CC BY
19
DOI 10.29254/2077-4214-2017-4-3-141-38-43 УДК: 796.015.6:612.1+575.113.1 Дроздовська С. Б., Полщук А. О.
УЧАСТЬ ДОВГИХ НЕКОДУЮЧИХ РНК (IncRNA) У ФОРМУВАНН1 ППЕРТРОФП
М1ОКАРДУ ПРИ М'ЯЗОВ1Й Д1ЯЛЬНОСТ1
Нацiональний унiверситет фiзичного виховання i спорту Укра'Гни (м. Кшв)
sdrozdovska@gmaiI.com
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконуеться згiдно теми фундаментального дослщження Мiнiстерства освiти i науки «Молекулярно-генетичн особливостi адаптацiI серцево-судинно! системи до Ытенсив-них фiзичних навантажень» на 2017-2019 рр. (рее-страцмний номер 0117и002383) та згiдно теми 2.8 «Особливост соматичних, вiсцеральних та сенсор-них систем у квалiфiкованих спортсменiв на рiзних етапах подготовки» згiдно плану НДР НУФВСУ на 2016-2020 роки.
Вступ. Не зважаючи на те, що фiзична активнють е одним з найбiльш надмних засобiв профiлактики ряду серцево-судинних захворювань, а високий р^ вень фiзичноI активностi строго асоцiйований зi зни-женням частоти випадкiв цих захворювань, надмiрнi фiзичнi навантаження можуть бути фактором, що провокуе !х розвиток. Крiм того, у ризик !х розвитку вносять внесок генетичнi фактори, що пояснюють гетерогеннiсть впливу фiзичних вправ на органiзм. Бiльшiсть фахiвцiв зi спортивно! медицини та кард^ ологiI збiгаються у думцi, що психоемоцмы та над-мiрнi фiзичнi навантаження у спортсменiв, особливо у видах спорту iз вимогами до витривалосД призво-дять до розвитку патолопчно! гiпертрофiI мiокарда з наступною дистрофiею [1,2,3]. Незважаючи на це, вщсутнють едино! концепцiI виникнення та алгоритму дiагностики спричиняе труднощi !! виявлення та чiтких дiагностичних пiдходiв до лiкування [4]. I хоча яюсы та кiлькiснi показники прояву ппертрофп м^ окарду достатньо вивчен та класифiкованi, до сих тр не вщухають дискуси про мехаызми формування ппертрофп та можливють трансформацп фiзiологiч-но! ппертрофп у патолопчну пiд впливом фiзичних навантажень.
Цтком нещодавно було знайдено новий клас РНК - довп некодуючi РНК (!псЯЫА), пов'язаних з широкою низкою бюлопчних процесiв у вщповщь на фiзичне навантаження, якi можуть дiяти на рiзних сходинках генно! експреси. Деякi автори продемон-стрували у дослщах важливу роль !псЯЫА у нормальному розвитку серця та при виникненн серцевих захворювань, зокрема показано, що деяк довп некодуючi РНК можуть виступати факторами сер-цево! гiпертрофi! [15,12,30,31]. Доотдження рiвня експресi! !х у вщповщь на фiзичнi навантаження до-зволяють розкрити новi аспекти механiзму регуляци адаптацiйно! вiдповiдi серцево-судинно! системи на фiзичнi навантаження. Експресiя генiв некодуючих РНК може потенцмним iнформацiйним маркером
nepe6iry адаптацiйних процесiв до фiзичних навантажень.
Мета - встановити роль некодуючих РНК в мо-лекулярно-генетичних мехаызмах адаптацiйних та патолопчних процесiв у мiокардi при тривалих Ытен-сивних фiзичних навантаженнях, для обфунтування можливостi створення методу оцшки схильностi до розвитку патологiчних та передпатолопчних станiв серця у спортсмеыв.
Ключовим фактором регуляцiI м'язового розвитку, гомеостазу та метаболiзму е некодуючi РНК (включно мiкро- та довп некодуючi РНК). Не дивля-чись на те, що 1х бiологiчну роль почали вивчати не так давно, важливiсть 1х участ у широкому дiапазонi бiологiчних процеЫв вже е безсумнiвною. Особливо важливою е 1х участь у метаболiчних процесах у ске-летних м'язах, враховуючи, що вони займають най-бiльший вiдсоток маси тiла серед Ыших тканин [29]. Вiдхилення експреси некодуючих РНК вiд норми асоцiйованi з рiзноманiтними м'язовими захворю-ваннями, такими як м'язова дистрофiя, кахекЫя, саркопенiя.
