CC BY
62
DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-15-22 УДК 796.015.6:612.1+575.113.1 *Дроздовська С. Б., **Калинський M. I.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧН1 ФАКТОРИ, ЩО ОБУМОВЛЮЮТЬ Г1ПЕРТРОФ1Ю СКЕЛЕТНИХ М'ЯЗ1В *Нацюнальний yнiвepcитeт фiзичнoгo вихoвaння i cnopiy УкраТ'ни (м. Кшв) **Дepжaвний yнiвepcитeт штaтy Нью-Йopк (м. Онeoнтa, Cпoлyчeнi Штати Амepики)
Зв'язок nублiкацГí з плановими науково-дослщ-ними роботами. Робота виконуеться згiдно теми фундаментального дослiдження Мастерства освiти i науки «Молекулярно-генетичш особливостi адапта-цп серцево-судинноТ системи до штенсивних фiзич-них навантажень» на 2017-2019 рр. (реестрацшний номер 0117и002383).
Вступ. Скелетнi м'язи - одна iз найважливiших тканин тiла людини, що займае 40-50% вiд маси тта i виконують широкий спектр функцш, серед яких найважливiшими е рухи та дихання, вщпови дають за енергетичний метаболiзм та ендокринну функщю [1,2]. М'язова маса е важливим чинником як фiзичних якостей людини, що лежать в основi ТТ спортивних досягнень, так i показником здоров'я, тривалостi та якостi життя [3]. Ктьшсть м'язових волокон, Тх склад, рiвень ппертрофи м'язовоТ маси - це внутрiшньом'язовi фактори, вiд яких залежить одна з найважливших фiзичних якостей - сила - здатшсть долати опiр або протидiяти йому за рахунок м'язовоТ' дiяльностi. Хоча факт залежностi м'язовоТ маси вщ спадкових факторiв був встановлений ще у 40-х -50-х роках минуло столггтя, генетичнi особливост функци онування скелетноТ м'язовоТ маси до сих тр вивча-ються i встановлюються все новi фактори, що впли-вають на ТТ розвиток. Сучасш науковi дослiдження встановили низку нових генетичних та етгенетичних факторiв впливу на стан м'язовоТ маси та розвиток ппертрофи. Виокремлення основних молекулярно-генетичних факторiв, що обумовлюють розвиток м'язовоТ маси дозволить шдивщуально пiдходити до тренувального процесу, спортивного вщбору, до застосування фiзичних вправ осiбами рiзного вiку у процес оздоровчих тренувань та процес фiзичноТ реабЫтацп пiсля травм та порушень опорно-рухово-го апарату.
Мета дослiдження - встановити основнi моле-кулярно-генетичнi фактори, що обумовлюють розвиток ппертрофи скелетних м'язiв; виявити основнi тенденци та виклики сучасних дослiджень у област молекулярноТ генетики м'язовоТ дiяльностi, що сто-суються генетичних мaркерiв маси скелетних м'язiв.
Об'ект i методи дослiдження. Об'ект дослщжен-ня - молекулярно-генетичнi фактори, що обумовлюють розвиток скелетних м'язiв. Предмет дослщжен-ня - молекулярно-генетичнi маркери, щодо яких у широкогеномних дослщженнях встановлено асоци aцiю з показниками м'язовоТ маси, в тому чи^ п-пертрофи. Метод дослiдження - aнaлiз лiтерaтурних джерел.
Результати дослщжень. Величина м'язовоТ маси залежить вiд процесiв м'язовоТ плaстичностi, що ви дображаеться яскраво вираженими коригуваннями, у м'язовш силi, витривaлостi та швидкост скорочен-ня скелетних м'язiв ссавщв внaслiдок змiни мета-
болiчниx запилв [4]. Фiзичнi тренування, особливо cиловi призводять до збiльшення pозмipiв м'язовиx волокон, збiльшення площi поперечного пеpеpiзy, ви домого як м'язова riпеpтpофiя. Цей процес включаe pеплiкацiю, пщтримку та pеоprанiзацiю ДНК через транскрипщю, i закiнчyeтьcя синтезом та процеснгом бiлкiв (тpанcляцiя) [5]. Зворотний процес, що спосте-pirаeтьcя з втом, при iмобiлiзацiï, зменшеннi об'eмiв фiзичниx навантажень, називаeтьcя атpофiя. Bci типи м'язовоТ пластичност контролюються генетичними факторами, вплив якиx починаeтьcя на pаннix етапаx ембpiоrенезy. Маса cкелетниx м'язiв залежить вiд взаeмодiT' декiлькоx cиrнальниx систем [6]. У фiзiоло-riчниx yмоваx мережа взаeмопов'язаниx cиrналiв ко-оpдинye процеси ппертрофи та атрофи, шляxом балансу мiж синтезом м'язовиx бiлкiв та пpотеолiзом [7]. До найважливiшиx cиrнальниx систем, що виконують функци pеryлятоpiв синтезу та деградаци бш-кiв cкелетниx м'язiв належать: фосфатидилшозитол-3-кiназа (PI3-K) /серин/треоншкшаза (Akt)/мiшень pапамiцинy у савщв (mTOR) шляx, SRF-залежний син-галшг (serum response factor), yбiквiтин-пpотеаcомнi системи (UPS). Зпдно недавнього лiтеpiтypноrо ана-лiз у мишей гени, що належать до тpьоx cиrнальниx шляxiв приймають участь у iндyкyваннi ппертрофи: 1) Igf1-Akt-mTOR шляx (iнcyлiноподiбний фактор росту - протеТ'нкшаза В - мшень до pапамiцинy у савщв); 2) мiоcтатин-Smad cиrналiнr; 3) анпотензин-бpадiкiнiн сигнальний шляx. Пpиrнiчення, виключен-ня чи надмipна активацiя експреси циx rенiв за допо-могою молекyляpно-rенетичниx методiв призводять до м'язовоТ ппертрофи [8]. Очевидно, гени бтшв, що приймають участь у робот ^x cиrнальниx систем можуть вщ^равати важливу роль у визначенш ступеня ппертрофи cкелетниx м'язiв. Зокрема фермент mTOR (mammalian target of rapamycin) шляxом фосфорилювання субстралв у метаболiчниx pеакцiяx оprанiзмy людини пеpедаe внyтpiшньоклiтиннi сиг-нали. Вш e одним iз pеryлятоpiв синтеза бшмв в ор-rанiзмi, в тому чи^ у кicтяковиx м'язаx i тому вважа-eтьcя одним з ключовиx фактоpiв pеалiзацiT' вщпов^ м'язiв на фiзичнi навантаження силового xаpактеpа. Доведена участь цього фермента у анаболiчниx про-цеcаx при одноpазовиx та cиcтематичниx cиловиx на-вантаженняx. Встановлено, що cиловi фiзичнi вправи можуть активiзyвати mTORCl i збшьшувати синтез бiлкiв м'язiв бшьш ефективно. Споcтеpirалоcь шдви-щення фосфориляци mTOR при поeднаннi силового тренування та високоштенсивного iнтеpвальноrо тренування [9].
