают участие и короткие изоформы субъединиц рецептора IL-1F4 (IL-18). Короткая изоформа II типа субъединицы IL-1R5 (IL-1R5 II, IL-18Ra II типа), лишенная TIR домена, и солю-табная короткая изоформа субъединицы IL-1R7 (sIL-1R7, sIL-18Rp), состоящая только из одного иммуноглобулинподобного домена, взаимодействуя с IL-1F4 (IL-18), препятствуют образованию его связи с полноценной субъединицей IL-1R5 рецептора IL-1F4 (IL-18) [3, 27].
Действие IL-1F4 (IL-18)
В экспериментальных работах показано, что биологические свойства IL-1F4 (IL-18) зависят от цитокинового окружения. Особое влияние на характер действия IL-1F4 (IL-18) оказывают IL-2, IL-12, IL-15, IL-23, которые индуцируют экспрессию рецепторной субъединицы IL-1R7 [24]. В результате истинного синергизма IL-1F4 (IL-18) и IL-2, IL-12, IL-15 происходит матурация Т-лимфоцитов и NK, индуцируется продукция IFN-y CD4+, CD8+ T-лимфоцитами, NK и FasL NK. В свою очередь IFN-y усиливает экспрессию каспазы-1 и предопределяет развитие Tht ответа и, возможно, аутоиммунного процесса. Совместное действие IL-1F4 (IL-18)
и IL-23 активирует продукцию IL-17 Th17 клетками [5, 10, 30, 31, 35].
IFN-y является основным провоспалительным цитокином. Под влиянием IFN-y усиливается продукция интерлейкинов (IL-1F2 (IL-1ß), IL-6); про-воспалительного цитокина TNF-a; рецептора ин-терлейкина IL-1а, хемокинов (хемотаксического фактора DC — CCL20), монокина, индуцируемого IFN-y (MIG/CXCL9), IFN-индуцибельного проте-ина-10 (IFN-inducible protein-10 — IP-10/CXCL10), IFN-индуцибельного Т-клеточного хемоаттрактан-та (IFN-inducible T cell-a chemoattractant — I-TAC/ CXCL11), тромбоцитарного фактора 4 (CXCL4), CCL5, ENA-78 (epithelial neutrophil-activating peptide-78), моноцитарных хемотаксических протеинов 2 (MCP2) и 3 (MCP3/CCL7), EBI1, SCYA2, SCYA5, SCYB10); хемокиновых рецепторов (CCR1, CCR3 и CCR6) [14, 15, 18, 22]. IFN-y активизирует продукцию макрофагами монооксида азота, обладающего мощным бактерицидным эффектом [12].
Цитокин IL-1F4 (IL-18) также способствует продукции IL-1F2 (IL-1ß), IL-8, TNF-a, MIP-3a/CCL20, молекул адгезии, в частности ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), и индуцирует ангиогенез [22].
Самостоятельно IL-1F4 (IL-18) индуцирует развитие Th2 ответа. Показано, что IL-1F4 (IL-18) без цитокинового окружения активирует продукцию гистамина тучными клетками, гистамина и IL-4 базофилами [24, 36]. Следует отметить, что IL-1F4 (IL-18) оказывает свое действие на наивные CD4+ Т-лимфоцитов в зависимости от цитокинового окружения. IL-1F4 (IL-18) в комбинации с IL-2 стимулирует дифференциацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Th2 клетки, а совместно с IL-12 индуцирует дифференциацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Thj-клетки и продукцию IFN-y. Совместное действие IL-12 и IL-1F4 (IL-18) приводит к ингибированию синтеза IgE, способствует
Таблица 1. Проявления IL-1F4 (IL-18)-дефицитного возбуждения [16]
Дефицит Эффект
IL-1F4 (IL-18) Нарушения состояния иммунитета: — низкий уровень Th1 ответа; — низкая продукция IFN-y; — низкая активность микроглиоцитов при инфицировании вирусом гриппа А
Повышенная чувствительность к развитию инфекций, вызванных Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacteria, Cryptococcus neoforms, Leishmania major, Plasmodium berghe, Listeria monocytogenes, Trichuris muris
Высокий риск развития септического артрита
Низкий риск развития: — септицемии при инфекции, вызванной Staphylococcus aureus; — коллаген-индуцированного артрита; — аутоиммунного энцефаломиелита; — LPS-индуцированного шока
IL-18R Недостаточная активность NK, редуцированная продукция IFN-y, дефицитный Th1 ответ
136 Здоровье ребенка, ISSN 2224-0551 № 4 (55) • 2014
Таблица 2. Значение ^-^4 (^-18)-ассоциированного возбуждения в саногенезе заболеваний, вызванных различными инфекционными агентами [19]
Заболевания Возбудители
Заболевания, при которых отмечается позитивное влияние IL-1F4 18) на процессы, определяющие выздоровление
Вызванные бактериями Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae (?), Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica, Chlamydiae trachomatis
Вызванные вирусами Вирус гриппа А, вирус простого герпеса 1, вирус Эпштейна — Барр, вирус краснухи, папилломавирус, вирус иммунодефицита человека-1, вирус энцефаломиокардита
Вызванные грибами Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigates
Вызванные простейшими Leishmania major, Trypanosoma cruzi
Заболевания, при которых отмечается негативное влияние IL-1F4 18) на процессы, определяющие выздоровление
Вызванные вирусами Вирус Эбола
снижению эозинофилии и уровня гиперреактивности бронхиального дерева [6, 30]. Таким образом, IL-1F4 (IL-18) может активировать генерацию как Thp так и Th2 клеток [4, 16]. Однако in vivo избыточная продукция IL-1F4 (IL-18) способствует развитию Thj-ассоциированных заболеваний (волчаночноподобной болезни, аутоиммунного энцефаломиелита), атеросклероза и сопровождает инфаркт миокарда с высоким риском неблагоприятного исхода [5].
