CC BY
95
УДК 61Б-002-008.9-097
НОВЫЕ ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ЦИТОКИНОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ИХ РОЛЬ В ДЕСТРУКТИВНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Л.М. Теблоева, Л.А. Дмитриева, С.С. Григорян, К.Г. Гуревич,
Московский государственный медико-стоматологический университет
Теблоева Лаура Михайловна - e-mail: Laurel78@mail.ru
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Понимание иммунологии цитокинов чрезвычайно важно для создания рациональных способов лечения таких деструктивных воспалительных заболеваний, как ревматоидный артрит (РА) и
пародонтит. Цитокины, относящиеся к классическому семейству интерлейкина-1 (IL-1), то есть IL-1a и IL-ip, а также IL-18, играют ключевую роль в развитии воспаления. Недавно были выявлены
другие члены семейства IL-1. К ним относятся шесть цитокинов, гены которых являются последующими по отношению к генам для IL-1a и IL-ip в хромосоме 2 (IL-1F5-10), а также цитокин IL-33, который является лигандом для ST2, члена суперсемейства рецепторов IL-lR/Toll-подобных рецепторов (TLR). IL-1F6, IL-1F8 и II-1F9 являются агонистами и вместе со своим рецептором IL-1Rrp2 заметно экспрессируются в эпителиальных клетках, что говорит об их роли в иммунной реакции организма в области кожи и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая полость рта. IL-33 связан с эндотелиальными клетками воспаленных тканей у пациентов, страдающих РА и болезнью Крона, при которых транскрипция регулируется ядерным фактором. Кроме того, IL-33 также является внеклеточным цитокином: он индуцирует экспрессию цитокинов Т-хелперов 2-го типа (Th2) как in vitro, так и in vivo.
Ключевые слова: воспаление, интерлейкин-1, пародонтит.
Understanding cytokine immunobiology is central to the development of rational therapies for destructive inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA) and periodontitis. The classical interleukin-1 (IL-1) family cytokines, IL-1a and IL-1p, as well as IL-18, play key roles in inflammation. Recently, other members of the IL-1 family have been identified. These include six cytokines whose genes are located downstream of the genes for IL-1 a and IL-1P on chromosome 2 (IL-1F5-10) and also IL-33, which is the ligand for ST2, a member of the IL-1R/Toll-like receptor (TLR) receptor superfamily. IL-1F6, IL-1F8 and Il-1F9 are agonists and, along with their receptor IL-1Rrp2, are highly expressed in epithelial cells suggesting a role in immune defence in the skin and the gastrointestinal (GI) tract including the mouth. Synovial fibroblasts and articular chondrocytes also express IL-1Rrp2 and respond to IL-1F8, indicating a possible role in RA. IL-33 is associated with endothelial cells in the inflamed tissues of patients with RA and Crohn's disease, where it is a nuclear factor which regulates transcription. IL-33 is also an extracellular cytokine: it induces the expression of T helper 2 (Th2) cytokines in vitro and in vivo.
Key words: inflammation, interleukin-1, periodontitis.
йитокины интерлейкина-1 (11_-1) (11_-1а, 11_-1р и 11_-Ша) играют важную роль в иммунной регуляции и воспалительных процессах за счет индукции экспрессии множества эффекторных белков, например, циокинов/хемокинов, синтетазы оксида азота и матричных металлопротеиназ (ММР) [1]. Чрезмерная или разрегулированная активность этих медиаторов связана с разрушением тканей; таким образом, синтез, выделение и биологическая активность цитокинов 11_-1 являются мишенями терапевтического воздействия при таких распространенных воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит (РА) и пародонтит [2, 3]. Хорошо известно, что блокирование фактора некроза опухолей (Т1\1Р)-а обладает значимой эффективностью при лечении РА, и, хотя ингибирование 11_-1 (и 11_-6) еще не нашло широкого клинического применения, при ряде воспалительных заболеваний блокирование 11_-1 способно дать дополнительные терапевтические преимущества [4-6].
11_-18 играет важную роль как во врожденной, так и в приобретенной иммунной реакции организма; он стимулирует миграцию и активацию нейтрофилов, а также клеточную дифференцировку Т-хелперов 1-го типа (ТЬ1) и секрецию интерферона (1Р1\1)-у в различных клетках. 11_-18 участвует и в деструктивных воспалительных заболеваниях [7], потенциально являясь терапевтической мишенью, хотя в настоящее
время разработка лекарственных препаратов, действие которых направлено против 11_-18, находится лишь на стадии доклинических испытаний [8]. Известно, что существующие на данный момент «биопрепараты», например, изменяющие активность 11_-1, обладают рядом ограничений; необходима разработка новых биофармацевтических средств [9]. Лучшее понимание реакций цитокинов при воспалительных заболеваниях станет важным шагом к достижению этой цели.