Некодуючi РНК традицiйно подтяються за 1х роз-мiром на два великих класи: малi некодуючi РНК (miRNA), та довнi некодуючi РНК (IncRNA). МiРНК можуть регулювати рiзнi аспекти функцiонування м^ окарду, включаючи електричнi сигнали, скорочення мюкарду, рiст та морфогенез, регулюють розвиток серцево! гiпертрофiI. МiкроРНК (miRNAs, miRs) - це високо консервативнi, некодуючi РНК, якi iнгiбують експресiю генiв-мiшеней шляхом зв'язування з 3' нетранслючим репоном (3' UTR) матричних РНК (mRNA) i придушують !х транслящю чи прискорю-ють деградацiю. МiРНК регулюють розвиток серця, гiпертрофiю i ангiогенез [21]. МiРНК-1, -133а, -133b добре дослщжеы у серцi i характеризуються змен-шеною експресiею при ппертрофп та фiзичних навантаженнях, спрямованих на розвиток витри-валостi [5,8]. Рiвень мiРНК-124 зменшуеться при навантаженнях силового характеру, що призводило до збтьшення розмiру мiоцитiв лiвого шлуночка серця [26]. Фiзичнi вправи викликають пiдвищену регуля-цiю мiРНК -29а, що призводить до зменшення рiвня колагена I та III типу у лiвому шлуночку серця [32]. МiРНК-222 е визнаним медiатором росту кардюм^ оцитiв пiд впливом фiзичних навантажень, обумов-леного II участю у захист вiд зворотного ремоделю-вання та серцево! дисфункци [22].
Вiдкриття довгих некодуючих РНК (IncRNA) - ще один доказ складних вщносин мiж геномом та фiзiо-логiчною регуляцiею функцiй. Як i мiРНК вони не ко-
дують проте1ни, а регулюють процесiнг iнших РНК, а отже, як наслщок, впливають на експреЫю геыв.
LncRNA - клас еволюцмно консервативних молекул, що впливае на широкий спектр бiологiчних процеЫв. Це транскрипти довжиною бiльшe ыж 200 нуклeотидiв. У людини, за одними даними, щентиф^ ковано бтьше нiж 10 тисяч IncRNA [43], за шшими 16000 гeнiв кодують бiльшe нiж 28000 транскрип-^в [44]. Крiм того, бiлок кодуючi гени також можуть продукувати транскрипции варiанти, якi втратили кодуючу властивють i входять до довгих некодую-чих РНК. За деякими даними бтьш нiж 100000 гене-тичних локуЫв кодують IncRNA. Вони знаходяться i в ядрi, i в цитозол^ i можуть дiяти на рiзних етапах eкспрeсiI гена завдяки 1х здатностi формувати комп-лекси вторинних структур, що зв'язують рiзнi мо-лекули, такi як DNA, RNA та бтки. Бiльшiсть IncRNA транскрибуються RNA полiмeразою II типу i мають всi риси матричних RNA, таю як: 5'cap дтянку, полi А-фрагмент, сайти сплайсингу. Рiвeнь транскрипцiI IncRNA е нижчим ыж mRNA [14].
Нещодавно було щентифковано велику юль-кiсть IncRNA, що транскрибуються з енхансерних репоыв, як зазвичай займаються р300/СВР RNA-полiмeразою. Цi RNA можуть регулювати структуру хромосоми або мехаызм транскрипцiI через cis-trans -опосередкований мeханiзм.
На сьогодншнм день iснуе дeкiлька класифкацм IncRNA. В залeжностi вiд локалiзацiI IncRNA под^ ляються на дектька типiв: 1) мiжгeннi (IincRNAs); 2) штроны; 3) пeрeкриваючi змiстовнi дтянки на екзо-нах (sense-overIapping); 4) антисенс IncRNA. В за-лежност вiд мeханiзму дм вони подтяються: 1) дiя на транскрипцiйному рiвнi (cis-, trans-); 2) ловушка для бтюв (iзолюючи бiлки вiд сай^в дм); 3) спонж для miRNA; 4) ешафот для молекулярних комплекЫв i ядерних субдомeнiв (об'еднуючи субодиниц про-тeIнiв разом) [24,29].
Дiя на транскрипцiйному рiвнi рeалiзуеться або через котранскрипцмну взаемодiю мiж виникаючою IncRNA i транскрипцiйним комплексом чи завдяки включенню таких комплекЫв як хроматин модифку-ючi ензими, сай^в транскрипцiI, або у cis- або trans. cis- положення сприяе здатност дiяти на сусiднi гени на ту ж алель, з яко! вони транскрибуються. Цей тип IncRNA формуе зворотну петлю для саморегуля-цп та рeгуляцiI сусщых гeнiв. Trans- IncRNA функц^ онують для таргетних генних локуЫв вщдалених вiд тих гeнiв, де вони транскрибуються [24].
