CC BY
43
УДК 616.-9-002:577.175.1
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
УЧАСТИЕ ИНТЕРЛЕЙКИНОВОГО СЕМЕЙСТВА 1 В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ. 2. РОЛЬ !ЫР1 (!Ма) И !МР2 (!ЫР)
Резюме. В обзоре представлена характеристика (^-1а) и (Ы-1$), их рецепторов, меха-
низмов действия и значения данных интерлейкинов в развитии воспалительной реакции. Ключевые слова: воспаление, цитокины ТЬ-№1 (ТЬ-1а) и ТЬ-Ш2 (ТЬ-1$), инфекционный процесс.
Введение
В 1985 году от LPS-индуцированных макрофагов были изолированы два протеина с молекулярно-биологическими характеристиками IL-1, которые получили название IL-1a и IL-1ß [4]. Согласно новой классификации, данные цитокины IL-1a, IL-1ß получили обозначения IL-1F1 и IL-1F2 соответственно.
Синтез, процессинг и высвобождение IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1ß)
IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1ß) первично синтезируются как длинные проформы, состоящие из 271 (30,6 kDa) и 269 аминокислотных остатков (30,7 kDa) соответственно [2; 5].
Продуценты IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1ß)
Основными продуцентами IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1ß) являются макрофаги и моноциты. Проформа IL-1F1 (IL-1a) конститутивно также присутствует в кератиноцитах кожи, клетках печени, легких, почек, тромбоцитах. Цитокин IL-1F2 (IL-1ß) является продуктом ограниченного числа клеток, таких как моноциты крови, тканевые макрофаги и дендритные клетки [7, 20].
Процессинг IL-1F2 (IL-1ß)
В отличие от IL-1F1 (IL-1a) IL-1F2 (IL- 1ß) не присутствует в клетках здоровых людей. Стимулирующими факторами синтеза про-^-^2 (IL-1ß) могут быть PAMP патогенов, цитокины (TNF, IL-18, IL-1a, IL-1 ß). Самоиндукции син-
теза IL-1F2 (IL-1P) является частью механизма аутовоспаления. Молекула npo-IL-1F2 (IL-ip) сохраняется в цитоплазме клетки до тех пор, пока каспаза-1, активированная инфламмасомой, не вызовет его протеолитическое расщепление с образованием активной формы протеина с молекулярной массой 17 kDa, содержащего 113—271 аминокислотные остатки первичной молекулы [8, 9]. Однако показано, что в некоторых клетках, в частности микроглиоцитах, про-^-^2 (IL-1 Р) может транслоцироваться в ядро, но его внутриядерные функции до настоящего времени остаются неизвестными [17]. Каспаза-1 расщепляет цитоплаз-матически расположенные молекулы про-^-^2 (IL-1Р) между Asp116 и Ala117 аминокислотными остатками [12]. Процессинг про-^-Ш2 (IL-1Р) может происходить и без участия каспазы-1. Так, было показано, что про-^-Ш2 (IL-1P) является субстратом для таких ферментов нейтрофилов, как эластаза, протеиназа-3, химаза, гранзим A и катепсин G [3, 14].
Высвобождение IL-1F1 (IL-1a)
Проформа IL-1F1 (IL-1a) является активным цитокином, который свое основное действие оказывает внутри клетки. Однако при патологических состояниях про-^-Ш1 (IL-1a) может транслоци-роваться через цитоплазматическую мембрану и
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2014 © «Здоровье ребенка», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
активировать соседние клетки, несущие рецептор IL-1. При некротической гибели клеток, возникающей вследствие различных причин, происходит высвобождение про-IL-lFl (IL-1a) в экстрацелюл-лярное пространство, и, выступая в роли DAMP, может индуцировать развитие «стерильного» воспаления [22, 27].
