CC BY
218
БИОМЕДИЦИНА | т.18*№1*2020 / BIOMEDICINE | vol.18*№1*2020
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804
Туляремия: основные вехи в изучении инфекции
А.Э.Дадашева, М.К.Мамедов
Центр по кошролю за особо опасными инфекциями, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Очеpк посвящен пpоблеме туляpемии и содеpжит описание пеpвого пеpиода ее изучения, когда был открыт вызывающий ее микороорганизм, названный Francisella tularensis. Авторы привели важнейшие сведения об этой инфекции и охарактеризовали ее природную очаговость и современное значение в патологии животных и человека Ключевые слова: туляремия, Francisella tularensis, природная очаговость.
Для цитирования: Дадашева А.Э., Мамедов М.К. Туляремия: основные вехи в изучении инфекции. Биомедицина (Баку). 2020;18(1):22-27. DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804
Поступила в редакцию: 17.01.2020. Принята в печать: 14.02.2020.
Tularemia: main milestones in investigation of infection
Dadasheva A.E., Mamedov M.K.
Center for Control of Particularly Dangerous Infections, Baku, Azerbaijan
Abstract: The essay is dedicated to problem of tularemia and contains description of first period of its investigation when it was discovered causative microorganism named Francisella tularensis. The authors presented main information about this infection and characterized its natural focality and modern significance in pathology of animals and humans. Key words: tularemia, Francisella tularensis, natural focality.
For citation: Dadasheva A.E., Mamedov M.K. Tularemia: main milestones in investigation of infection. Biomedicine (Baku). 2020;18(1):22-27. DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804
Received: 17.01.2020. Accepted: 14.02.2020.
Для корреспонденции: А.Э.Дадашева
Доктор медицинских наук, старший начный сотрудник, Центр по контролю за особо опасными инфекциями Министерства здравоохранения Азербайджанской Республики, г.Баку, Азербайджан. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9296-3426 E-mail: aibeniz@inbox.ru
Corresponding author: Dadasheva A.E.
PhD, Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher, Republic Center for Control of Particularly Dangerous Infections of the Ministry of Health of the Azerbaijan Republic, Baku, Azerbaijan. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9296-3426 E-mail: aibeniz@inbox.ru
_БИОМЕДИЦИНА | т.18*№1*2020 / BIOMEDICINE | vol.18*№1*2020
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804 ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
Минуло 110 лет с того времени, когда в США было впеpвые описано заболевание грызунов, ко-тоpое позднее получило название "туляремии" и пополнило список зоонозных трансмиссивных инфекций, поражающих не только грызунов, но, как оказалось, и человека.
Предтечей этому событию послужило то, что после известной вспышки чумы в 1900-1906 гг в г. Сан-Франциско по инициативе Национальной службы здравоохранения в Калифорнии была создана лаборатория, осуществлявшая надзор за чумой в этом регионе. В 1908 г лабораторию возглавил Джордж У. МакКой (George Walter MacCoy), позднее ставший директором Национального института здоровья США. В тот период лаборатории было поручено наблюдение за эпизоотиями чумы среди диких грызунов, обитавших вблизи о.Ту-ляре, расположенного в одноименном округе.
Именно в процессе такого наблюдения Дж.МакКой в 1910 г обнаружил у отловленных "земляных белок" Citellus beecheyi (разновидности сусликов, обитавших в Калифорнии) припухлости, напоминавшие чумные бубоны. Но чума у этих животных не выявилась и эту болезнь МакКой назвал "чумоподобным заболеванием грызунов". Он пытался обнаружить ее возбудителя - это удалось лишь в 1911 г, когда он, вместе с сотрудником лаборатории Чарльзом У. Чепиным (Charles Willard ^арт), сумели выделить у больных грызунов ранее неизвестную очень мелкую грамнегативную бактерию. Полагая, что она может быть возбудителем данного заболевания грызунов и, приняв во внимание название округа, где она была выделена, в своей статье, изданной в 1912 г они назвали ее Bacterium tularense [1].
В процессе работы была разработана питательная среда, облегчавшая культивирование этой бактерии - желточная среда МакКоя. Есть сведения, что в период работы с этой бактерией Ч.Чепин ощущал недомогание и, допустив, что заразился в лаборатории, предположил, что инфекция может быть патогенной для человека, хотя гипотеза так и осталась неизученной.
В 1921 г Эдвард Френсис (Edward Fransis), врач из Огайо, начал многолетнее изучение этой бактерии и эпидемиологию вызываемой ею болезни. Изначально предполагая, что бактерия может быть патогенной для человека, он назвал болезнь "туляремией". К 1925 г он убедился, что туляремия может поражать и человека. Заметим, что в 1928 г за цикл исследований по туляремии он был удостоен Золотой медали Американской медицинской ассоциации [2, 3].