Але не все у поглядах на функщю IncRNA однозначно. За результатами деяких дослщниюв у струк-турi IncRNA можуть бути захован мiкропeптиди [6,7]. Так, наприклад, у складi IncRNA (LINC00948 у людини та AK009351 у мишей) було знайдено дтянку на яюй транскрибуеться мiкропeптид мiорeгулiн (MLN), що складаеться з 46 амЫокислот. Вiн здатний шпбувати SERCA (мембранна помпа, що контролюе розслаблення м'язiв шляхом рeгуляцiI потраплен-ня Са2+ у саркоплазматичний ретикулум). Дeлeцiя MLN призводить до покращення кальцiевого обмiну в скелетних м'язах та пщвищення фiзичноI працез-датност у мишей, що виявляеться у збтьшены часу бiгу тварин на тредм^ до виснаження [5].
Шляхом аналiзу науково! лiтератури був викона-ний пошук молекулярно-генетичних MapKepiB ппер-тpофiI мiокаpду. Маркери вибирали з огляду на !х доведену функцюнальну значущiсть та можливiсть !х детекци.
До цieI групи належать нeкодуючi РНК, прийнят-нiсть яких в нашому дослiджeннi ми оцiнювали за наступними кpитepiями: наявнiсть у плазмi кpовi, вплив на процеси розвитку гiпepтpофiI, на дослщже-ну шформативнють при м'язовiй дiяльностi. Резуль-тати аналiзу пpeдставлeнi у таблицi.
Ряд автоpiв продемонстрували у дослiдах важ-ливу роль IncRNA у нормальному розвитку серця та при виникненн серцевих захворювань [5,12,31]. Встановлено, що у розвитку ппертрофи мiокаpду приймае участь така довга некодуюча РНК як фактор серцево! ппертрофи (cardiac hypertrophy related factor, CHRF) [37].
Участь довгих некодуючих РНК у процесах розвитку серця пщтверджуеться результатами доогмджен-ня, проведеного на серцях мишей у ембрюнальний перюд [41]. За 7 дыв ембрюнального розвитку екс-пpeсiя 1237 IncRNA змЫилась бiльшe нiж у 2 рази.
Фiзичнi тренування, спрямован на розвиток витpивалостi, регулюють piвeнь у м'язах PINK1 antisense RNA i таким чином, впливають на процеси спрайсингу PINK1, мeтаболiчного гена, пов'язаного iз захворюванням Паpкiнсона [33].
Встановлено, що ген LncMyoD здатний контр-олювати пpолiфepацiю мiобластiв та впливати на регенерацю м'язiв пюля пошкоджень [12]. Нокдаун LncMyoD перешкоджае мiогeнeзу, придушуючи екс-пpeсiю геыв у зpiлих м'язових клiтинах. Бтьше 1000 мiжгeнних IncRNA у м'язових клггинах лiнi! С2С12 приймають участь у формуванн м'язових волокон на piвнi мiотубiв (myotube).
У енхансерному репоы гена MyoD щентифко-вано двi IncRNA: DRRRNA (дистальний регуляторний peгiон), CERNA (core enhancer, головний енхансер). Вважаеться, що CERNA (cis-) полегшуе доступнiсть
хроматину та стимулюе експресю гену, а
RRNA
функцiонуe в tranc- i призводить до пщвищення екс-npecil мюгеншу, ключового мюгенного транскрип-цiйного фактора [14].
Нещодавно було показано вплив на ппертро-фiчне ремоделювання серця та прогресування серцево! недостатност MHRT (кластер антисенс транскрип^в з локусу гену Myh7. MHRT - це РНК транскрипти, асоцмоваы з важким ланцюгом мю-зину (IncRNA Myheart) безпосередньо приеднуеться до Brg1, iнгiбуючи його хелказну функцiю [15]. 1н-дукована експреЫя MHRT iнгiбуе патологiчне пере-творення а -MHC у ß-MHC, та захищае серце вiд не-достатностк Щоб пiдтвердити роль MHRT в апоптозi серцевих клiтин, викликаного H2O2, заглушили ген MHRT за допомогою siRNA. Встановили, що нокдаун MHRT призвiв до значно бiльшого числа апоптозних клггин, що вказуе на захисну функ^ю для кардюм^ оци^в, i концентрацiя MHRT у плазмi може служити бiомаркером для дiагностики iнфаркту мiокарда у людей, як страждають на гострий iнфаркт мюкард [40].
Таблиця.