Недавно разные группы исследователей на основе признаков гомологии последовательностей, трехмерной структуры, расположения гена и рецепторного связывания выявили шесть новых цитокинов семейства 1Ы [10-15]. Исследователи предлагали для этих цитокинов разные названия, однако впоследствии номенклатура для семейства 11_-1 была пересмотрена с целью упорядочивания и систематизации схемы наименований [11].
Таким образом, 11_-1а, 11_-1р, 11_-Ша и 11_-18 стали, соответственно 11_-1Р1, 11_-1Р2, 11_-1Р3 и 11_-1Р4. В соответствии с новой номенклатурой вновь открытые цитокины семейства 11_-1 называются И-1Р5-10. Совсем недавно цитокин 11_-33 (И-1Р11) был опознан как еще один цитокин семейства 11_-1 на основании его структурного и функционального сходства с другими членами семейства 11_-1 [16]. Понимание иммунобиологии этих цитокинов 11_-1 обещает дать новую информацию о
патогенезе иммуновоспалительных заболеваний и могут помочь выявить новые терапевтические мишени.
Транскрипция цитокинов IL-1 вызывается множеством провоспалительных медиаторов: к ним относятся патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), например, липополисахариды (LPS), и такие провоспалительные цитокины, как TNF-a, IFN-a и IFN-p, а также сам IL-ip. Рецепторы цитокинов IL-1 по своей структуре относятся к образраспознающим рецепторам (PRR), каковыми являются и Toll-подобные рецепторы (TLR), которые распознают LPS и другие PAMP [17]. Внутриклеточные сигнальные молекулы, опосредующие провоспалительное действие PAMP, идентичны молекулам, участвующим в связи IL-1 через рецептор IL-1 типа I (IL-1RI) [18].
Активация IL-1RI приводит к рекрутингу адаптерных молекул, например, MyD88, и активации связанных с IL-1R киназ (IRAK), что вызывает активацию ядерного фактора (NF)-kB и факторов транскрипции, регулируемых митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK), например, c-Jun-N-терминальной киназой (JNK) и p38 [19]. Ядерный фактор NF-kB чрезвычайно важен для регулирования транскрипции гена IL1B (и гена IL18) в ответ на PAMP, однако другие факторы транскрипции, например, Spi-1 (PU.1), также играют важную роль [20].
Мало что известно о регулировании экспрессии IL-1F5-10, хотя для IL-1F6, 8 и 9 характерна повышающая регуляция в ответ на присутствие LPS в моноцитах; предположительно,
при этом задействуются такие же сигнальные пути, что и при регулировании реакции IL-1P [15]. TNF-a и IL-1P являются активаторами транскрипции IL-33 в фибробластах и керати-ноцитах, однако LPS вызывают лишь крайне умеренную повышающую регуляцию информационной РНК (мРНК) IL-33 в дендритных клетках и макрофагах [16].
Стабильность и контроль трансляции РНК также вносят свой вклад в регулирование IL-1. Путь метаболизма p38 MAPK стабилизирует мРНК белков, высвобождаемых при воспалительной реакции [21,22], и способствует их трансляции [23]. Это происходит за счет механизма, задействующего AU-богатые элементы (ARE) в 3' нетранслируемой области (UTR) мРНК. Например, предполагается, что протеинки-наза MK2 модулирует активность связывающего ARE и дестабилизирующего мРНК белка тристетрапролина (TTP) [24]. У мРНК IL-18 в 3'UTR отсутствует последовательность дестабилизации, чем может объясняться конститутивная экспрессия IL-18 в мононуклеарах периферической крови (PBMC) и не иммунных клетках [25].
Пока неясно, возникает ли такое же регулирование в случае IL-1F5-10 и IL-33. Хотя IL-1F8 был обнаружен в сыворотке крови здоровых доноров, его существенная повышающая регуляция в сыворотке крови пациентов с РА или септическим шоком не отмечалась, что может говорить о конститутивной экспрессии IL-1F8 [26].