Показниками м'язовоТ маси, що дозволяють ïï оцшити кiлькicно e аболютна та вщносна маса м'язу, безжирова маса тта (LBM) та площа поперечного пеpеpiзy м'язу (CSA). Показники безжировоТ маси тiла, що cкладаeтьcя переважно iз скелетноТ маси e
важливим чинником фiзичноí сили та витривалос-Ti, показником здорового довгол^я. Ряд дослщни-кiв вважають безжирову масу кiнцiвок (ALM) бтьш точним показником, що вiдображаe стан скелетних м'яз!в, яку визначають як суму безжирово'| маси рук та шг. Протягом декiлькох десятилiть, у догеномний перюд дослiджень, за допомогою сiмейного та близ-нюкового методiв було доведено, що iндивiдуальнi вщмшносп у розвитку м'язово'| маси, як основного компонента безжирово! маси, обумовлеш значним генетичним внеском. Починаючи з роб^ з оцiнки складу тта у родичiв, було встановлено, що спадко-ва схожiсть, що демонструе успадкування LBM у 4050% випадшв. У рядi дослiджень ступшь успадкування безжирово! маси становить вщ 43% до 0,52-0,60 (52-60%) [10,11]. 1ндекс спадковостi (Н2) скелетно! мязово! маси (SMM), який визначався шляхом оцш-ки суми безжирово! маси 4-х кiнцiвок методом двух-фотонно! рентгеновсько! абсорбцюметри становив 0,809 (81%) [12].
Роль молекулярно-генетичних MapKepiB у спад-KOBOCTi. В якост генетичних маркерiв частiше за все виступають однонуклеотиднi полiморфiзми (SNPs), рщше варiацií кiлькостi повторiв гена (copy number variation (CNV)), хоча у деяких дослщженнях ствер-джуеться, CNVs можуть пояснювати бiльшу частин у генетичних вщмшностей нiж SNP [13].
Але у дослщженнях, що проводилися останшх декiлька десятилiть було показано, що у випадку з мультифакторними ознаками внесок генетичних маркерiв поодиноко розглядати не можна. 1х шфор-мацшна цiннiсть полягае тiльки у сумi множини цих полiморфiзмiв [14]. До основних наукових тенденцп останшх рошв належать повногеномнi дослщжен-ня (genome-wide association studies) (GWAS) - це напрям наукових дослщжень, що займаються по-шуком звязшв мiж генетичними маркерами та фе-нотишчними ознаками. У каталозi GWAS [15] за запитом «lean body mass» знаходяться посилання на 13 дослщжень; за запитом «muscle measurement» - 5 дослщжень. Моделi трансгенних тварин також дозволяють встановити гени, структура яких впливае на мязову масу. До таких методiв належать нокаут, нокдаун гешв, використання методу цинкових паль-щв та Crispr-Cas систем [8].
Не дивлячись на те, що високий внесок генетичних факторiв у успадкування властивостей скелетних м'яз!в доведено, не зважаючи на величезну кiлькiсть дослiджень з пошуку генетичних маркерiв саркопе-нп, провiльний прогрес у визначеннi ключових фак-торiв викликав у ряду дослщнишв сумнiви, щодо можливостi встановлення точного файлу генетичних факторiв, що спричинюють саркопенiю та прогрес у ппертрофп м^язiв [16,17]. Цi сумшви посилюють-ся тим, що асощащя багатьох генiв з показниками м язово! маси, встановлена в одних дослщженнях, не повторюеться у iнших, а бiльшiсть маркерiв, асоци йованих iз властивостями скелетних м^язiв володiють низьким внеском у варiативнiсть показникiв. Широ-ке використання технологiй секвенування нового по-колiння (NGS) для генотипування великих популяцш-них вибiрок мае теж ряд недолив, один серед яких неможлив^ь визначення рiдкiсних варiантiв, якi можуть вносити внесок у формування фенотитв та роз-виток захворювань. Оскiльки переважна бтьш^ь
бiлково-кодуючих варiацiй е еволюцiйно недавньою, тому деякi дослiдники використовавувати гени, а не варiанти для розрахунку ген специфiчноí мутацшно[ толерантностi [18].
Незважаючи на ц аргументи, генетичш фактори, поряд з епiгенетичними е важливими чинниками розвитку скелетних м'яз!в, iнформативними показниками прогнозування '¡х стану, дослiдження яких мае практичне та фундаментальне значення.
В одному iз перших GWA дослiджень було встановлено, що важливим геном, що вносить значний внесок у варiацií беззжировоí маси тта е ген TRHR (рецептора тиреотропного гормону), який належить до родини рецепторiв, звязаних iз G бтком. У ньому знайдено 2 SNP (re16892496, rs7832552), шформа-тивна цiннiсть яких була пщтверджена i у реплтатив-них дослiдженнях на 3-х популящях [19]. Пiзнiше пiд час пошуку асощацш мiж полiморфiзмами гену TRHR та LBM у жiнок похилого вту було встановлено, що безжирова маса кшщвок i вiдносна ALM статистично значуще вiдрiзняються у оаб з рiзними генотипами за rs16892496 [20], що свiдчить про те, що ген TRHR може бути важливим кандидатом для мiжiндивiду-альних вщмшностей у мязовому фенотипi.
Широкомасштабний пошук SNPs у японських жшок у перiодi менопаузи виявив, що rs12409277 полiморфiзм гену PRDM16 асоцшований iз безжировою масою тта. PRDM16 - це транскрипцшний корегулятор, який приймае участь у диференщацп мюбласпв. Полiморфiзм rs12409277 здiйснюе вплив на транскрипцшну активнiсть цього гена. Замша Т на С призводить до зниження здатност цього ядерного бтку звязуватися з ДНК [21].
Шляхом дослщження варiантiв гена фермента ме-тилентетрагидрофолатредуктази (MTHFR) з LBM and жировою масою тта FBM було встановлено, що по-лiморфiзми rs2066470, rs4846048 i rs3737964 значуще асоцшоваш iз LBM [22]. Фермент MTHFR каталiзуе вiдновлення 5,10-метилентетрапдрофолата в 5-ме-тилгiдрофолат, що е активною формою фолiевоí кис-лоти, необхiдноí для утворення S-аденозилметионiну з гомоцистеша, який вiдiграе важливу роль у процес метилування ДНК. Добре вщомо, що метилювання ДНК контролюе актившсть генiв, в тому чи^ заде-яних у процесi адаптацп до физичних навантажень i до ппокси, а також вiдповiдальних за р^ м^язовоí тканини i синтез митохондрш. Гiпометилування ДНК може призводити до збтьшення повздовжних та по-перечних мiотубiв, тобто до ппертрофп м'язових тру-бочок [23]. Вказаний рашше факт пiдтверджуеться тим, що тзшше було встановлено зворотню залеж-нiсть мiж рiвнем гомоцистеша у плазму силою м^язiв кистi жшок та ^х фiзичною працездатнiстю [24].
За допомогою GWAS було встановлено, що з TBLM асоцшований CNV2073. Два гени GREM1 (gremlin1) and chrfam7a, що знаходяться у 15q13.3 репош, який перекриваеться CNV2073. Один iз них gremlin1, вщи грае ключову роль у регуляци формування скелетно! м^язовоí маси i вщновленш [25]. У носив з трьома кошями (CN=3) у порiвняннi з ноаями диплоидного генотипу (CN=2) спостеркаеться нижча маса верхньо! правоí кшщвки, а у носпв з 4-ма копiями спостер^а-еться найнижча безжирова маса правоí руки.
У подвшному GWAS, проведеному китайськими дослiдниками було встановлено, що полiморфiзми
rs174583 (FADS2), rs174577, rs174549 and rs174548 (FADS1), rs7672337 (DCHS2) були асоцiйованi як з по-казниками сили стискання так i i безжировоУ маси кiнцiвок [26]. FADS1 (Fatty acid desaturase 1) - ген, що кодуе феремент, залучений до метаболiзму не-насичених жирних кислот. Множинш полiморфiзми у FADS локуа aсоцiйовaнi з рiзноманiтними мета-болiчними фенотипами, особливо лтщного складу плазми кровi [27]. У шшому GWAS показана асоща-щя полiморфiзмiв цього гена з рiвнем жирних кислот у еритроцитах [28]. У реплтацшних дослiдженнях серед бтошмрих чоловiкiв було пiдтверджено ш-формацшну цiннiсть тiльки двох з цих полiморфiзмiв (rs174548 and rs174549).