Перелш довгих некодуючих РНК-кандида^в у молекулярно-генетичнi маркери nepe6iry адаптацiйних процесiв до фiзичних навантажень у мiокардi
Назва Повна назва Мехашзм ди Чи впливае на гени, що пов'язаш з серцевою дiяльнiстю Чи було дослщ- жено улюдини Чи впливае на ппертрофи мюкарда Чи вста-новлено в плазмi кровi Чи до-слщже-но при м'язовм дiяль-ностi Посилання
CHRF фактор серцево! ппертрофи Дie як ендогенна губка на miR-489 + - + Пщви-щуе рiвень ппертрофи мiокарда - - Wang K. 214
MHRT Транскрипт РНК, асоцмований з важким ланцюгом мiозину Регупюе хрома-тинове ремоде-лювання i серцеву гiпертрофiю, мiж-генна, за мехашз-мом-пастка + + + - - Han 2014
Chast Транскрипт, асощ-йований 3i серце-вою ппертрофiею Остеокласти, cis-regulation + + + - - Viereck 2016
LIPCAR Довга, некодуюча, асоцiйована з сер-цем РНК - + + - + - de Gonzalo-Calvo D, 2016
Chaer Серцевий ппертро-фiя асоцiйований етгенетичний регулятор - + - Matkovich, 2016 Wang, 2016
ROR Спонж для mir + + + - Jiang 2016
MIAT мiокардiальний iнфаркт асоцмова-ний транскрипт Спонж для mir + + + + - Yan 2015, Zhu, 2016
Malati Транскрипт, асощ-йований з метастазами аденокарщ-номи легень Malati регулюе мюгенну ди-ференцiацiю i м'язову регене-ращю шляхом модуляци MyoD транскрипцмно' активной. + + - + - Michalk 2014, Vausort 2014, Tripathi, 2010
PINK1 antisense RNA + Змшю-еться пщ час тренуван-ня на на витрива-лiсть Nie M., 2015
H19 Негативний регулятор ппертрофи + + + + Tao 2016, Liu L., 2016
NRON Бiлок некодуюча РНК + + + Xuan L., 2017
Два високопродуктивнi дослiдження послщов-ностей РНК виявили приблизно 15 ^оРЫАв в моделях серцево! гiпертрофiI у мишей [19,25]. Серед них ОИаег (серцевий гiпертрофiя асоцiйований етгене-тичний регулятор), який може шпбувати гiстон Н3 лiзин 27 метилювання в промоторному репоы генiв i залучати !х у процес ппертрофи мiокарду [38].
Довга некодуюча РНК РОЯ вносить внесок у роз-виток серцево! ппертрофи, дтчи як спонж для тИР-133 [16].
Н19 захищае кард!омюцити вiд гiпертрофiI через тИР-675 [20]. Рiвень М1АТ (мiокардiальний iнфаркт
асоцмований транскрипт) значно збiльшуeться пiд час ппертрофи мюкарду i дie як спонж для тИР-150 [42]. Останньою було встановлено асоцiацiю з гiпертрофiчним ремоделюванням кардiомiоцитiв серцевого гiпертрофiя-асоцiйованого транскрипту (ОНАБТ) [35].
ЫРОЫ i МНЯТ як бiомаркери можуть запропо-нувати ряд переваг. Можуть бути легко виявлен у зразках кровi (цiльна кров, плазма та сироватка), або ж у ктькюному вщношены високочутливими методами, такими як ПЛР в реальному часг Змiни ктькост ЫРОЫ i МНЯТ в кровi можуть вiдображати
змши серцево! функцi! та структури пiд час розвитку патолопчних станiв захворювань серця [17,18]. NRON бере участь у генезис та розвитку серцево! недостатност [15].
За допомогою простого аналiзу кровi на осно-вi LIPCAR в популяцмному дослiдженнi пацiентiв з добре контрольованим дiабетом 2 типу, визначено, що LIPCAR може служити корисним раным дiагнос-тичним iнструментом для оцшки дiастолiчно! функцi! ЛШ та ремоделювання [10].
У сво!х до^дженнях Кумарсвамi та його колеги показують, що тзнм циркулюючий рiвень IncRNA uc022bqs.1, який вони називали LIPCAR, пов'язаний з несприятливими наслщками пюля 1М (розширення шлуночкiв) або при хроычнм серцевiй недостатностi (серцево-судинна смертнють) [18].
Враховуючи спостережувану асоцiацiю мiж параметрами дiастолiчно! функцi! ЛШ та рiвнями експре-сi! LIPCAR, було висунуто гiпотезу, що циркулюючi рiвнi цих IncRNAs можуть бути потенцмними бюмар-керами дiастолiчного порушення функцi! ЛШ у пащ-ен^в з дiабетом 2 типу, як показали бiльш високий рiвень LIPCAR порiвняно з пацiентами з нормальною дiастолiчною функцiею [11].
Висновки. Таким чином, схильнють до розвитку ппертрофи мюкарда пiд впливом штенсивних фiзичних навантажень е генетично детермЫованою
та залежить вiд рiвня експреси IncRNAs. До важли-вих та найбтыш вивчених IncRNA, що впливають на розвиток мюкарду у процес онтогенезу та адапта-цп до стресових факторiв, в тому чи^ i до фiзичних навантажень, належать: MIAT, NRON, MHRT, LIPCAR, CHRF, Chaer, ROR, H19, CHAST. Дослщження пол^ морфiзмiв генiв цих IncRNAs та рiвня експреси ïx у вщповщь на фiзичнi навантаження дозволяють роз-крити новi аспекти мехаызму регуляци адаптацмно|' вiдповiдi серцево-судинно|' системи на фiзичнi навантаження. ЕкспреЫя генiв некодуючих РНК е по-тенцiйним iнформацiйним маркером перебку адап-тацiйниx процесiв до фiзичниx навантажень.