Высвобождение IL-1F2 (IL-1P)
Подавляющее большинство молекул IL-1F2 (IL-1P) в LPS-активированных моноцитахлокали-зуется в цитоплазме, а определенная их часть находится в везикулах и защищена от расщепления трипсином. Эти везикулы впоследствии сливаются с лизосомами и формируют аутолизосому с про-теолитическим расщеплением их содержимого. При ингибировании аутофагии происходит секреция IL-1P во внеклеточную среду, а при активации аутофагии — ее снижение. IL-1F2 (IL-1P) может высвобождаться из клетки при помощи микровезикул и экзосом. Также каспаза-1 вызывает образования пор (1,1—2,4 нм в диаметре) в цитоплаз-матической мембране. Эти каспаза-1-зависимые поры могут предоставлять канал, по которому IL-1F2 (IL-1P) высвобождается во внеклеточное пространство [16].
Рецепторы IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P)
Интерлейкины IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P) взаимодействуют с двумя рецепторами, один из которых состоит из двух цепей IL-1R1 и IL-1R3, а второй — только из одной цепи IL-1R2. Активация IL-1R1 приводит к рекрутированию адаптерной молекулы MyD88, активации IRAK и последующему возбуждению фактора транскрипции NF-kB, MAPK JNK (c-jun n-terminal kinase) и p38 [1]. Взаимодействие данных интерлейкинов с рецептором IL-1R2, у которого отмечается недостаток внутриклеточного домена, не сопровождается возбуждением внутриклеточных сигнальных путей [21]. В лиганд-рецепторных взаимоотношениях IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P) принимает участие еще один протеин — естественный антагонист IL-1R1 — IL-1F3 (IL-1Ra), который продуцируется теми же клетками, что и IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P). Идентифицированы четыре изоформы IL-1F3: три внутриклеточные (icIL-1Ra1, icIL-1Ra2, icIL-1Ra3) и одна солютабная внеклеточная изоформа sIL-1Ra.
Взаимодействие sIL-1Ra с IL-1R1 блокирует рецептор [9, 15].
Внутриклеточное действие IL-1F1 (IL-1a)
Про-^-Ш1 (IL-1a), как протеин, который содержит каноническую последовательность ядерной локализации, после синтеза транслоцируется в ядро клетки, где, взаимодействуя с гистоновыми ацетил-трансферазами, внутриядерным ингибитором роста и продукции коллагена некдином, HAX-1 (HS1-associated protein X-1), внутриядерным IL-1RII, цитоспецифически модулирует транскрипцию различных генов (табл. 1). Так, гиперэкспрессия про-IL-1F1 (IL-1a) в фибробластах индуцирует пролиферацию, в клетках эндотелиальной линии и клетках человеческой остеосаркомы (SaOS-2) обусловливает ингибирование пролиферации, а в клетках эмбриональной почечной линии (HEK-293) вызывает апоптоз [17]. Часть молекул про-^-Ш1 (IL-1a) расщепляется кальпаином и остается в цитоплазме клетки; его высвобождение в экстрацел-люлярное пространство наблюдается при некротической гибели клетки [24].
Внеклеточное действие IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P)
Экстрацеллюлярно расположенные IL-1F1 (IL-1a) и IL-1F2 (IL-1P), активируя рецептор IL-1R1/IL-1R3, обусловливают возбуждение факторов транскрипции NF-kB, AP-1, которые индуцируют экспрессию mRNA сотен различных, в том числе и собственных, генов, в различных клетках — моноцитах, макрофагах, эпителиоцитах, эндотели-оцитах, хондроцитах, фибробластах. Стимулирование транскрипции генов происходит всего через 30 минут после воздействия IL-1F1 (IL-1a) или IL-1F2 (IL-1P), и активность генов IL-1a, IL-1P сохраняется на протяжении нескольких часов [26].