У GWA дослiдженнi при аналiзi CNV було встанов-лено асощащю двох CNV з ALM. Ц CNV (CNV1119 та CNV2580) розташоваш у генах, важливих для росту i виживання кл^ин скелетних м'яз!в [29]. Встановле-но що особи з меншою кiлькiстю повторiв у CNV1119 (CN1, CN2) мають вищу ALM, а з вищою кiлькiстю повторiв (CN3 and CN4) мають найнижчу ALM. У ви-падку з CNV2580 носГГ CN2 i CN3 мали вищу ALM шж CN4. У наступних дослщженнях ща групи дослщни-кiв було встановлено значущу асоцiацiю з варiацiями безжировоУ маси трьоУх генiв UQCR, TCF3 та MBD3 в одному локуа 19p13.3 [30].
За допомогою повногеномного дослщження (genome-wide association study) в якому вивчали без-жирову масу цшого тта (TBLM) та кшщвок (ALM) у 38 тис. оаб, було знайдено 21 асощащю однонукле-отидних полiморфiзмiв, iз безжировою масою (13 асощацш iз загальною безжировою масою всього тта i 8 iз безжировою масою кшщвок). У повторних дослiдженнях було доведено доведено статистичну вiрогiднiсть асощацп 5 полiморфiзмiв iз загальною безжировою масою та 3-х полiморфiзмiв iз безжировою масою кшщвок [31].
Осктьки скелетнi м'язи е потужним стимулю-ючим фактором для розвитку мстковоУ тканини, оскiльки ALM корелюе з розмiром кiсток кiнцiвок, тому часто Ух показники дослiджуються одночасно. Для цього використовують двовимiрне широкоге-номне дослщження (GWAS), яке е ефективним шляхом визначення плейотропних гешв, що формують комплексы ознаки. Шляхом двовимiрного GWAS у китайськш популяци було встановлено 14 SNP, що вносили статистично вiрогiдний внесок як у розмiр кiсток, так i в ALM, але у повторних дослщженнях, що проводилися серед бтошмрих американщв було пiдтверджено асоцiацiю ттьки 3-х з них у геш GLYAT [19]. Даний факт пщтверджуеться тим, що GLYAT, кодуе бток глiцин- N- ацилтрансферазу, метаболiч-ний фермент, який забезпечуе конюнацш глщину з ацил-КоА субстратами в мiтохондрiях i пiдвищено експресуеться у м'язах людини [32].
При дослщженш метаболому було знайдено 3 субстанцп, ям пояснюють 11,1% варiацiй безжирово'|' маси тта (субстанщя X12063, урат i манноза). X12063 був асоцшований iз двома генетичними регiонами: CYP3AP1 (Cytochrome P450, family 3, subfamily A)) i бток кодуючим SLCO1B1& SLCO1A2 (Solute carrier organic anion transporter family) генами). Урат i манноза були асоцшоваш з rs737267 (G/T) i rs1260326 (T/C) полiморфiзмами вщповщно [33].
Площа поперечного nepepi3y. М'язова маса, а особливо и показник площа поперчного nepepi3y здiйснюють вплив на такий вид сили як максимальна - найбтьша спроможшсть, яку здатен спортсмен проявити за максимального довтьного м'язового скорочення. Ця сила залежить вщ ктькосл та тов-щини волокон i визначае результат у таких видах, як важка атлетика, легкоатлетичш метання, стрибки, спринтерський бiг, боротьба, спортивна пмнастика, та значно впливае у плаванш на короткi дистанцп, веслуванш, ковзанярському спортi, деяких спортив-них ^рах. У дослiдженнях на тваринах показано, що для збтьшення поперечного перерiзy м'язiв важли-ве значення мають пщвищена активацiя генiв Ski (ski онкоген), Aktl (проте'шкшаза B), Igfl (iнсyлiноподiб-ний фактор росту 1), та придушення або виключення функцГГ генiв Klf10 (TGFB -шдуцибельний бiлок ран-нього росту 1), Kruppel-like factor 10, Atgrla (рецептор I типу до анпотензину II), Mstn (мiостатин) [9]. KLF10 кодуе транскрипцшний фактор, що опосеред-ковуе ефект TGF-P -сигналiнга. Його участь у робот1 скелетних м'яз1в тдтримуеться тим фактом, що втрата гена KLF10 збтьшуе фiброз. Експреая гешв ко-лагену I типу (Col1a1) та фiбронектинy збiльшyвалася у скелетних м'язах генетично модифтованих мишей без гену KLF10 (KLF10-/-), що призводило до збть-шення фiброзy, зменшення мязово''' сили. KLF10 зменшуе фiбротичний ефект TGF-P сигналiнгy у по-шкоджених м'язах [34].
Вплив структурних бiлкiв мiофiбрил на масу скелетних M^3iB. Хоча у GWAS дослщженнях мажорнi стрyктyрнi бтки саркомерiв мiофiбрил скелетних м'язiв не виявили свое' шформацшно''' цiнностi, але це може може бути результатом того, що вказан1 методи поки ще недосконалi, неможливiстю отри-мання достатшх гомогенних вибiрок обстежуваних, осктьки у фyнкцiональних дослiдженнях 'х важли-вiсть пiдтверджена. До таких бшмв належать мiозин, тiтiн, дистрофiн i т. iн.
Гiганський бiлок ттн, що за розмiром займае половину саркомера, виконуе широкий спектр функцш у поперечносмугастих м'язах [35]. Titin регулюе до-вжину товстих мюфмаметчв. Довжина товстих мю-фтаменлв у серцевому та скелетних м'язах мишей з делещею С-зони була зменшена [36]. Крiм регуляци пасивно' мязово''' жорсткостi тiтiн ще е регулятором скелетномязово''' маси. У вщповщь на пошкоджен-ня м'язiв, викликаних вправами фрагментащя тт-ну опосередковуе адаптивну гiпертрофiчнy реакцiю [37]. Ген ттну (TTN) володiе високою стшшстю до мyтацiй, тому мае низьку частоту рщмсних варiантiв [18]. Полiморфiзми цього гена асоцiйованi iз широким спектром фенотитчних ознак та серцевих захво-рювань та порушень скелетних м'язiв [38].
Фактори росту. Pia" мязово''' маси залежить вщ багатьох факторiв росту. Найбiльш важливими серед них е мiостатин та GDF11 (growth differentiation factor 11). Мюстатин - це добре вщомий регулятор маси скелетних м'язiв, що впливае як на кшьмсть мюфи брил пiд час розвитку, так i на постнатальний рiст м'язiв. Втрата гену цього бiлкy призводить до збть-шення мязово' маси вдвiчi [39]. Мутацп у цих генах вже давно вивчаються, осктьки мають виршальне значення для м язово''' дiяльностi. Полiморфiзми гена мiостатинy асоцшоваш з показниками фiзич-
hoï працездатносп, зокрема 3i здатнiстю розвивати максимальну силу при м'язовому CKopo4eHHi [40], ступенем м'язовоУ ппертрофп, викликаноУ силовими вправами [41]. Полiморфiзм K153R цього гену асоцшований i3 ожирiнням, низькою м'язовою силою, тривалiстю життя [42].