Перспективи подальших дослiджень. Осюль-ки можливiсты потенцiалыного застосування IncRNA лежить у використаннi детекци |'х рiвня експреси як бiомаркера розвитку патолопчного процесу, по-далышi доотдження будуть спрямованi на виявлен-ня асо^ацм мiж рiвнем IncRNA, ступенем ппертрофи мюкарду та функцюнальними показниками оргаызму спортсменiв. Якi IncRNA з встановленого перел^ приймають участь у формуванн ппертро-c^iï мюкарду при м'язовм дiялыностi - це питання на-ступних дослiджены.
.niTepaTypa
1. Bezuhla V.V. Kardiomiopatiya vnaslidok fizychnoho perevantazhennya / V.V. Bezuhla // Zhurnal klinichnykh ta eksperymental'nykh medychnykh doslidzhen'. - 2016. - 4 (2). - S. 226-236.
2. Belocerkovskij Z.B. Serdechnaja dejatel'nost' i funkcional'naja podgotovlennost' u sportsmenov (norma i atipichnye izmenenija v normal'nyh i izmenennyh uslovijah adaptacii k fizicheskim nagruzkam) / Z.B. Belocerkovskij, B.G. Ljubina. - M.: Sovetskij sport, 2012. - S. 548.
3. Gavrilova E.A. Stressornaja kardimiopatija u sportsmenov / E.A. Gavrilova // European researcher. - 2012. - T. 22, № 6-2. -S.961-963.
4. Mihajljuk E.L. Sovremennye vzgljady na diagnostiku metabolicheskoj kardiomiopatii vsledstvie hronicheskogo fizicheskogo perenaprjazhenija organizma sportsmenov / E.L. Mihajljuk, V.V. Syvolap // Sportivnaja medicina. - 2014. - № 1. - S. 3-12.
5. Anderson D.M. A micropeptide encoded by a putative long noncoding RNA regulates muscle performance / D.M. Anderson, K.M. Anderson, C.L. Chang [et al.] // Cell. - 2015. - V. 160, 4. - P. 595-606.
6. Andrews S.J. Emerging evidence for functional peptides encoded by short open reading frames / S.J. Andrews, J.A. Rothnagel // Nat Rev Genet. - 2014. - V. 15. - P. 193-204.
7. Bazzini A.A. Identification of small ORFs in vertebrates using ribosome footprinting and evolutionary conservation / A.A. Bazzini, T.G. Johnstone, R. Christiano, S.D. Mackowiak, B. Obermayer, E.S. Fleming, C.E. Vejnar, M.T. Lee, N. Rajewsky, T.C. Walther [et al.] // EMBO J. - 2014. - V. 3, № 9. - P. 981-93.
8. Care A. Microrna-133 controls cardiac hypertrophy / A. Care, D. Catalucci, F. Felicetti, D. Bonci, A. Addario, P. Gallo, M.-L. Bang, P. Segnalini, Y Gu, N.D. Dalton // Nat Med. - 2007. - V. 13. - P. 613-618.
9. Chen J-F. The role of microrna-1 and microrna-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation / J.-F. Chen, E.M. Mandel, J.M. Thomson, Q. Wu, T.E. Callis, S.M. Hammond, F.L. Conlon, D.-Z. Wang // Nat Genet. - 2005. - V. 38. - P. 228-233.
10. De Gonzalo-Calvo D. Circulating long-non coding RNAs as biomarkers of left ventricular diastolic function and remodelling in patients with well-controlled type 2 diabetes / D. De Gonzalo-Calvo, F. Kenneweg, C. Bang [et al.] // Scientific Reports. - 2016.
- V. 6. - 37354. - doi:10.1038/srep37354.
11. Devereux R.B. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the strong heart study / R.B. Devereux, M.J. Roman, M. Paranicas, M.J. O'Grady, E.T. Lee [et al.] // Circulation. - 2000. - V. 101. - P. 2271-2276.
12. Frank S. A lncRNA Perspective into (Re)Building the Heart / S. Frank, A. Aguirre, J. Hescheler, L. Kurian // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2016. - V. 4, № 128. - doi:10.3389/fcell.2016.00128.
13. Gong C. A long non-coding RNA, LncMyoD, regulates skeletal muscle differentiation by blocking IMP2-mediated mRNA translation / C. Gong, Z. Li, K. Ramanujan [et al.] // Dev Cell. - 2015. - № 34 (2). - P. 181-191.
14. Guttman M. Modular regulatory principles of large non-coding RNAs / M. Guttman, J.L. Rinn // Nature. - 2012. - V. 482, № 7385.
- P. 339-346.
15. Hun P. A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy / P. Hun, W. Li, C-H. Lin, J. Yang, C. Shang [et al.] // Nature. - 2014. - 514. - P. 102-106.