Эффекты IL-1F2 (IL-1P)
IL-1F2 (IL-1P) является одним из ключевых, проксимальных интерлейкинов, предопределяющих течение воспалительного процесса. В физиологических условиях концентрация в сыворотке крови IL-1F2 (IL-1P) очень низкая. IL-1F2 (IL-1P) стимулирует продукцию IL-1F1 (IL-1a), IL-1F2 (IL-1P), IL-1Ra, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IKBa, индуцибельной
Таблица 1. Влияние внутриядерного про-^-^1 (IL-1 a) на экспрессию генов [17]
Тип клетки Эффект
Клетки эндотелиальной линии Индукция экспрессии генов PAI-1 и коллагеназы
N^^3, COS-7, клетки эндотелиальной линии Индукция экспрессии генов (^-1а), ^-6, ^-8, ^-у, TNF-а, CXCL2/MIP-2
HeLа, макрофаги, HEK-293 Индукция экспрессии гена ^-8
Фибробласты Индукция экспрессии генов ^-6 и проколлагена
Примечания: COS-7 — клеточная линия почечных фибробластов африканской зеленой обезьяны; NIH-3T3 — клеточная линия мышиных фибробластов, HeLа — клеточная линия человеческих цервикаль-ных эпителиоцитов.
нитрооксидсинтазы (iNOS), циклооксигеназы-2 (COX-2), молекул адгезии, интегринов, острофазовых белков, тканевых ремодулирующих ферментов (матриксных металлопротеиназ) и др. [26]. Под влиянием IL-1F2 (IL-1P) активируется продукция многочисленными типами клеток хемокинов, в том числе MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1), MIP-2 и KC, которые являются мощными аттрак-тантами, привлекающими нейтрофилы в регион поражения. В последнее время установлено, что IL-1F2 (IL-1P) в присутствии IL-6 является клю-
чевым индуктором дифференцирования наивных Т-лимфоцитов в IL-17-продуцирующие клетки (Th17) [10]. Yeonseok Chung и соавт. [6] показали, что в наивных Т-лимфоцитах IL-1F2 (IL-1P) индуцирует экспрессию фактора транскрипции IRF4 и ядерного рецептора RORyt (orphan retinoid nuclear receptor), которые предопределяют дифференциацию незрелых форм в 1Ъ17-лимфоциты. Th^-клетки продуцируют IL-17A, IL-17F. В свою очередь, IL-17A, IL-17F, воздействуя на различные типы клеток, индуцируют продукцию IL-6, нитро-
Таблица 2. Значение ^^-ассоциированного ответа при различных инфекционных заболеваниях [23]
Патоген Локализация инфекционного процесса Th^-ассоциированный ответ
1 2 3
Бактерии
Borrelia burgdorferi Суставы Нейтрализация Th^-ассоциированного ответа предотвращает артрит, вызванный Borrelia burgdorferi
Helicobacter pylori Слизистая оболочка желудка Индукция фактора транскрипции STAT3, которая приводит к длительной экспрессии IL-17, способствует хронизации воспалительного процесса
Klebsiella pneumoniae Легкие Дефицит Th^-ассоциированного ответа у мышей приводит к летальному исходу, введение экзогенного IL-17 восстанавливает защитный потенциал организма
Salmonella typhimurium Слизистая оболочка кишечника Дефицит IL-17 сопровождается недостаточным привлечением нейтрофилов в очаг повреждения
Mycobacterium bovis Легкие IL-17 индуцирует экспрессию CD4 на T-лимфоцитах
Mycobacterium tuberculosis Легкие Скорость бактериального клиренса не зависит от наличия дефицита IL-17RA
Bordetella pertussis Легкие Дефицит Th^-ассоциированного ответа редуцирует протективный эффект вакцинации. Коклюшный токсин индуцирует Th^-ответ
Bacteroides fragilis Брюшная полость IL-17 ассоциирован с формированием абсцессов
Porphyromonas givinalis Периодонт Тяжелый периодонтит сопровождается высоким уровнем концентрации IL-17, IL-17 предотвращает разрушение костной ткани у мышей
Pseudomonas aeruginosa Легкие Тяжесть инфекции коррелирует с уровнем концентрации IL-17
Mycoplasma pneumoniae Легкие Дефицит Th^-ассоциированного ответа редуцирует привлечение нейтрофилов
Citrobacter rodentium Слизистая оболочка кишечника Дефицит Th^-ассоциированного ответа сопровождается высоким риском летального исхода у мышей