Оскшьки збiльшення м'язовоУ маси е одшею i3 те-рапевтичних стратегiй при скелетном'язових захво-рюваннях, тому широко проводяться дослщження дп рiзних iнгiбiторiв мiостатину: антитiл до мiостатину, шпбггори дiацетилази, фоллiтастин (який нещодавно включили до перелту ВАДА препаратiв). Бмьш^ь препаратiв анти-мюстатиновоУ дп блокують взаемо-дiю мiж зрiлим мiостатином i рецептором шляхом дм антитiл, л^андних пасток, чи надмiрною експресiею такого натурального шпбп"ора як фолiстатин. Так, зокрема, встановлено, що одноразова постнаталь-на внутршньом'язова iн^екцiя адено-асоцiйованого вiрусу (AAV), кодуючого мiостатинiнгiбуючi бiлки: асоцшований iз фактором росту i диференщацп си-роватковий протеУн-1 (GASP-1), фолл!статшзв'язаний ген (FLRG), фоллiстатiн-344 (FS)) як у здорових мишей, так i мишей, хворих на м'язову дистроф^ Дюшена, призводить до довготривалого збшьшення розмiру та сили м'язiв. Найбшьший прирiст м'язовоУ маси ре-естрували у тварин яких лiкували фоллiстатином -344 [43]. Хронiчний вплив на мишей REGN1033 (моно-клональнi антитша) збiльшував розмiр м'язових волокон, м'язовоУ маси, сили [44]. Новi альтернативнi терапевтичнi пiдходи, що базуються на використанш моноклональних антитiл, що селективно зв'язують мiостатин та GDF11, блокуючи Ух позаклiтинну ак-тившсть, призводять до стiйкого м'язового росту та покращення фiзичноï працездатностi у здорових мишей [45].
До транскрипцшних факторiв, що впливають на формування та диференщащю скелетних мязiв як на ембрюнальному, так i на постнатальному рiвнi належать мюгенш регуляторнi фактори (MRFs), такi як : MyoD, Myf5, мiогенiн, MRF4, myf6 (геркулiн) [46]. У дорослих людей сателiтнi клiтини активуються лише при пошкодженш м'язiв i експресують MyoD, myf5. Заключне диференцiювання здшснюють мiогенiн i myf6, забезпечуючи злиття новоутворених мюзи-тiв одного з одним, або з мютубами. Також кнують данi про включення myf6 у процеси м'язовоУ ппертрофп i змiну спiввiдношення типiв м'язових волокон у процес силового тренування. У дослiдженнi було встановлено позитивну кореляцш мiж CSA скелетних м'яз!в and експресiею mRNA MyoD (r = 0.85, p = 0.0001), мюгенша (r = 0.87, p = 0.0001) та IGF-I (r = 0.88, p = 0.0001) [47].
Втрата MRF4 у скелетних м'язах дорослих оаб призводить до м'язовоУ ппертрофп та протидiе розвитку дегенеративно! атрофп, що опосередкову-еться MEF2 [48]. Встановлена асощащя C964T по-лiморфiзму гену MYF6 у нетрансльованш област1 мРНК (rs3121) з площею поперечного перерiзу (ППП) м'язових волокон.
Некодуючi РНК. Одними з ключових фам^в ре-гуляцГГ м'язового розвитку, гомеостазу та метaболiз-му е некодуючi РНК (включно мтро- та довгi некоду-ючi РНК). Не дивлячись на те, що Ух бюлопчну роль почали вивчати не так давно, важливiсть Ух участ у широкому дiапазонi бюлопчних процесiв вже е без-
сумшвною. Вiдхилення експресп некодуючих РНК вщ норми асоцiйованi з рiзноманiтними м'язовими за-хворюваннями, такими як м'язова дистрофiя, кахек-сiя, саркопенiя [49]. Некодуючi РНК традицiйно поди ляються на основi Ух розмiру на два великих класи: малi некодуючi РНК (miRNA), та довгi некодуючi РНК (IncRNA). Доведено участь miRNA та IncRNA у проце-сах регенерату скелетних м'язiв пiсля пошкоджень [50]. Особливо важливою е Ух участь у метаболiчних процесах у скелетних м'язах та мiогенезi [51]. Зокрема, пщвищена експресiя miR-487b-3p значно приду-шуе пролiферацiю та диференщащю мiобластiв, тод1 як придушення miR-487b-3p Ух прискорюе [52]. Змши miRNA е важливими для процеав атрофп, формування м'язовоУ композиту, адаптацп скелетних м'язiв до фiзичних вправ [53,54]. Циркулюючi miRNA е потен-цiальними бiомаркерами розвитку ряду хворiб та Ух прогресування [55]. Збтьшення експресп miR-675/ H19 та змши метилювання H19 асоцшоваш з низь-ким шдексом безжировоУ маси у пащенлв iз хрошч-ними обструктивними захворюваннями легень, що свщчить про те щоешгенетичний контроль цього ло-куса може впливати на рiвень безжировоУ маси [56].
Встановлено, що 23 miRNAs, ( в тому чи^ Iet-7a-5p, 95, 148a-3p, 376a-3p,) диференцiально регулю-ються тсля одноразових силових вправ; 26 miRNAs, особливо 30d-5p i 376a-3p, регулюються пiсля пiсля
12 тижшв силових тренувань м'язiв нижньоУ части-ни тiла, демонструючи, що патерн miRNAs по рiзно-му змшюеться пiсля гострого та хронiчного силового тренування, а miRNAs залучен до процесу адаптацп до силових тренувань [57].
Фiзичнi тренування, спрямованi на розвиток ви-тривалостi, регулюють рiвень у м'язах IncRNA PINK1 antisense RNA i таким чином, впливають на процеси сплайсингу PINK1, метаболiчного гена, пов'язаного
13 захворюванням Паркшсона [58]. Встановлено, що ген LncMyoD здатний контролювати пролiферацiю мiобластiв та впливати на регенерацш м'язiв тсля пошкоджень. Нокдаун LncMyoD перешкоджае мюге-незу, придушуючи експреаю генiв у зртих м'язових клiтинaх. Бiльше 1000 мiжгенних IncRNA у м'язових клп"инах лiнiï С2С12 приймають участь у формуван-нi м'язових волокон на рiвнi мiотубiв. У енхансер-ному репош гена MyoD щентифтовано двi IncRNA: DRRRNA (дистальний регуляторний репон), CERNA (core enhancer, головний енхансер). Вважаеться, що CERNA (cis-) полегшуе доступшсть хроматину та стимулюе експреаю гену, а DRRRNA функцiонуе в tranc- i призводить до пщвищення експресп мiогенiну, ключового мюгенного трaнскрипцiйного фактора [59].
Нещодавно було виокремлено нову групу IncRNA - Inc-mg (мюгенез aсоцiйовaнi IncRNA), як приймають учать у регуляцп, диференщацп та розвитку м'язових клп"ин [60]. Нокаут генiв In-mg веде до м'язовоУ атрофп та зменшенню м'язовоУ витривалос-тi. ceRNA, конкуруюча до miRNA-125b може модулю-вати мiогенез, контролюючи рiвень шсулш подiбно-го фактору росту 2 i таким чином сприяе мюгенезу. У Inc-mg трансгенних мишей спорстеркаеться зростан-ня площi поперечного перерiзу м'язових волокон.
Довга некодуюча РНК, що носить назву м'язового aнaболiчного регулятора (MAR1) високо експресуеть-ся у скелетних м'язах мишей i позитивно корелюе з м'язовою диференщащею i ростом in vitro та in vivo.
MAR1 працюе як спонж до miR-487b, що регулюе бток Wnt5a, важливий регулятор мiогенезy [61]. Ймовiрно, враховуючи ключову роль некодуючих РНК у мiогенезi та регенераци, впливу на сателiтнi клiтини, полiморфiзми цих генiв також бутуть мати вплив на рiст та розвиток скелетних м'язiв.