16. Jiang F. Long non-coding RNA-ROR mediates the reprogramming in cardiac hypertropy / F. Jiang, X. Zhou, J. Huang // Plos One.
- 2016. - V. 11. - e152767.
17. Jing Z. Chronic cerebral hypoperfusion induces vascular plasticity and hemodynamics but also neuronal degeneration and cognitive impairment / Z. Jing, C. Shi, L. Zhu [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2015. - V. 35. - P. 1249-1259.
18. Kumarswamy R. Circulating long noncoding RNA, LIPCAR, predicts survival in patients with heart failure / R. Kumarswamy [et al.] // Circ Res. - 2014. - 114. - Р. 1569-1575.
19. Lee J.H. Analysis of transcriptome complexity through RNA sequencing in normal and failing murine hearts / J.H. Lee, C. Gao,
G. Peng, C. Greer, S. Ren [et al.] // Circ. Res. - 2011. - V. 109. - P. 1332-1341.
20. Liu L. The H19 long noncoding RNA is a novel negative regulator of cardiomyocyte hypertrophy / L. Liu, X. An, Z. Li, Y Song, L. Li // Cardiovasc. Res. - 2016. - V. 111. - P. 56-65.
21. Liu N. Microrna regulatory networks in cardiovascular development / N. Liu, E.N. Olson // Dev Cell. - 2010. - V. 18. - P. 510-525.
22. Liu X. Mir-222 is necessary for exercise-induced cardiac growth and protects against pathological cardiac remodeling / X. Liu, J. Xiao, H. Zhu, X. Wei, C. Platt, F Damilano, C. Xiao, V. Bezzerides, P. Bostrom, L. Che, C. Zhang, B.M. Spiegelman, A. Rosenzweig // Cell Metab. - 2015. - V. 21. - P. 584-595.
23. Lu L. Genome-wide survey by ChlPseq reveals YY1 regulation of lincRNAs in skeletal myogenesis / L. Lu, K. Sun, X. Chen [et al.] // EMBO Journal. - 2013. - V. 32, № 19. - P. 2575-2588.
24. Marchese FP. The multidimensional mechanisms of long noncoding RNA function / F.P. Marchese, I. Raimondi, M. Huarte // Genome Biology. - 2017. -V. 18, 206. - P. 1-13.
25. Matkovich S.J. Epigenetic coordination of embryonic heart transcription by dynamically regulated long noncoding RNAs / S.J. Matkovich, J.R. Edwards, T.C. Grossenheider, C. de Guzman Strong, G.W. Dorn // Proc Natl AcadSci USA. - 2014. - V. 111. - P. 12264-12269.
26. Melo S.F. Resistance training regulates cardiac function through modulation of mirna-214 / S.F. Melo, V.G. Barauna, M.A. Junior, L.H. Bozi, L.R. Drummond, A.J. Natali, E.M. de Oliveira // Int J Mol Sci. - 2015. - V. 16. - P. 6855-6867.
27. Mousavi K. eRNAs promote transcription by establishing chromatin accessibility at defined mgenomic loci / K. Mousavi, H. Zare, S. Dell'Orso [et al.] // Molecular Cell. - 2013. - V. 51, № 5. - P. 606-617.
28. Mueller C. MUNC: a lncRNA that induces the expression of pro-myogenic genes in skeletal myogenesis / C. Mueller, M.A. Cichewicz, B.K. Dey [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2014. - doi:10.1128/MCB.01079-14.
29. Nie M. Noncoding RNAs, emerging regulators of skeletal muscle development and diseases / M. Nie, Z-L. Deng, J. Liu, D-Z. Wang // BioMed Research International. - 2015. - http://dx.doi.org/10.1155/2015/676575.
30. Ottaviani L. Non-coding RNA in cardiac hypertrophy / L. Ottaviani, C. Martins // J. Physiol. - 2017. - V. 595. - P. 4037-4050.
31. Shen Sh. Long non-coding RNAs in cardiac remodeling / Sh. Shen, H. Jiang, Y Bei, J. Xiao, X. Li // Cellular physiology and biochemistry. - 2017. - V. 41. - P. 1830-1837.
32. Soci U. Micrornas 29 are involved in the improvement of ventricular compliance promoted by aerobic exercise training in rats / U.P. Soci, T. Fernandes, N.Y Hashimoto, G.F. Mota, M.A. Amadeu, K.T. Rosa, M.C. Irigoyen, M.I. Phillips, E.M. Oliveira // Physiol Genomics. - 2011. - V. 43. - P. 665-673.
33. Scheele C. The human PINK1 locus is regulated in vivo by a non-coding natural antisense RNA during modulation of mitochondrial function / C. Scheele, N. Petrovic, M.A. Faghihi // BMC Genomics. - 2007. - V. 8, № 74. - doi:10.1186/1471-2164-8-74.