IL-1a и IL-1P транслируются как самостоятельные про-цитокины 31 kDa. В этой форме IL-1a уже является активным, тогда как IL-1P расщепляется внутри клетки каспазой-1 (также известной как преобразующий фермент IL-1P), превращаясь в активную форму 17 kDa [27]. У IL-18 также отсутствует сигнальный пептид, и этот цитокин преобразуется каспазой-1 из предшественника 24-kDa в активный пептид 18 kDa [27]. Недавно было продемонстрировано, что in vitro IL-33 сход-
ным образом обрабатывается каспазой-1, однако в рамках последующего исследования не удалось обнаружить доказательства обработки IL-33 каспазой-1 in vivo [16,28]. У IL-1F5, 6, 8, 9 и 10 отсутствует сигнальный пропептид, и на сегодняшний день областей расщепления с участием каспазы-1 обнаружить не удалось [29-31]. Тем не менее, IL-1F7 содержит предполагаемый сигнальный пропептид и расщепляется каспазой-1 [32].
Выдвигалось предположение, что такие клетки, как моноциты, требуют вторичного стимулирования для выделения активных цитокинов IL-1. Исходный стимул, например, LPS, вызывает существенное аккумулирование про-IL^p в цитозоле и лишь слабую секрецию IL-1P [27]. Выделение IL-1P заметно индуцируется внеклеточным аденозина трифосфа-том (ATP), сигналы которого передаются через рецептор P2X7R, что вызывает утечку K+ из клеток, активирующую про-каспазу-1 и, таким образом, процессинг про-IL^p [33]. Секреция IL-18 происходит сходным образом [34].
Уровень IL-1 являются ключевыми медиаторами иммунной реакции, воспаления и разрушения тканей пародонта; его выработка стимулируется компонентами бактерий, присутствующие в полости рта. Повышение уровня данного цитокина влечет за собой усиление местного кровотока, инфильтрацию нейтрофилов и активацию оборота соединительной ткани за счет стимулирования секреции ММР остеокластами, фибробоастами и нейтрофилами [36].
Многочисленные исследования дают веские доказательства роли IL-1 как медиатора утраты костной ткани, стимулируемой пародонтопатогенами.
Экзогенное применение рекомбинантного человеческого IL-1 в случае мышей в течении 2 недель усиливало разрушение альвеолярной кости и воспаление [35].
Представляется, что влиянию одних цитокинов, способствующих формированию остеокластов и резорбции костной ткани, противостоит действие других цитокинов, являющиеся противовоспалительными. Возможно, что баланс между стимулирующими и подавляющими цитокинами, вместе с регулировкой их рецепторов и сигнальных каскадов, и определяет степень утраты костной ткани пародонта. Другим усложняющим течение пародонтита является дефицит сопряжения, при котором не происходит адекватное замещение резорбированных объемов, в результате чего возникает утрата костной ткани пародонта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol. 2002. № 20. Р. 1-13.
2. Salvi G.E., Lang N.P. Host response modulation in the management of periodontal diseases. J Clin Periodontol. 2005. № 32 (Suppl. 6). Р. 108-129.
3. Burger D., Dayer J.M., Palmer G., Gabay C. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. № 20. Р. 879-896.
4. Braddock M., Quinn A. Targeting IL-1 in inflammatory disease: new opportunities for therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov. 2004. № 3. Р. 330-9.
5. Dinarello C.A. The many worlds of reducing interleukin-1. Arthritis Rheum.
2005. № 52. Р. 1960-7.
6. Moller B., Villiger P.M. Inhibition of IL-1, IL-6, and TNF-alpha in immune-mediated inflammatory diseases. Springer Semin Immunopathol. 2006. № 27. Р. 391-408.
7. Grade J.A., Robertson S.E., McInnes I.B. Interleukin-18. J Leukoc Biol. 2003. № 73. Р. 213-224.
8. Anderson E.J., McGrath M.A., Thalhamer T., McInnes I.B. Interleukin-12 to interleukin 'infinity': the rationale for future therapeutic cytokine targeting. Springer Semin Immunopathol. 2006. № 27. Р. 425-442.
9. O'Neill L.A. Targeting signal transduction as a strategy to treat inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2006. № 5. Р. 549-563.
10. Dunn E., Sims J.E., Nicklin M.J., O'Neill L.A. Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family. Trends Immunol. 2001. № 22. Р. 533-536.
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
11. Sims J.E., Nicklin M.J., Bazan J.F. et al. A new nomenclature for IL-1-family genes. Trends Immunol. 2001. № 22. P. 536-537.
12. Debets R., Timans J.C., Homey B. et al. Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as an antagonist and agonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2. J Immunol. 2001. № 167. P. 1440-1446.