Генетично обyмовленi змши м'язовоТ маси шд впливом фiзичних навантажень. Iснyе величезна кiлькiсть дослщжень у яких встановлено зростан-ня м'язово' маси пiд впливом силових тренувань [62,63]. Вщмшносл у прирост таких показникiв як безжирова маса тша та площа поперечного перерiзy пiсля силових тренувань дозволяють зробити подт iндiвiдyyмiв на осiб з низьким рiвнем гiпертрофiчноí вiдповiдi скелетних м'язiв та осiб з високим рiвнем (low and high skeletal muscle hypertrophic responders) [64]. Але питання, що е ключовим фактором у фор-муванш таких фенотитв ще е не до кшця вивченим. До них вiдносять як високий рiвень IFG-1, кiлькiсть сателп"них клiтин, стyпiнь рибосомального бюгенезу, microRNA, властивостi сполучно''' тканини, так i "спри-ятливГ генетичнi варiацií. На сьогодшшнш момент результати дослiджень свщчать, що a комбшаци рiз-них SNPs/iнверсiя-делецiя/тандемнi повтори е най-бшьш превалюючими причинами рiзницi у проявах гiпертрофiчноí вiдповiдi.
Спроби створити метод предикци розвитку скелетних м'язiв, незважаючи на iснyючi трyднощi про-довжуються. З метою оцiнки предиктивно''' вартостi даних, отриманих за допомогою GPS на м'язовий фенотип та адаптащя м'язiв до вправ у здорових людей вимiрювались загальна м'язова маса тша, iзоме-тричнеа сила розгинначiв колiна до та шсля одного року тренувань. Аналiз резyльтатiв дозволив вияви-ти, що 4 полiморфiзми SNP (ACVR1B; rs2854464; FST: rs3797297; IGFBP3: rs3110697; TTN: rs10497520) ста-тистично пов'язаш iз максимальною iзометричною силою м'язiв-розгинaчiв колшного суглобу при роз-гананнi до кута 60°. Даш GPS змогли пояснити 3,2% варiантiв у силi розгиначiв колiнного суглобу [65]. LWiab SNP (CCL2: rs4586; CCR2: rs768539; GR/NR3C1: rs6190; METTL21C: rs2390760; MSTN: rs2390760; SPP1: rs10516796) були значуще пов'язаш iз змiнами м'язово''' маси пщ впливом вправ. Вiсiм SNP (AKT1: rs1130214; DNMT3L: rs7354779; IGFBP3: rs3110697; IL15RA: rs2228059; MSTN: rs1805086; MTRR: rs162040, rs7703033; SPP1: rs10516796) були значуще асоцшо-ванi з змшами у силi м'язiв -розгиначiв колiнного суглобу пiд впливом тренувань. Таким чином, даш GPS пояснюють частину мiжiндивiдyальних вiдмiнностей у змшах органiзмy у вiдповiдь на тренування поли морфiзмами генiв, пов'язаними iз метилюванням ДНК, що залучеш у процес адаптаци.
Не зважаючи на поки що невисоку шформацшну цшшсть та критику генетичних маркерiв [66], про-довжуються спроби створити алгоритми, засноваш на аналiзi сукупност полiморфiзмiв, що дозволяють прогнозувати розвиток фiзичних якостей, обумов-лених властивостями скелетно''' м'язово''' маси. Так створення алгоритму, основаного на використанш аналiзy 15 полiморфiзмiв дозволило авторам зтвер-джувати про бiльш високу ефектившсть силового тренування [67].
Еniгенетичнi фактори, що впливають на м'язову масу. Розвиток етгенетики та проведення ешгене-
тичних дослiджень дозволили виявити, що процеси м'язово''' ппертрофи, i як наслщок, розмiр м'язово''' маси можуть бути запрограмоваш шляхом змiни ме-тиляци ДНК, у генах, пов'язаних з ростом м'язiв та 'х диференцiацiею [68]. У загальному, ДНК метилю-вання зменшуеться пiд впливом вправ [69]. Встановлено, що аеробш навантаження у мишей змшюють метилювання 2762 гешв (3692 CpG сайти) у 'х перед-бачуваних промоторних репонах [70]. Порiвняння з рiвнем експреси дозволило виявити 200 гешв iз негативною корелящею мiж метилюванням та змiнами експресп у вiдповiдь на фiзичнi навантаження: у 66 п-пометильованих гешв спостеркалось зростання екс-пресГ'', а у 134 пперметильованих - зниження експресп. Бiльшiсть iз цих гешв була повязана з процесами м'язового росту i 'х диферен^а^ею, менша частина - з регуля^ею метаболiзмy. Серед перелiкy генiв -гени, що регулюють експреаю мюгенних регулятор-них фaкторiв (PlexinA2), приймають участь у розвитку м'язово''' ппертрофи (Igfbp4). Пщвищене метилювання при цьому спостер^алось на сайтах зв'язування мюгенних регуляторних фам^в MyoD i мiогенiнy.
У iншомy дослiдженнi при пошуку асо^ацш мiж ДНК метилюванням та скелетною м'язовою масою у 50 дискордантних монозиготних близнюмв виявле-но 36081 сигнaлiв, з яких у реплтативних дослiджен-нях на1196 особах було пiдтверджено 134 [12]. Ciivi aсоцiaцiй мiж метилюванням та SMM, демонструва-ли гени DNAH12, CAND1, CYP4F29P, and ZFP64.
Повногеномне досл1дження ДНК-метилювання i генноI експресп у скелетних м'язах людей виявило, що силов вправи, як iндукують мязову гiпертро-фю супроводжуються етгенетичною модифта^ею 17565 CpG сайлв. 9153 сайти були ппометильоваш, а 8212- пперметильоваш [71]. Пщ час 7-ми тижневого тренування частота ппометильованих сайлв не змi-нилася, а тсля детренування зросла до 18816, тодi як частота гiперметильовaних сайлв не змiнилaся. AXIN1, GRIK2, CAMK4, TRAF1 - ппометильоваш гени з посиленою експреаею тсля навантаження та пщ-триманням ними ппометильованого статуса в умо-вах вiдсyтностi тренувань, коли м'язова маса повер-таеться до вихщного рiвня. Змiни 'х метильованого статусу демонструють м язову пам ять при раннш гiпертрофií м'язiв.
Висновок. Гiпертрофiя скелетних м'язiв, як прояв 'х плaстичностi, залежить як вщ спадкових чинникiв, так i вщ впливу фaкторiв зовнiшнього середовища, а саме фiзичних навантажень та харчуванння. Обидвi групи фaкторiв реaлiзyють свою дш на молекуляр-но-генетичному рiвнi. Схильнiсть до розвитку гiпер-трофи, збiльшеноí безжирово''' маси тiлa обумовлю-еться сyкyпнiстю генетичних полiморфiзмiв, до яких належать однонуклеотидш полiморфiзми, шсер^я/ делецiя та тaндемнi повтори рiзних дiлянок ДНК. До перелiкy молекулярно-генетичних мaркерiв, що асо-цiйовaнi з показниками безжирово''' м'язово' маси та ппертрофи належать полiморфiзми гешв струк-турних бтмв сaркомерiв, мiогенних регуляторних фaкторiв, генiв бiлкiв, yчaсникiв сигнальних шлях!в, генiв епiгенечних фaкторiв. Вплив фiзичних вправ на скелетнi м'язи та розвиток ппертрофи опосередкова-ш епiгенетичними мехaнiзмaми та дiею некодуючих РНК (miRNA та lncRNA), ям забезпечують також меха-нiзми м'язово' пам'ятк
flrrepaTypa
1. Bottinelli R, Reggiani C. Human skeletal muscle fibres: molecular and functional diversity. Prog Biophys Mol Biol [Internet]. Pergamon; 2000 Feb 1 [cited 2018 Sep 14];73(2-4):195-262.
2. Whitham M, Febbraio MA. The ever-expanding myokinome: Discovery challenges and therapeutic implications. Nat Rev Drug Discov [Internet]. Nature Publishing Group. 2016;15(l0):719-29.