34. Timmons J.A. Molecular studies of exercise, skeletal muscle, and ageing / J.A. Timmons, I.J. Gallagher // F1000Research. -2016. - V. 5. - P. 2-9. http://dx.doi.org/10.12688/f1000research.8255.1.
35. Tripathi V. The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factor phosphorylation / V. Tripathi, J.D. Ellis, Z. Shen, D.Y Song, Q. Pan [et al.] // Mol. Cell. - 2010. - V. 39. - P. 925-938.
36. Viereck J. Long noncoding RNA Chast promotes cardiac remodeling / J. Viereck, R. Kumarswamy, A. Foinquinos, K. Xiao [et al.] // Sci Transl Med. - 2016. - V. 8, № 326. - P. 326ra22. - DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf1475.
37. Wang K. The Long Noncoding RNA CHRF Regulates Cardiac Hypertrophy by Targeting miR-489 / Kun Wang, Fang Liu, Lu-Yu Zhou, Bo Long, Shu-Min Yuan, Yin Wang, Cui-Yun Liu Teng Sun, Xiao-Jie Zhang, Pei-Feng Li // Circ Res. - 2014. - 114. - Р. 1377-1388.
38. Wang Z. The long noncoding RNA Chaer defines an epigenetic checkpoint in cardiac hypertrophy / Z. Wang, X.J. Zhang, YX. Ji // Nat. Med. - 2016. - V. 22. - P. 1131-1139.
39. Xuan L. Circulating long non-coding RNAs NRON and MHRT as novel predictive biomarkers of heart failure / L. Xuan, L. Sun, Y Zhang, Y Huang, Y Hou [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2017. - V. 21, № 9. - P. 1803-1814.
40. Zhang J. Long Noncoding RNA MHRT Protects Cardiomyocytes against H2O2-Induced Apoptosis / J. Zhang, C. Gao, M. Meng,
H. Tang // Biomol Ther (Seoul). - 2016. - V. 24 (1). - P. 19-24. PMCID: PMC4703348; doi: 10.4062/biomolther.2015.066.
41. Zhu J.G. Long Noncoding RNAs Expression Profile of the Developing Mouse Heart / J.G. Zhu, YH. Shen, H.L. Liu, M. Liu, YQ. Shen [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2013. - DOI 10.1002/jcb.24733.
42. Zhu X. LncRNA MIAT enhances cardiac hypertrophy partly through sponging miR-150 / X. Zhu, YX. Yuan, S.L. Rao, P. Wang // Eur. Rev. Pharmacol Sci. - 2016. - V. 20. - P. 3653-3660.
43. www.noncode.org.
44. https://www.gencodegenes.org/releases/current.html.
УЧАСТЬ ДОВГИХ НЕКОДУЮЧИХ РНК (lncRNA) У ФОРМУВАНН1 ППЕРТРОФИ М1ОКАРДУ ПРИ М'ЯЗОВ1Й Д1ЯЛЬНОСТ1
Дроздовська С. Б., Полщук А. О.
Резюме. Нещодавно було знайдено новий клас РНК - довп некодуючi РНК (lncRNA), пов'язаних з широкою низкою бюлопчних процеЫв у вщповщь на фiзичне навантаження, як можуть дiяти на рiзних сходинках генно! експресп. Деяк автори продемонстрували у дослщах важливу роль lncRNA у нормальному розвитку серця та при виникненн серцевих захворювань, зокрема показано, що деяю довп некодуючi РНК можуть виступати факторами серцево! ппертрофи. З метою доогидження ролi некодуючих РНК в молекулярно-гене-тичних мехаызмах адаптацмних та патолопчних процеЫв у мiокардi при тривалих штенсивних фiзичних на-вантаженнях та обфунтування можливост створення методу оцЫки схильност до розвитку патолопчних та передпатолопчних стаыв серця у спортсмеыв було проведено мета-аналiз лггературних джерел. Встанов-лено, що схильнють до розвитку ппертрофи мюкарда пщ впливом Ытенсивних фiзичних навантажень е гене-
тично детермшованою та залежить вщ piвня eкспpeсiI IncRNAs. Виявлено, що до важливих та найбтьш вив-чених IncRNA, що впливають на розвиток мюкарду у процес онтогенезу та адаптацiI до стресових фактоpiв, в тому числi i до фiзичних навантажень, належать: MIAT, NRON, MHRT, LIPCAR, CHRF, Chaer, ROR, H19, CHAST. Доотдження полiмоpфiзмiв гeнiв цих IncRNAs та piвня eкспpeсiI !х у вiдповiдь на фiзичнi навантаження до-зволяють розкрити новi аспекти мeханiзму peгуляцiI адаптацмно! вiдповiдi серцево-судинно! системи на фiзичнi навантаження. Експpeсiя гeнiв некодуючих РНК е потенцмним iнфоpмацiйним маркером переб^ адаптацiйних пpоцeсiв до фiзичних навантажень.