Данные о свойствах этой бактерии, полученные Френсисом, позволили включить ее в первое издание "Определителя Берджи" (1923 г) под названием Pasteurella tularensis. С 1929 г ее стали называть Brucella tularensis. Лишь в 1974 г (по мнению, высказанному в 1947 г советским бактериологом К.А.Дорофеевым), ее переименовали в честь Э.Френсиса и назвали Francisella tularensis (FT).
Между тем, высказано предположение о том, что туляремия была известна и в древности и одна из эпидемий туляремии была отмечена в Египте еще во II тысячелетии до нашей эры, а сходные с ней по описанию болезни отмечались среди населения Малой Азии еще тысячу лет назад [4]. Однако, учитывая гипотетичность этих сведений, мы исходим из того, что объектом изучения современной медицины туляремия стала лишь чуть более ста лет назад.
Дж.У.МакКой Ч.У.Чепин Э.Фpэнсис
(1876-1952) (1866-1928) (1872-1957)
Первоначально туляремия, как причина эпизо-отий, считалась безопасной для человека. Лишь в 1924 г японский исследователь Хачиро Охара описал случаи заражения человека туляремией после контакта с кроликами, заболевшими болезнью "ято-био" (кроличьей лихорадкой), распространенной в тот период в Японии. Год спустя он экспериментально заразил туляремией свою жену Ри-ки Охара, нанеся на кожу ее руки каплю крови кролика, погибшего от этой болезни - в итоге, у нее развилась болезнь с появлением на плече типичного бубона [4].
В 1922 г Френсис установил, что туляремия передается от грызуна грызунам посредством укусов слепней из рода Chrysops. В 1925 г он установил, что инфекция может передаваться укусами ик-содовых клещей и пришел к выводу о том, том, что туляремия относится к трансмиссивным зоонозам.
До середины 20-х гг ХХ в туляремия регистрировалась лишь на территории США. В дальнейшем появились сообщения о ее регистрации в других странах: в 1925 г - в Японии, в 1926 г - в СССР и Турции, в 1929 г - в Норвегии, в 1930 г - в Швеции, в 1932 г - в Германии, в 1933 г - в Канаде. К концу 30-х гг она была отмечена в большинстве стран Европы, Азии и Северной Африки, а также в Мексике, Китае и в странах Юго-Восточной Азии. Вместе с тем, оказалось, что она регистрировалась только в странах, расположенных в Северном полушарии (ее случаи в Южном полушарии, кроме Австралии, считались казуистическими). Эта закономерность сохраняется и сегодня [4].
Уже к середине 30-х гг исследователями разных стран были получены убедительные материалы, свидетельствовавшие об устойчивой связи случаев заболевания людей туляремией с ее эпизооти-ями среди нескольких видов диких грызунов: сусликов, водяных крыс, зайцев, ондатр, полевок и др. Это косвенно указывало на то, что могут существовать природные очаги (ПО) этого заболевания. Дальнейшие целенаправленные наблюдения показали, что ПО туляремии действительно существуют на территории многих стран [5].
Здесь же отметим, что большой вклад в изучение многих аспектов туляремии внесли ученые из бывшего СССР. Уже в 1929 г, т.е. через 3 года после первого выявления туляремии в Астраханской области, в Москве создается специализированная лаборатория, занятая туляремией. С 1945 г эта лаборатория работает в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалея в г.Москве (в 2000 г она обрела статус Национального центра по туляремии) [5].
В начале 30-х гг на территории бывшего СССР было отмечено несколько крупных вспышек туляремии, в которые в общей сложности были вовлечены десятки тысяч человек. В 1934 г лаборатория туляремии была организована в противочумном институте в г.Саратове, а вскоре и в других учреждениях противочумной службы. Такие лаборатории и ныне работают во многих учреждениях этой службы.
Именно сотрудники этих учреждений детально изучили не только эпидемиологические и клинические аспекты туляреми, но и обстоятельно исследовали биологию и экологию ее возбудителя.
В частности, первоначально используя подходы к изучению эпизоотий чумы, а позднее, исходя из созданного в СССР в конце 30-х гг учения о природной очаговости инфекций, они установили наличие в стране нескольких ландшафтно-биоце-нотических типов ПО туляремии, большая часть которых была приурочена к водным биоценозам.
Многолетние наблюдения за ПО туляремии позволили выяснить роль разных теплокровных животных, как естественных резервуаров FТ, обеспечивающих беспрерывную циркуляцию FT в пределах ПО. Аналогичные наблюдения и натурные эксперименты позволили оценить роли различных насекомых (и в том числе, кровососущих двукрылых) не только в поддержании эпизо-отий в границах ПО, но и распространении туляремии за их пределами и среди людей [6].