3. Trombetti A, Reid KF, Hars M. Age-associated declines in muscle mass, strength, power, and physical performance: impact on fear of falling and quality of life. Osteoporos Int. 2016;27(2):463-71.
4. Hoppeler H. Molecular networks in skeletal muscle plasticity. J Exp Biol [Internet]. 2016;219(2):205-13.
5. Fluck M. Functional, structural and molecular plasticity of mammalian skeletal muscle in response to exercise stimuli. J Exp Biol [Internet]. 2006;209(12):2239-48.
6. Fernandes T, Soci UPR, Melo SFS. Signaling Pathways that Mediate Skeletal Muscle Hypertrophy: Effects of Exercise Training. Skelet Muscle -From Myogenes to Clin Relations [Internet]. 2012.
7. Sakuma K, Yamaguchi A. Molecular Mechanisms Controlling Skeletal Muscle Mass. Muscle cell tissue. 2015;484.
8. Verbrugge SAJ, Schönfelder M, Becker L, Nezhad FY, de Angelis MH, Wackerhage H. Genes whose gain or loss-of-function increases skeletal muscle mass in mice: A systematic literature review. Front Physiol. 2018;9(MAY).
9. Golberg ND, Druzhevskaya AM, Rogozkin VA, Ahmetov II. Role of mTOR in the regulation of skeletal muscle metabolism. Hum Physiol [Internet]. 2014;40(5):580-8.
10. Medina-Gomez C, Kemp JP, Dimou NL, Kreiner E, Chesi A, Zemel BS, et al. Bivariate genome-wide association meta-analysis of pediatric musculoskeletal traits reveals pleiotropic effects at the SREBF1/TOM1L2 locus. Nat Commun [Internet]. Springer US;2017;8(1):1-10.
11. Arden NK, Spector TD. Genetic influences on muscle strength, lean body mass, and bone mineral density: a twin study. J Bone Miner Res. 1997;12(12):2076-81.
12. Livshits G, Gao F, Malkin I, Needhamsen M, Xia Y, Yuan W, et al. Contribution of Heritability and Epigenetic Factors to Skeletal Muscle Mass Variation in United Kingdom Twins. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. Washington, DC: Endocrine Society. 2016 Jun 4;101(6):2450-9.
13. Manuscript A. UKPMC Funders Group. Genome. 2010;24(5):238-45.
14. Boyle EA, Li YI, Pritchard JK. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell [Internet]. Elsevier. 2017;169(7):1177-86.
15. MacArthur J, Bowler E, Cerezo M, Gil L, Hall P, Hastings E, et al. The new NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies (GWAS Catalog). Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D896-901.
16. Roth SM. Genetic aspects of skeletal muscle strength and mass with relevance to sarcopenia. Bonekey Rep [Internet]. Nature Publishing Group. 2012;1(APRIL):1-7.
17. Karanikolou A, Wang G, Pitsiladis Y. Letter to the editor: A genetic-based algorithm for personalized resistance training. Biol Sport. 2017;34(1):31-3.
18. Roca I, Fernández-Marmiesse A, Gouveia S, Segovia M, Couce ML. Prioritization of variants detected by next generation sequencing according to the mutation tolerance and mutational architecture of the corresponding genes. Int J Mol Sci. 2018;19(6).
19. Liu XG, Tan LJ, Lei SF, Liu YJ, Shen H, Wang L, et al. Genome-wide Association and Replication Studies Identified TRHR as an Important Gene for Lean Body Mass. Am J Hum Genet [Internet]. The American Society of Human Genetics; 2009;84(3):418-23.
20. Lunardi CC, Lima RM, Pereira RW, Leite TKM, Siqueira ABM, Oliveira RJ. Association between polymorphisms in the TRHR gene, fat-free mass, and muscle strength in older women. Age (Omaha) [Internet]. 2013;35(6):2477-83.
21. Urano T, Shiraki M, Sasaki N, Ouchi Y, Inoue S. Large-scale analysis reveals a functional single-nucleotide polymorphism in the 5'-flanking region of PRDM16 gene associated with lean body mass. Aging Cell. 2014;13(4):739-43.
22. Liu X, Zhao L-J, Liu Y-J, Xiong D-H, Recker RR, Deng H-W. The MTHFR gene polymorphism is associated with lean body mass but not fat body mass. Hum Genet [Internet]. 2008;123(2):189-96.
23. Terruzzi I, Senesi P, Montesano A, Torre A La, Alberti G, Benedini S, et al. Genetic polymorphisms of the enzymes involved in DNA methylation and synthesis in elite athletes. Physiol Genomics. 2011;43:965-73.
24. Swart KMA, Enneman AW, van Wijngaarden JP, van Dijk SC, Brouwer-Brolsma EM, Ham AC, et al. Homocysteine and the methylenetetrahy-drofolate reductase 677C/T polymorphism in relation to muscle mass and strength, physical performance and postural sway. Eur J Clin Nutr [Internet]. Macmillan Publishers Limited; 2013 May 22;67:743.
25. Hai R, Pei Y-F, Shen H, Zhang L, Liu X-G, Lin Y, et al. Genome-wide association study of copy number variation identified gremlin1 as a candidate gene for lean body mass. J Hum Genet [Internet]. The Japan Society of Human Genetics; 2011 Nov 3;57:33.
26. Han Y, Pei Y, Liu Y, Zhang L, Wu S, Tian Q, et al. Bivariate genome-wide association study suggests fatty acid desaturase genes and cadherin <em>DCHS2</em> for variation of both compressive strength index and appendicular lean mass in males. Bone [Internet]. Elsevier; 2012 Dec 1;51(6):1000-7.
27. Wang L, Athinarayanan S, Jiang G, Chalassani N, Zhang M, Liu W. Fatty Acid Desaturase 1 (FADS1) Gene Polymorphisms Control Human Hepatic Lipid Composition. NIH Public Access. 2016;61(1):119-28.
28. Tintle NL, Pottala JV, Lacey S, Ramachandran V, Rogers A, Clark J, et al. A genome-wide association study of fourteen red blood cell fatty acids in the Framingham Heart Study. Prostaglandins Leukot Essent Fat Acids. 2016;94:65-72.
29. Ran S, Liu YJ, Zhang L, Pei Y, Yang TL, Hai R, et al. Genome-wide association study identified copy number variants important for appendicular lean mass. PLoS One. 2014;9(3).
30. Ran S, Zhang L, Liu L, Feng AP, Pei YF, Han YY, et al. Gene-based genome-wide association study identified 19p13.3 for lean body mass. Sci Rep [Internet]. Nature Publishing Group. 2017;7:1-8.
31. Zillikens MC, Demissie S, Hsu Y-H, Yerges-Armstrong LM, Chou W-C, Stolk L, et al. Large meta-analysis of genome-wide association studies identifies five loci for lean body mass. Nat Commun [Internet]. 2017;8(1):80.
32. Lukk M, Kapushesky M, Nikkilä J, Parkinson H, Goncalves A, Huber W, et al. NIH Public Access. 2010;28(4):322-4.
33. Korostishevsky M, Steves CJ, Malkin I, Spector T, Williams FMK, Livshits G. Genomics and metabolomics of muscular mass in a community-based sample of UK females. Eur J Hum Genet [Internet]. Nature Publishing Group; 2016;24(2):277-83.
34. DiMario JX. <em>KLF10</em> Gene Expression Modulates Fibrosis in Dystrophic Skeletal Muscle. Am J Pathol [Internet]. Elsevier; 2018 May 1;188(5):1263-75.
35. Hidalgo C, Granzier H. Tuning the molecular giant titin through phosphorylation: Role in health and disease. Trends Cardiovasc Med. 2013;23(5):165-71.