Ключовi слова: довгi нeкодуючi РНК, гiпepтpофiя мiокаpду, спортивне серце, фiзичнi навантаження.
УЧАСТИЕ ДЛИННЫХ НЕКОДИРУЮЩИХ РНК (IncRNA) В ФОРМИРОВАНИИ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА ПРИ МЫШЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
Дроздовская С. Б., Полищук А. А.
Резюме. Недавно был найден новый класс РНК - длинные некодирующие РНК (IncRNA), связанные с широким рядом биологических процессов в ответ на физическую нагрузку, которые могут действовать на разных ступенях генной экспрессии. Ряд авторов продемонстрировали в опытах важную роль IncRNA в нормальном развитии сердца и при возникновении сердечных заболеваний, в частности показано, что некоторые длинные некодирующие РНК могут выступать факторами сердечной гипертрофии. С целью исследования роли некодирующих РНК в молекулярно-генетических механизмах адаптационных и патологических процессов в миокарде при длительных интенсивных физических нагрузках и обоснования возможности создания метода оценки предрасположенности к развитию патологических и предпатологических состояний сердца у спортсменов был проведен мета-анализ литературных источников. Установлено, что предрасположенность к развитию гипертрофии миокарда под влиянием интенсивных физических нагрузок является генетически детерминированной и зависит от уровня экспрессии IncRNAs. Выявлено, что к важным и наиболее изученным IncRNA, влияющим на развитие миокарда в процессе онтогенеза и адаптации к стрессовым факторам, в том числе и к физическим нагрузкам, относятся: MIAT, NRON, MHRT, LIPCAR, CHRF, Chaer, ROR, H19, CHAST. Исследование полиморфизмов генов этих IncRNAs и уровня экспрессии их в ответ на физические нагрузки позволяют раскрыть новые аспекты механизма регуляции адаптационного ответа сердечно-сосудистой системы на физические нагрузки. Экспрессия генов некодирующих РНК является потенциальным информационным маркером течения адаптационных процессов к физическим нагрузкам.
Ключевые слова: длинные некодирующие РНК, гипертрофия миокарда, спортивное сердце, физические нагрузки.
THE PARTICIPATION OF LONG NONCODING RNAs IN CARDIAC HYPERTROPHY FORMATION DURING LONGLASTING PHYSICAL EXERCISE
Drozdovska S. B., Polischuk A. O.
Abstract. RecentIy, a new cIass of RNA, Iong non-coding RNA (IncRNA), associated with a wide range of bioIogicaI processes in response to physicaI exercise that can act at different IeveIs of gene expression, has been found. A number of authors demonstrated in experiments the important roIe of IncRNA in normaI heart deveIopment and in the deveIopment of heart diseases, in particuIar, it was shown that some Iong non-coding RNAs can act as cardiac hypertrophy factors. In order to study the roIe of non-coding RNA in the moIecuIar genetic mechanisms of adaptation and pathoIogicaI processes in the myocardium proIonged intensive physicaI exercises and substantiation of the possibiIity of creating a method for assessing predisposition to the deveIopment of pathoIogicaI and pre-pathoIogic states of the heart in athIetes was meta-anaIysis of Iiterary sources. It was estabIished that the predisposition to the deveIopment of myocardiaI hypertrophy under the infIuence of intense physicaI exertion is geneticaIIy determined and depends on the IeveI of expression of IncRNAs.
Based on their functions, LncRNAs can be divided into severaI subcategories according to their mode of action. Many nucIeus-enriched IncRNAs can exert their functions at the transcriptionaI IeveI, either through cotranscriptionaI interactions between the IncRNAs and transcriptionaI compIexes or by the recruitment of such compIexes Iike the chromatin modification enzymes, to transcription sites in cis or in trans. Many IncRNAs can act as decoys for certain moIecuIes, such as transcriptionaI spIicing factors in the nucIeus and miRNAs to reguIate the expression of targets of those bioIogicaI pathways. LncRNAs can aIso serve as a scaffoId for forming compIex moIecuIar machineries or nucIear subdomains. It has been reveaIed that the important and most studied IncRNAs that affect the deveIopment of the myocardium during ontogenesis and adaptation to stress factors, incIuding physicaI Ioads, incIude: MIAT, NRON, MHRT, LIPCAR, CHRF, Chaer, ROR, H19, CHAST . The study of genes poIymorphisms of these IncRNAs and the IeveI of their expression in response to physicaI Ioads aIIow us to discover new aspects of the reguIation mechanism of the adaptive response of the cardiovascuIar system to exercise stress. Expression of non-coding RNA genes is a potentiaI informationaI marker of the course of adaptation processes to physicaI Ioads.
Keywords: Iong noncoding RNA, cardiac hypertrophy, athIetes heart, physicaI exercise.
Рецензент - проф. МИщенко I. В.
Стаття надшшла 01.11.2017 року