Listeria monocytogenis Печень IL-17 оказывает протективное действие
Escherichia coli Интраперитониальная область IL-17 оказывает протективное действие
Staphylococcus aureus Легкие, кожа Дефицит Th^-ассоциированного ответа у людей и мышей предопределяет риск инфицирования и тяжесть заболевания
Haemophilus influenzae Легкие Дефицит Th^-ассоциированного ответа предопределяет риск инфицирования
Вирусы
Вирус гриппа Генерализованная инфекция У IL-10 дефицитных мышей Th^-ассоциированный ответ носит протективный характер
Окончание табл. 2
1 2 3
Риновирус Слизистая оболочка респираторного тракта Уровень активности ^^-лимфоцитов предопределяет скорость привлечения нейтрофилов к месту поражения
Вирус гепатита В Печень Хронический гепатит сопровождается усилением активности ^^-ответа и снижением активности ^^ассоциированного ответа
Вирус иммунодефицита человека Генерализованная инфекция Увеличенная продукция ^-17 характерна для ранней стадии ВИЧ-инфекции
Вирус простого герпеса 1 Роговица У IL-17R-дефицитных мышей наблюдается менее выраженное поражение роговицы при той же активности репликации вируса
Вирус энцефаломиелита мышей Головной мозг ^-17 способствует персистенции вируса
Грибы
Candida albicans Генерализованная инфекция У IL-17RA-дефицитных мышей существует повышенный риск развития генерализованной инфекции
Слизистая оболочка пищеварительного тракта Дефицитный ^^-ассоциированный ответ сопровождается увеличением риска развития кандидоза у людей и мышей
Aspergillus fumungatus Слизистая оболочка носовой полости ^^-ассоциированный ответ сопряжен с тяжелым течением, ^-17 ингибирует ^^ответ
Легкие ^"-ассоциированный ответ сопряжен с тяжелым течением
Pneumocystis carinii Легкие Нейтрализация ^-17 сопровождается ухудшением состояния
Cryptococcus neoformans Головной мозг Дефицит ^"-ассоциированного ответа увеличивает риск летального исхода
Paracoccidioides braziliensis Легкие ^"-ассоциированный ответ носит протективный характер
Паразиты
Toxoplasma gondii Кишечник ^-17 оказывает протективный эффект, но и способствует развитию процесса воспаления
Головной мозг Активность ^^-ассоциированного ответа сопряжена с тяжестью воспаления ткани головного мозга
Trypanosoma cruzi Генерализованная инфекция Супрессия ^^-лимфоцитов предопределяет более легкое течение заболевания
Cryptosporidum parvum Кишечник ^^-ответ носит протективный характер
Leishmania major Генерализованная инфекция Ингибиция ^^-ассоциированного ответа ^-27 сопровождается более легким течением
Schistosoma mansoni Печень Ингибиция ^^-ассоциированного ответа способствует выздоровлению
оксидсинтазы-2, GM-CSF (granulocyte/macrophage colony-stimulatory factor), G-CSF (granulocyte colony-stimulatory factor), матриксных металлопротеиназ, хемокинов, таких как IL-8, CXCL 1, CXCL 10, CCL 20. Именно через индукцию IL-17A, IL-17F IL-1F2 (IL-1P) обеспечивает рекрутирование и активацию нейтрофилов. 1Ъ17-клетки активно влияют и на функционирование В-клеточной популяции. Они активно продуцируют IL-6, который способствует матурации В-клеток; IL-21, который является мощным фактором дифференциации В-лимфоцитов [19]. 1Ъ17-клетки принимают активное участие в системе неспецифической защиты макроорганизма от
патогенных инфекционных агентов (табл. 2), но их выраженная и длительная активация может привести к развитию хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний [19].
Таким образом, вызываемый 1Ь-Ш2 (1Ь-1Р) каскад цитокиновой продукции обусловливает развитие нейтрофильно-макрофагального воспаления и может быть молекулярной основой развития аутоиммунных заболеваний [11, 26].