36. Tonino P, Kiss B, Strom J, Methawasin M, Smith JE, Kolb J, et al. The giant protein titin regulates the length of the striated muscle thick filament. Nat Commun [Internet]. Springer US. 2017;8(1):1-10.
37. Krüger M, Kötter S. Titin, a central mediator for hypertrophic signaling, exercise-induced mechanosignaling and skeletal muscle remodeling. Front Physiol. 2016;7(MAR):1-8.
38. Savarese M, Maggi L, Vihola A. Interpreting genetic variants in titin in patients with muscle disorders. JAMA Neurol [Internet]. 2018 May 1;75(5):557-65.
39. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hübner C, Riebel T, Kömen W, et al. Myostatin Mutation Associated with Gross Muscle Hypertrophy in a Child. N Engl J Med [Internet]. 2004;350(26):2682-8.
40. Santiago C, Ruiz JR, Rodríguez-Romo G, Fiuza-Luces C, Yvert T, Gonzalez-Freire M, et al. The K153R Polymorphism in the Myostatin Gene and Muscle Power Phenotypes in Young, Non-Athletic Men. PLoS One. 2011;6(1):1-5.
41. Li X, Wang S-J, Tan SC, Chew PL, Liu L, Wang L, et al. The A55T and K153R polymorphisms of MSTN gene are associated with the strength training-induced muscle hypertrophy among Han Chinese men. J Sports Sci [Internet]. Routledge. 2014;32(9):883-91.
42. Szláma G, Trexler M, Buday L, Patthy L. K153R polymorphism in myostatin gene increases the rate of promyostatin activation by furin. FEBS Lett. 2015;589(3):295-301.
43. Haidet AM, Rizo L, Handy C, Umapathi P, Eagle A, Shilling C, et al. Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene administration of myostatin inhibitors. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2008;105(11):4318-22.
44. Latres E, Pangilinan J, Miloscio L, Bauerlein R, Na E, Potocky TB, et al. Myostatin blockade with a fully human monoclonal antibody induces muscle hypertrophy and reverses muscle atrophy in young and aged mice. Skelet Muscle [Internet]. Skeletal Muscle. 2015;5(1):1-13.
45. Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, Webster MT, Salta L, Long K, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep [Internet]. Springer US. 2018;8(1):1-15.
46. Hernández-Hernández JM, García-González EG, Brun CE, Rudnicki MA. The myogenic regulatory factors, determinants of muscle development, cell identity and regeneration. Semin Cell Dev Biol [Internet]. Elsevier Ltd. 2017;72:10-8.
47. Aguiar AF, VecheM-Júnior IJ, Alves De Souza RW, Castan EP, Milanezi-Aguiar RC, Padovani CR, et al. Myogenin, MyoD and IGF-I regulate muscle mass but not fiber-type conversion during resistance training in rats. Int J Sports Med. 2013;34(4):293-301.
48. Schiaffino S, Dyar KA, Calabria E. Skeletal muscle mass is controlled by the MRF4-MEF2 axis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care [Internet]. 2018;21(3).
49. Nie M, Deng Z-L, Liu J, Wang D-Z, Nie M, Deng Z-L, et al. Noncoding RNAs, Emerging Regulators of Skeletal Muscle Development and Diseases, Noncoding RNAs, Emerging Regulators of Skeletal Muscle Development and Diseases. BioMed Res Int BioMed Res Int [Internet]. 2015;2015, 2015:e676575.
50. Gonçalves TJM, Armand A-S. Non-coding RNAs in skeletal muscle regeneration. Non-coding RNA Res [Internet]. Elsevier Ltd. 2017;2(1):56-67.
51. Hagan M, Zhou M, Ashraf M, Kim I, Su H, Neal L, et al. Determination. 2018;(I):1-6.
52. Wang J, Tan J, Qj Q, Yang L, Wang Y, Zhang C, et al. MiR-487b-3p suppresses the proliferation and differentiation of myoblasts by targeting IRS1 in skeletal muscle myogenesis. Int J Biol Sci. 2018;14(7):760-74.
53. Rooij E Van, Quiat D, Johnson BA, Sutherland LB, Qi X, Richardson A, et al. Expression and Muscle Performance. 2010;17(5):662-73.
54. Nielsen S, Scheele C, Yfanti C, Äkerström T, Nielsen AR, Pedersen BK, et al. Muscle specific microRNAs are regulated by endurance exercise in human skeletal muscle. J Physiol. 2010;588(20):4029-37.
55. Etheridge A, Lee I, Hood L, Galas D, Wang K. Extracellural microRNA: a new resource of biomarkers. Mutat Res [Internet]. 2011;717(1-2):85-90.
56. Lewis A, Lee JY, Donaldson AV, Natanek SA, Vaidyanathan S, Man WDC, et al. Increased expression of H19/miR-675 is associated with a low fat-free mass index in patients with COPD. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016;(January):330-44.
57. Ogasawara R, Akimoto T, Umeno T, Sawada S, Hamaoka T, Fujita S. MicroRNA expression profiling in skeletal muscle reveals different regulatory patterns in high and low responders to resistance training. Physiol Genomics [Internet]. 2016;48(4):320-4.
58. Scheele C, Petrovic N, Faghihi MA, Lassmann T, Fredriksson K, Rooyackers O, et al. The human PINK1 locus is regulated in vivo by a non-coding natural antisense RNA during modulation of mitochondrial function. BMC Genomics [Internet]. 2007;8(1):74.
59. Mousavi K, Zare H, Dell'Orso S, Grontved L, Gutierrez-Cruz G, Derfoul A, et al. ERNAs Promote Transcription by Establishing Chromatin Accessibility at Defined Genomic Loci. Mol Cell [Internet]. Elsevier Inc. 2013;51(5):606-17.
60. Zhu M, Liu J, Xiao J, Yang L, Cai M, Shen H, et al. Lnc-mg is a long non-coding RNA that promotes myogenesis. Nat Commun. 2017;8:1-11.
61. Zhang ZK, Li J, Guan D, Liang C, Zhuo Z, Liu J, et al. A newly identified lncRNA MAR1 acts as a miR-487b sponge to promote skeletal muscle differentiation and regeneration. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9(3):613-26.
62. Ferrari R, Fuchs SC, Kruel LFM, Cadore EL, Alberton CL, Pinto RS, et al. Effects of Different Concurrent Resistance and Aerobic Training Frequencies on Muscle Power and Muscle Quality in Trained Elderly Men: A Randomized Clinical Trial. Aging Dis [Internet]. 2016;7(6):697.
63. Liberman K, Nuvagah FL, Beyer I, Bautmans I. The effects of exercise on muscle strength, body composition, physical functioning and the inflammatory profile of older adults: a systematic review. Vol. 20, Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2016. 1 p.
64. Roberts MD, Haun CT, Mobley CB, Mumford PW, Romero MA, Roberson PA, et al. Physiological differences between low versus high skeletal muscle hypertrophic responders to resistance exercise training: Current perspectives and future research directions. Front Physiol. 2018;9(JUL):1-17.
65. He L, Van Roie E, Bogaerts A, Morse CI, Delecluse C, Verschueren S, et al. Genetic predisposition score predicts the increases of knee strength and muscle mass after one-year exercise in healthy elderly. Exp Gerontol. Elsevier. 2018;111(July):17-26.
66. Pickering C, Kiely J. Exercise genetics: Seeking clarity from noise. BMJ Open Sport Exerc Med. 2017;3(1).
67. Jones N, Kiely J, Suraci B, Collins DJ, Lorenzo DD, Pickering C, et al. A genetic-based algorithm for personalized resistance training. Biol Sport. 2016;33(2):117-26.
68. Howlett KF, McGee SL. Epigenetic regulation of skeletal muscle metabolism. Clin Sci [Internet]. 2016;130(13):1051-63.