13. Taylor S.L., Renshaw B.R., Garka K.E., Smith D.E., Sims J.E. Genomic organization of the interleukin-1 locus. Genomics. 2002. № 79. P. 726-733.
14. Nicklin M.J., Barton J.L., Nguyen M., FitzGerald M.G., Duff G.W., Kornman K. A sequence-based map of the nine genes of the human interleukin-1 cluster. Genomics. 2002. № 79. P. 718-725.
15. Towne J.E., Garka K.E., Renshaw B.R., Virca G.D., Sims J.E. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs. J Biol Chem. 2004. № 279. P. 13677-13688.
16. Schmitz J., Owyang A., Oldham E. et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity. 2005. № 23. P. 479-490.
17. O'Neill L.A. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: signal transduction during inflammation and host defense. Sci STKE. 2000. RE 1.
18. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev. 2004. № 4. P. 499-511.
19. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006. № 124. P. 783-801.
20. Waterman W.R., Xu L.L., Tetradis S. et al. Glucocorticoid inhibits the human pro-interleukin lbeta gene (ILIB) by decreasing DNA binding of transactivators to the signal-responsive enhancer. Mol Immunol. 2006. № 43. P. 773-782.
21. Kracht M., Saklatvala J. Transcriptional and post-transcriptional control of gene expression in inflammation. Cytokine. 2002. № 20. P. 91-106.
22. Clark A.R., Dean J.L., Saklatvala J. Post-transcriptional regulation of gene expression by mitogen-activated protein kinase p38. FEBS Lett. 2003. № 546. P. 37-44.
23. Kumar A., Lnu S., Malya R. et al. Mechanical stretch activates nuclear factor-kappaB, activator protein-1, and mitogen-activated protein kinases in lung parenchyma: implications in asthma. FASEB J. 2003. № 17. P. 1800-1811.
24. Brook M., Tchen C.R., Santalucia T. et al. Posttranslational regulation of tristetraprolin subcellular localization and protein stability by p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinase pathways. Mol Cell Biol.
2006. № 26. P. 2408-2418.
25. Puren AJ., Fantuzzi G., Dinarello C.A. Gene expression, synthesis, and secretion of interleukin 18 and interleukin 1beta are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1999. № 96. P. 2256-2261.
26. Magne D., Palmer G., Barton J.L. et al. The new IL-1 family member IL-1F8 stimulates production of inflammatory mediators by synovial fibroblasts and articular chondrocytes. Arthritis Res Ther. 2006. № 8. P. 80.
27. Dinarello C.A. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta converting enzyme. Ann NY Acad Sci. 1998. № 856. P. 1-11.
28. Carriere V., Roussel L., Ortega N. et al. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. № 104. P. 282-287.
29. Kumar S., McDonnell P.C., Lehr R. et al. Identification and initial characterization of four novel members of the interleukin-1 family. J Biol Chem. 2000. № 275. P. 10308-14.
30. Smith D.E., Renshaw B.R., Ketchem R.R., Kubin M., Garka K.E., Sims J.E. Four new members expand the interleukin-1 superfamily. J Biol Chem. 2000. № 275. P. 1169-75.
31. Lin H., Ho A.S., Haley-Vicente D. et al. Cloning and characterization of IL-1HY2, a novel interleukin-1 family member. J Biol Chem. 2001. № 276. P. 20597-602.
32. Kumar S., Hanning C.R., Brigham-Burke M.R. et al. Interleukin-1F7B (IL-1H4/ IL-1F7) is processed by caspase-1 and mature IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production. Cytokine. 2002. № 18. P. 61-71.
33. Ferrari D., Pizzirani C., Adinolfi E. et al. The P2X7 receptor: a key player in IL-1 processing and release. J Immunol. 2006. № 176. P. 3877-83.
34. Dinarello C.A., Fantuzzi G. Interleukin-18 and host defense against infection. J Infect Dis. 2003. № 187 (Suppl. 2). P. 370-384.
35. MacKenzie A., Wilson H.L., Kiss-Toth E., Dower S.K., North R.A., Surprenant A. Rapid secretion of interleukin-1beta by microvesicle shedding. Immunity. 2001. № 15. P. 825-835.
36. Andrei C., Margiocco P., Poggi A., Lotti L.V., Torrisi M.R., Rubartelli A. Phospholipases C and A2 control lysosome-mediated IL-1 beta secretion: Implications for inflammatory processes. Proc Natl Acad Sci USA. 2004. № 101. P. 9745-9750.