Также 1Ь-Ш2 (1Ь-1Р) участвует в регуляции гемо-поэза, температуры, аппетита, активности метаболизма костной ткани. 1Ь-Ш2 (1Ь-1Р) является самым мощным известным эндогенным пирогеном [18].
IL-1F2 (IL-1P) по аноректическому эффекту превосходит лептин в 1000 раз [2, 13]. Введение нескольких десятков нанограмм IL-1F2 (IL-1P) вызывает повышение температуры тела, нейтрофилез, тромбоцитоз и продукцию кортиколиберина, острофазовых белков. IL-1F2 (IL-1P) секретируется преимущественно макрофагами и моноцитами. Попадая в кровеносное русло, IL-1F2 (IL-1P) активирует рецепторы к IL-1 эндотелиоцитов, индуцируя продукцию IL-6. В свою очередь, IL-6 стимулирует синтез острофазовых белков гепатоцитами, увеличивает мобилизацию предшественников гранулоцитов и зрелых нейтрофилов из костного мозга, обусловливая развитие нейтро-фильной реакции, активирует тромбоцитообразо-вание. IL-1F2 (IL-1P), достигая сосудистой сети гипоталамуса, индуцирует синтез циклооксигеназы-2, что приводит к повышению местной концентрации простагландина E2, который, оказывая влияние на центр терморегуляции, способствует повышению температуры тела. Также IL-1F2 (IL-1P) снижает эффективность действия эритропоэтина, обусловливая развитие анемии [8, 9].
Клинические проявления гипо-и гиперпродукции IL-1F1 (IL-1a), IL-1F2 (IL-1 P)
У IL-1F1 (IL-1 a)-дефицитных мышей наблюдается спонтанное развитие артрита, болезни, подобной псориазу, артериита, в то время как мыши с дефицитом продукции IL-1F2 (IL-1P) склонны к возникновению инфекций, особенно вызываемых грамположительными бактериями (Listeria monocytogenes и Staphylococcus aureus) [25].
Проявления IL-1F2 (^-^-дефицитного возбуждения [25]:
а) нарушения состояния иммунитета:
— низкий уровень ТЬ1-ответа;
— низкая продукция IFN-y;
б) повышенная чувствительность к развитию инфекций, вызванных:
— Staphylococcus aureus;
— Streptococcus pneumoniae;
— Listeria monocytogenes;
— Shigella flexneri;
— Salmonella typhimurium;
— вирусом гриппа А;
— Candida albicans.
Длительная гиперпродукция IL-1F2 (IL-1P) лежит в основе хронических воспалительных, аутово-спалительных заболеваний и может способствовать канцерогенезу [10].
Значение IL-1F2 (IL-1 P)
при инфекционных заболеваниях
Установлено, что IL-1F2 (IL-1P) оказывает про-тективное действие при многих бактериальных, вирусных и грибковых инфекционных заболеваниях. Ингибирование активности IL-1F2 (IL-1P) с использованием антагониста IL-1R (Kineret) сопрово-
ждается повышением восприимчивости к бактериальным инфекционным агентам.
Заключение
Цитокины IL-1F1 (IL-1а) и IL-1F2 (IL-1P) являются самыми мощными провоспалительными факторами, которые участвуют в развитии процесса воспаления всех органов и систем. IL-1F2 (IL-1P), вызывая лихорадочную реакцию, активируя рекрутирование нейтрофилов в очаг воспаления, продукцию других провоспалительных цитокинов и хемокинов, экспозицию эндотелиальных адгезионных молекул и стимулируя специфический иммунный ответ, участвует в защите организма от инфекционных агентов.
Список литературы
1. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity //Cell. — 2006. — Vol. 124, № 4. — P. 783-801.
2. Arend W.P, Palmer G., Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines//Immunol. Rev. — 2008. — Vol. 223. — P. 2038. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00624.x.
3. Caspase-1-independent activation of interleukin-1beta in neu-trophilpredominant inflammation / M. Guma, L. Ronacher, R. Liu-Bryan, S. Takai, M. Karin, M. Corr//Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 12. — P. 3642-3650. doi: 10.1002/art.24959.