69. Brown WM. Exercise-associated DNA methylation change in skeletal muscle and the importance of imprinted genes: A bioinformatics metaanalysis. Br J Sports Med. 2015;49(24):1568-78.
70. Kanzleiter T, Jähnert M, Schulze G, Selbig J, Hallahan N, Schwenk RW, et al. Exercise training alters DNA methylation patterns in genes related to muscle growth and differentiation in mice. Am J Physiol - Endocrinol Metab [Internet]. 2015;308(10):E912-20.
71. Seaborne RA, Strauss J, Cocks M, Shepherd S, O'Brien TD, Van Someren KA, et al. Human Skeletal Muscle Possesses an Epigenetic Memory of Hypertrophy. Sci Rep. 2018;8(1):1-17.
MОЛEKУЛЯPНО-ГEНETИЧНI ФАКТОРИ, ЩО ОБУМОВЛЮЮТЬ ГIПEPTPОФIЮ CKEЛETНИX М'ЯЗ!В Дpoздoвcькa С. Б., Калидеький M. I.
Peзюмe. Маса cкелетниx м'язiв - важливий показник здоров'я та фiзичноï працездатност людини. Займа-ючи близько 50% маси тта, скелеты м'язи в^грають ключову роль не ттьки у pyxовiй активности але й пщ-тримц метаболiчноrо статусу оргашзму. Хоча роль спадковост та генетична детермшовашсть м'язовоУ маси доведена демлька десятилпъ назад, сучасш наyковi дослщження встановили низку новиx rенетичниx та ет-rенетичниx фактоpiв впливу на стан м'язовоУ маси. Мета роботи - встановити основы молекулярно-генетичш фактори, що обумовлюють розвиток ппертрофп cкелетниx м'язiв. У статт описано тенденци та виклики су-чаcниx дослщжень у област молекулярноУ генетики м'язовоУ дiяльноcтi, що стосуються rенетичниx маpкеpiв маси cкелетниx м'язiв. Розглядаються особливост успадкування м'язовоУ маси та меxанiзми ппертрофи ске-летниx м'язiв пщ впливом фiзичниx навантажень. Aналiзyeтьcя роль cтyктypниx бтмв мiофiбpил, мiоrенниx pеryлятоpниx фактоpiв на властивост та мльмсш показники м'язовоУ маси там як загальна безжирова маса тта, площа поперечного пеpеpiзy м'язу. Створено перелт молекyляpно-rенетичниx маpкеpiв, щодо якиx у шиpокоrеномниx доcлiдженняx встановлено асощацш з показниками м'язовоУ маси. Заторкуються не ттьки класичш генетичш маркери, там як SNP та CNV, але некодyючi РНК та етгенетичш фактори.
Kлючoвi cлoвa: riпеpтpофiя м'язiв, скелетна м'язова маса, полiмоpфiзм гешв, загальна безжирова маса тта, безжирова маса мнщвок, молекулярно-генетичш маркери.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ОБУСЛАВЛИВАЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ГИПЕРТРОФИИ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ
Дроздовская С. Б., Калинский М. И.
Резюме. Масса скелетных мышц - важный показатель здоровья и физической работоспособности человека. Занимая около 50% массы тела, скелетные мышцы играют ключевую роль не только в двигательной активности, но и поддержке метаболического статуса организма. Хотя роль наследственности и генетическая детерминированность мышечной массы доказана несколько десятилетий назад, современные научные исследования установили ряд новых генетических и эпигенетических факторов влияния на состояние мышечной массы. Цель работы - установить основные молекулярно-генетические факторы, обуславливающие развитие гипертрофии скелетных мышц. В статье описано тенденции и вызовы современных исследований в области молекулярной генетики мышечной деятельности, касающиеся генетических маркеров массы скелетных мышц. Рассматриваются особенности наследования мышечной массы и механизмы гипертрофии скелетных мышц под влиянием физических нагрузок. Анализируется роль стуктурных белков миофибрилл, миогенных регуляторных факторов на свойства и количественные показатели мышечной массы такие как общая безжировая масса тела, площадь поперечного сечения мышц. Описаны молекулярно-генетические маркеры, с которыми в широкогеномных исследованиях установлено ассоциации с показателями мышечной массы. Исследуются не только классические генетические маркеры, такие как SNP и CNV, но некодирующие РНК и эпигенетические факторы.
Ключевые слова: гипертрофия мышц, скелетная мышечная масса, полиморфизм генов, общая безжировая масса тела, безжировая масса конечностей, молекулярно-генетические маркеры.
MOLECULAR GENETIC FACTORS OF THE SKELETAL MUSCLE HYPERTROPHY
Drozdovska S. B., Kalinski M. I.
Abstract. Skeletal muscle mass is an important indicator of human health and physical performance. Representing about 50% of body weight, skeletal muscles play a key role not only in motor activity, but also in maintaining the body's metabolic status. The muscle mass is an important factor as the physical human qualities that underlie its sporting achievements and health index, duration and quality of life. Although the role of heredity and genetic determination of muscle mass was proved several decades ago, modern scientific research has established a number of new genetic and epigenetic factors influencing the muscle mass and muscle hypertrophy.The purpose of the work is to discuss the molecular genetic factors of the development of skeletal muscle hypertrophy. The article describes the trends and challenges of modern research in the field of molecular genetics of muscle activity relating to genetic markers of skeletal muscle mass. The features of inheritance of muscle mass and mechanisms of skeletal muscle hypertrophy under the influence of physical loads are considered. It has been shown that hypertrophy of skeletal muscles, as a manifestation of their plasticity, depends on hereditary and enviromental factors. Both groups of factors are carried out their effect on the molecular genetic level. The role of structural proteins of myofibrils, myogenic regulatory factors on the properties and quantitative indicators of muscle mass such as total lean body mass, muscle cross-sectional area are analyzed. Molecular genetic markers associated with muscle mass indexes have been described. The list of molecular genetic markers associated with indicators of lean muscle mass and muscle hypertrophy includes genes polymorphisms of the sarcomers' structural proteins, myogenic regulatory factors, signaling pathways genes, genes of epigenetic factors. The article examines not only classical genetic markers, such as SNP and CNV. The effect of physical exercises on skeletal muscle and the development of hypertrophy are mediated by epigenetic mechanisms and the action of non-coding RNA (miRNA and lncRNA)
Key words: muscle hypertrophy, skeletal muscle mass, gene polymorphism, total body lean mass, appendicular lean mass, molecular genetic markers.
Рецензент - проф. Блаш С. М.
Стаття надшшла 06.11.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-22-27 УДК 616-076: 612. 313:612.018:543.645.2 Евстигнеев И. В.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГОРМОНОВ В СЛЮНЕ ГУ «Днепропетровская медицинская академия МОЗ Украины» (г. Днепр)
Связь публикации с плановыми научно-исследовательскими работами. Статья является фрагментом НИР кафедры внутренней медицины 3 «Особенности структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца в сочетании с коморбидными состояниями», № государственной регистрации 0117и0047291.
Свободные СГ из плазмы крови попадают в клетки слюнных желез, в результате диффузии по градиенту концентрации - в слюнные протоки. Для
нейтральных СГ наиболее распространенным механизмом их проникновения в слюну является быстрая диффузия через клетки слюнных желез, таким образом, их содержание в слюне не зависит от скорости секреции слюны [1,2,3]. Для заряженных СГ, таких как дегидроэпиандростерон (DHEAS), диффузия происходит между ацинарными клетками слюнных желез, а его концентрация обратно пропорциональна скорости секреции слюны; рН влияет на скорость секреции слюны и распределение поляризованных СГ. В слюне могут определяться не сами свободные