Клинические проявления гипопродукции IL-1F4 (IL-18)
Особенности проявлений IL-1F4 (IL-18)-дефицитного возбуждения представлены в табл. 1.
Значение IL-1F4 (IL-18) при инфекционных заболеваниях
Цитокин IL-1F4 (IL-18) играет ключевую роль в саногенезе инфекционных заболеваний (табл. 2) [33].
Заключение
Цитокин IL-1F4 (IL-18) является представителем интерлейкинового семейства 1. IL-1F4 (IL-18), как и IL-1F2 (IL-ф), первоначально синтезируется в виде предшественника, который приобретает биологическую активность после каспаза-1-зависимого процессинга. Активная форма IL-1F4 (IL-18) оказывает мощное провоспалительное действие, в результате которого усиливается матурация NK-клеток, Т-лимфоцитов и индуцируется продукция цито-кинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии. В зависимости от цитокинового окружения IL-1F4 (IL-18) может активировать генерацию как Tht, так и Th2 клеток. Цитокин IL-1F4 (IL-18) является важнейшим фактором, определяющим как уровень активности, так и характер воспалительного процесса.
Список литературы
1. A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein reduces IL-18 activity / P. Bufler, T. Azam, F. Gamboni-Robertson, L.L. Reznikov, S. Kumar, C.A. Dinarello, S.H. Kim // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, № 21. - P. 1372313728.
2. A unique bivalent binding and inhibition mechanism by the yatapoxvirus interleukin 18 binding protein / B. Krumm, X. Meng, Z. Wang, Y. Xiang, J. Deng // PLoS Pathog. — 2012. — Vol. 8, № 8. — P. e1002876. doi: 10.1371/journal.ppat.1002876.
3. Alboni S., Cervia D., Sugama Sh., Conti B. Interleukin 18 in the CNS// J. Neuroinflammation. — 2010. — Vol. 7. — P. 9.
4. Blom L., Poulsen L.K. IL-1 family members IL-18 and IL-33 upregulate the inflammatory potential ofdifferentiated human Th1 and Th2 cultures // J. Immunol. — 2012. — Vol. 189, № 9. — P. 43314337. doi: 10.4049/jimmunol.1103685.
5. Boraschi D., Dinarello C.A. IL-18 in autoimmunity: review// Eur. Cytokine. Netw. — 2006. — 17, № 4. — P. 224-252.
6. Chen Z.F., Zhou R., Xia B., Deng C.S. Interleukin-18 and -12 synergistically enhance cytotoxic functions of tumor-infiltrating lymphocytes// Chin. Med. J. (Engl). — 2012. — Vol. 125, № 23. -P. 4245-4248.
7. Cloning of a new cytokine that induces IFN-gammaproduction by T cells / H. Okamura, H. Tsutsui, T. Komatsu, M. Yutsudo, A. Hakura, T. Tanimoto, K. Torigoe, T. Okura, Y. Nukada, K. Hattori, K. Akita, M. Namba, F. Tanabe, K. Konishi, S. Fukuda, M. Kuri-moto//Nature. — 1995. — Vol. 378, № 6552. — P. 88-91.
8. Cutting Edge: The NLRP3 Inflammasome Links Complement-Mediated Inflammation and IL-1$ Release/F. Laudisi, R. Spreafico, M. Evrard, T.R. Hughes, B. Mandriani, M. Kandasamy, B.P. Morgan, B. Sivasankar, A. Mortellaro//J. Immunol. — 2013. — Vol. 191, № 3. — P. 1006-1010. doi: 10.4049/jimmunol.1300489.