4. Cloning, sequence and expression of two distinct human inter-leukin-1 complementary DNAs/ C.J. March, B. Mosley, A. Larsen, D.P. Cerretti, G Braedt, V. Price, S. Gillis, C.S. Henney, S.R. Kronheim, K. Grabstein, P.J. Conlon, T.P. Hopp, D. Cosman // Nature. — 1985. — Vol. 315, № 6021. — P. 641-647.
5. Complete nucleotide sequence of the gene for human interleu-kin 1 / Y. Furutani, M. Notake, T. Fukui, M. Ohue, H, Nomura M. Yamada, S. Nakamura // Nucleic Acids Res. — 1986. — Vol. 14, № 8. — P. 3167-3179.
6. Critical regulation of early Th17cell differentiation by interleu-kin-1 signaling/ Y. Chung, S.H. Chang, G.J. Martinez,, X.O. Yang, R. Nurieva, H.S. Kang, L. Ma, S.S. Watowich, A.M. Jetten, Q. Tian, C. Dong// Immunity. — 2009. — Vol. 30, № 4. — P. 576587. doi: 10.1016/j.immuni.2009.02.007.
7. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-1beta in monocytes and macrophages/ M.G. Netea, C.A. Nold-Petry, M.F. Nold, L.A. Joosten, B. Opitz,, J.H. van der Meer, F.L. van de Veerdonk, G. Ferwerda, B. Hein-huis, I. Devesa, C.J. Funk, R.J. Mason, B.J. Kullberg, A. Rubartelli, J.W. van der Meer, C.A. Dinarello // Blood. — 2009. — Vol. 113, № 10. — P. 2324-2335. doi: 10.1182/blood-2008-03-146720.
8. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. — 1996. — Vol. 87, № 6. — P. 2095-2147.
9. Dinarello C.A. Blocking IL-1 in systemic inflammation // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 201, № 9. — P. 1355-1359.
10. Dinarello C.A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade?// Cancer Metastasis Rev. — 2010. — Vol. 29, № 2. — P. 317-329. doi: 10.1007/s10555-010-9229-0.
11. Gamero A.M., Oppenheim J.J. IL-1 can act as number one// Immunity. — 2006. — Vol. 24, № 1. — P. 16-17.
12. Hazuda D.J., Lee J.C., Young P.R. The kinetics of interleukin 1 secretion from activated monocytes. Differences between interleukin 1 alpha and interleukin 1 beta // J. Biol. Chem. — 1988. — Vol. 263, № 17. — P. 8473-8479.
13. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines / J. Schmitz, A. Owyang, E. Oldham, Y. Song, E. Murphy, T.K. McClanahan, G. Zurawski, M. Moshrefi, J. Qin, X. Li, D.M. Gorman, J.F. Bazan, R.A. Kastelein // Immunity. — 2005. — Vol. 23, № 5. — P. 479-490.
14. Inflammatory arthritis in caspase 1 gene-deficient mice: Contribution of proteinase 3 to caspase 1-independent production of bio-active interleukin-1 beta / L.A. Joosten, M.G. Netea, G. Fantuzzi, M.I. Koenders, M.M. Helsen, H. Sparrer, C.T. Pham, J.W. van
der Meer, C.A. Dinarello, W.B. van den Berg// Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 12. — P. 3651-3662. doi: 10.1002/art.25006.
15. Jeru I., Amselem S. Inflammasome et interleukine 1//La Revue de medecine interne. — 2010. — Vol. 32, № 4. — P. 218-224. doi: 10.1016/j.revmed.2010.02.013.
16. Lopez-Castejon G., Brough D. Understanding the mechanism ofIL-1$ secretion // Cytokine Growth Factor Rev. — 2011. — Vol. 22, № 4. — P. 189-195. doi: 10.1016/j.cytogfr.2011.10.001.
17. Luheshi N.M., Rothwell N.J., Brough D. Dual functionality of interleukin-1 family cytokines: implications for anti-interleukin-1 therapy // Br. J Pharmacol. — 2009. — Vol. 157, № 8. — P. 13181329. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00331.x.
18. Murakami N., Sakata Y., Watanabe T. Central action sites of interleukin-1 beta for inducing fever in rabbits // J. Physiol. — 1990. — Vol. 428. — P. 299-312.
19. Romagnani S. Human Th17 cells // Arthritis Res Ther. — 2008. — Vol. 10, № 2. — P. 206. doi: 10.1186/ar2392.
20. Sims J.E., Smith D.E. The IL-1 family: regulators of immunity // Nat. Rev. Immunol. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 89-102. doi: 10.1038/nri2691.
21. Sims J.E. IL-1 and IL-18receptors, and their extended family //Curr. Opin. Immunol. — 2002. — Vol. 14, № 1. — P. 117-122.
22. Sterile inflammation of endothelial cell-derived apop-totic bodies is mediated by interleukin-1a / Y. Berda-Haddad,
S. Robert, P. Salers, L. Zekraoui, C. Farnarier, C.A. Dinarello, F. Dignat-George, G. Kaplanski//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2011. — Vol. 108, № 51. — P. 20684-20689. doi: 10.1073/ pnas.1116848108.
23. Th17 responses and host defense against microorganisms: an overview / F.L. van de Veerdonk, M.S. Gresnigt, B.J. Kullberg, J. W.M. van der Meer, L.A.B. Joosten, M. G. Netea // BMB. — 2009. — Vol. 42, № 12. — P. 776-787.
24. The precursor form of IL-1alpha is an intracrine proinflammatory activator of transcription / A. Werman, R. Werman-Venkert, R. White, J.K. Lee, B. Werman, Y. Krelin, E. Voronov, C.A. Dinarello, R.N. Apte// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101, № 8. — P. 2434-2439.
25. The role of IL-1 in the immune system / S. Nakae, R. Horai, Y. Komiyama, A. Nambu, M. Asano, A. Nakane, Y. Iwakura // The Cytokine Knockouts/Ed. by G. Fantuzzi. — 2nd ed. — Humana Press, 2003. — P. 95-110.
26. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) Pathway// Sci. Signal. — 2010. — Vol. 3, № 105. — P. cm.1.
27. Yazdi A.S., Drexler S.K. Regulation of interleukin 1a secretion by inflammasomes//Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72, Suppl. 2. — P. ii96-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202252.
Получено 11.03.14 ■
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДЗ «Ан1пропетровська мелична акалем/я М1нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюнальний медичний ун/верситет im. О.О. Богомольця 3Донецький нац/ональний медичний ун/верситет im. М. Горького
УЧАСТЬ ¡НТЕРЛЕЙЮНОВОГО аМЕЙСТВА 1 У РОЗВИТКУ ЗАПАЛЬНОТ РЕАКЦИ ПРИ ¡НФЕКЦМНОМУ ПРОЦЕСк 2. РОЛЬ IL-1F1 (IL-1a) ¡ IL-1F2 (IL-1ß)
Резюме. В оглвд надана характеристика IL-1F1 (IL-1a) i IL-1F2 (IL-1ß), 1х рецептс^в, механiзмiв ди та значення даних штерлейышв у розвитку запально! реакци.
Kro40Bi слова: запалення, цитоыни IL-1F1 (IL-1a) i IL-1F2 (IL-1ß), шфекцшний процес.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
THE PARTICIPATION OF INTERLEUKIN 1 FAMILY IN THE DEVELOPMENT OF THE INFLAMMATORY RESPONSE IN INFECTIOUS PROCESS. PART 2. ROLE OF IL-1F1 (IL-1a) AND IL-1F2 (IL-1P)
Summary. The review presents the characteristics of IL-1F1 (IL-1a) and IL-1F2 (IL-1P), their receptors, mechanisms of action and value of these interleukins in the development of inflammatory response.
Key words: inflammation, cytokines IL-1F1 (IL-1a) and IL-1F2 (IL-1P), infectionprocess.