9. Dinarello C.A. Targeting interleukin 18 with interleukin 18 binding protein // Ann. Rheum. Dis. — 2000. — Vol. 59 (suppl I). — P. i17-i20.
10. Effects of interleukin-18 on natural killer cells: costimulation of activation through Fc receptors for immunoglobulin / S. Srivastava, D. Pelloso, H. Feng, L. Voiles, D. Lewis, Z. Haskova, M. Whitacre, S. Trulli, Y.J. Chen, J. Toso, Z.L. Jonak, H.C. Chang, M.J. Robertson // Cancer Immunol. Immunother. — 2013. — Vol. 62, № 6. — P. 1073-1082. doi: 10.1007/s00262-013-1403-0.
11. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production /K. Nakamura, H. Okamura, M. Wada, K. Nagata, T. Tamura//Infect. Immun. — 1989. — Vol. 57, № 2. — P. 590-595.
12. Enhanced gamma interferon production through activation of Valpha14 (+) natural killer T cells by alpha-galactosylceramide in in-terleukin-18-deficient mice with systemic cryptococcosis/K. Kawaka-mi, Y. Kinjo, S. Yara et al // Infect. Immun. — 2001. — Vol. 69, № 11. — P. 6643-6650.
13. Expression, purification and structural analysis of human IL-18 binding protein: a potent therapeutic molecule for allergy / T. Kimura, Z. Kato, H. Ohnishi, H. Tochio, M. Shirakawa, N. Kon-do // Allergol. Int. — 2008. — Vol. 57, № 4. — P. 367-376. doi: 10.2332/allergolint.0-08-546.
14. Functional classification of interferon-stimulatedgenes identified using microarrays/M.J. de Veer, M. Holko, M. Frevel, E. Walker, S. Der, J.M. Paranjape, R.H. Silverman, B.R. Williams// J. Leu-koc. Biol. — 2001. — Vol. 69, № 6. — P. 912-920.
15. Gene expression and production of the monokine induced by IFN-gamma (MIG), IFN-inducible T cell alpha chemoattractant (I-TAC), andIFN-gamma-inducibleprotein-10(IP-10) chemokines by human neutrophils /S. Gasperini, M. Marchi, F. Calzetti, C. Laudan-na, L. Vicentini, H. Olsen, M. Murphy, F. Liao, J. Farber, M.A. Cas-satella // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162, № 8. - P. 4928- 4937.
16. Gracie J.A., Robertson S.E., McInnes I.B. Interleukin-18// J. Leukoc. Biol. - 2003 - Vol. 73, № 2. - P. 213-224.
17. Harris J. Autophagy and IL-1 Family Cytokines//Front Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 83. doi: 10.3389/fimmu.2013.00083.
18. IFN-y-inducible protein-10 is essential for the generation of a protective tumor-specific CD8 T cell response induced by single-chain IL-12 gene therapy / U. Pertl, A.D. Luster, N.M. Varki, D. Homann, G. Gaedicke, R.A. Reisfeld, H.N. Lode // J. Immunol. - 2001. -Vol. 166, № 11. - P. 6944-6951.
19. IL-1beta processing in host defense: beyond the inflamma-somes // M.G. Netea, A. Simon, F. van de Veerdonk, B.J. Kullberg, J.W. Van der Meer, L.A. Joosten // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. e1000661. doi: 10.1371/journal.ppat.1000661.
20. Induction of interferon-gamma inducing factor in the adrenal cortex / B. Conti, J.W. Jahng, C. Tinti, J.H. Son, T.H. Joh // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272, № 4. - P. 2035-2037.
21. Interleukin 18: a pleiotropic participant in chronic inflammation /I.B. McInnes, J.A. Gracie, B.P. Leung, X.Q. Wei, F.Y. Liew// Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21, № 7. - P. 312-315.
22. Interleukin-18 as an in vivo mediator of monocyte recruitment in rodent models of rheumatoid arthritis/ J.H. Ruth, C.C. Park, M.A. Amin, C. Lesch, H. Marotte, S. Shahrara, A.E. Koch //Arthritis Res. Ther. - 2010. - Vol.12, № 3. - P. R118.
23. Manry J., Quintana-Murci L. Génétique des populations et immunité chez, l'homme: Le cas des interférons//Med. Sci. (Paris). - 2012. - Vol. 28, № 12. - P. 1095-1101. doi: 10.1051/med-sci/20122812020
24. Nakanishi K., Tsutsui H., Yoshimoto T. Importance of IL-18-induced super Th1 cells for the development of allergic inflammation //Allergol. Int. - 2010. - Vol. 59, №2. - P. 137-141. doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0208.
25. Neumann D., Martin M.U. Interleukin-12 upregulates the IL-18Rb chain in BALB/c thymocytes // J. Interferon. Cytokine Res. - 2001. - Vol. 21, № 8. - P. 635-642.
26. Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral epithelial cells / S. Sugawara, A. Ue-hara, T. Nochi, T. Yamaguchi, H. Ueda, A. Sugiyama, K. Hanzawa,
K. Kumagai, H. Okamura, H. Takada // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167, № 11. — P. 6568-6575.
27. O'Neill L.A., Dinarello C.A. The IL-1 receptor/toll-like receptor superfamily: crucial receptors for inflammation and host defense //Immunol. Today. — 2000. — Vol. 21, № 5. — P. 206-209.
28. Plantinga T.S., Joosten L.A., Netea M.G. Assessment of in-flammasome activation in primary human immune cells // Methods Mol. Biol. — 2013. — Vol. 1040. — P. 29-39. doi: 10.1007/978-162703-523-1 4.
29. Prevention of Th2-like cell responses by coadministration of IL-12 and IL-18 is associated with inhibition ofantigen-induced airway hyperresponsiveness, eosinophilia, and serum IgE levels / C.L. Hofs-tra, I. Van Ark, G. Hofman, M. Kool, F.P. Nijkamp, A.J. Van Ooster-hout// J. Immunol. — 1998. — Vol. 161, № 9. — P. 5054-5060.
30. Smith D.E. The biological paths of IL-1 family members IL-18 and IL-33 // J. Leukoc. Biol. — 2011. — Vol. 89, № 3. — P. 383-392. doi: 10.1189/jlb.0810470.
31. Srivastava S., Salim N., Robertson M.J. Interleukin-18: Biology and Role in the Immunotherapy of Cancer // Curr. Med. Chem. — 2010. — Vol. 17, № 29. — P. 3353-3357.
32. Structural requirements of six naturally occurring isoforms of the IL-18 binding protein to inhibit IL-18// S.H. Kim, M. Eisenstein, L. Reznikov, G. Fantuzzi, D. Novick, M. Rubinstein, C.A. Dinarello //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000. — Vol. 97, № 3. — P. 11901195.
33. The role of interleukin-1 and interleukin-18 in pro-inflammatory and anti-viral responses to rhinovirus in primary bronchial epithelial cells/ S.C. Piper, J. Ferguson, L. Kay, L.C. Parker, I. Sa-broe, M.A. Sleeman, E. Briend, D.K. Finch //PLoS One. — 2013. — Vol. 8, № 5. — P. e63365. doi: 10.1371/journal.pone.0063365.
34. The structure and binding mode of interleukin-18 / Z. Kato, J. Jee, H. Shikano, I. Ohki, H. Ohnishi, A. Li, K. Hashimoto, E. Mat-sukuma, K. Omoya, Y. Yamamoto, T. Yoneda, T. Hara, N. Kondo, M. Shirakawa // Nat. Struct. Biol. — 2003. — Vol. 10, № 11. — P. 966-971.
35. Wong J.L., BerkE., EdwardsR..P., KalinskiP. IL-18-Primed Helper NK Cells Collaborate with Dendritic Cells to Promote Recruitment of Effector CD8* TCells to the TumorMicroenvironment // Cancer Res. — 2013, Jul 25.
36. Yoshimoto T., Nakanishi K. Roles of IL-18 in basophils and mast cells //Allergol. Int. — 2006. — Vol. 55. — № 2. — P. 105-113.
Получено 02.04.14 ■
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДЗ «Ан!пропетровсы<а мелична акалем1я М!нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюналыний медичний ун!верситет 1м. А.А. Богомольця, м. Ки1в
3Донецыкий нацоналыний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького
УЧАСТЬ ¡НТЕРЛЕЙЮНОВОГО аМЕЙСТВА 1 У РОЗВИТКУ ЗАПАЛЬНОТ РЕАКЦИ ПРИ ¡НФЕКЦМНОМУ ПРОЦЕСк 3. РОЛЬ IL-1F4 (IL-18)
Резюме. В оглядi подана характеристика IL-1F4 (IL-18), його мехашзму ди та значення в розвитку запально! реакци.
K™40Bi слова: запалення, цитокш IL-1F4 (IL-18), ш-фекцшний процес.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky,
Donetsk, Ukraine
THE PARTICIPATION OF INTERLEUKIN FAMILY 1 IN THE DEVELOPMENT OF THE INFLAMMATORY RESPONSE IN INFECTIOUS PROCESS. PART 3. ROLE OF IL-1F4 (IL-18)
Summary. The review presents the characteristics of IL-1F4 (IL-18), its mechanisms of action and value in the development of inflammatory response.
Key words: inflammation, cytokine IL-1F4 (IL-18), infec-
tious process.
138
Здоровье ребенка, ISSN 2224-0551
N 4 (55) • 2014