Обобщая сведения об эпизоотологии туляремии, надо отметить лишь несколько моментов, важных для понимания механизмов неопределенно длительного существования ПО этого зооноза в природе.
Известно, что спонтанное заражение туляремией в мире отмечено более, чем у сотни видов диких животных и птиц. Так, к FT восприимчивы грызуны, млекопитающие, насекомоядные, хищные, непарнокопытные, парнокопытные, ластоногие, рептилии, амфибии и даже черви (но болезнь развивается лишь у ограниченного числа видов).
В то же время, поддержание ПО туляремии обеспечивается лишь немногими массовыми видами животных. Оказалось, что такая ситуация обусловлена неодинаковой чувствительностью животных к FT. Выделяют 3 группы животных, отличающихся по восприимчивости и чувствительности к FT. При этом, восприимчивость определяют по числу проникших в организм клеток FT, способным вызвать заболевание, а чувствительность оценивается числом бактерий, способным вызвать гибель животных.
_БИОМЕДИЦИНА | T.18«NM«2020 / BIOMEDICINE | voM8«NM«2020
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804 ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
I - это животные с высокими восприимчивостью и чувствительностью: даже одна бактерия может вызывать заболевания и даже их гибель. К ним относятся водяные крысы, полевки, зайцы, хомяки, песчанки, домовые мыши и некоторые другие грызуны и насекомоядные.
II - это животные с высокой восприимчивостью, но низкой чувствительностью: их можно заразить даже одной бактерией, но их гибель вызывают лишь сотни миллионов бактерий. К ним относятся суслики, серые крысы, земляные белки, ежи и др.
III - это минимально восприимчивые и практически малочувствительные млекопитающие. К ним относятся плотоядные, сельскохозяйственные и другие животные, которые практически не болеют, хотя какое-то время могут оставаться латентно-инфицированными.
Носителями инфекции в устойчивых ПО (т.е. основными природными "хозяевами" инфекции) являются лишь животные I группы. При этом, в одном ПО может быть несколько носителей инфекции, т.е. ПО туляремии могут быть как моно-, так и полигостальными.
Животные II группы, случайно заражаются от основных "хозяев" и становятся дополнительными источниками инфекции, играющими в сохранении ее ПО лишь второстепенную роль. Животные III группы также могут случайно инфицироваться туляремией, но реальной роли в сохранении инфекции в природе не играют.
Детально исследована роль эктопаразитов основных "хозяев" инфекции, а также других насекомых в поддержании ее ПО. Установлен факт естественного заражения туляремией более, чем 70 видов беспозвоночных, в числе которых иксодовые и гамазовые клещи, блохи, комары, слепни, мухи и др. Это означает, что потенциальными переносчиками FT могут быть разные "векторы" - иначе говоря, ПО туляремии могут быть поливекторными [6].
Хотя туляремия относится к кровяным инфекциям, внутри ПО она помимо трансмиссивного пути может передаваться дополнительно алиментарным или пероральным путем (при поедании трупов погибших животных или питье контами-нированной воды).
В середине ХХ в была выдвинута гипотеза о том, что определенную роль в поддержании ПО туляремии могут играть некоторые (в том числе, некровососущие) гидробионты. Позднее выяснилось, что туляремия, будучи классическим зооно-зом, обладает и чертами сапроноза, поскольку ее возбудитель реально способен инфицировать и
длительно существовать в организме некоторых водных простейших, пиявок, моллюсков и др.
Большинство ПО туляремии достаточно устойчивы во времени, хотя со временем их пространственные параметры могут изменяться. Считается, что устойчивость ПО туляремии предопределяется экологической пластичностью FT. Последняя выражается в способности FT: 1) заражать многих животных и вовлекать в эпизоотический процесс множество "хозяев" инфекции и векторов; 2) длительно сохранять активность в организме "хозяев" и жизнеспособность в организме векторов (в клещах, на протяжение всего метаморфоза) и гидробионтов; 3) длительно сохранять жизнеспособность во внешней среде и, в том числе, в воде при низких температурах.
Надо подчеркнуть, что люди, обладающие высокими восприимчивостью и чувствительностью к FT, вовлекаются в процесс циркуляции инфекции только случайно. При этом, FT от животных (насекомых) человеку может передаваться несколькими путями.
Основным путем передачи FT считается трансмиссивный (векторный) путь, реализуемый при укусах инфицированных кровососущих насекомых или клещей.
Вместе с тем, возможно заражение и посредством контактного пути - при прямом контакте кожи или слизистых оболочек с какими-либо материалами, содержащими FT, а также в момент плавания человека в водоемах, загрязненных больными животными.
Особенностью этого пути считают то, что он может реализоваться при контакте с внешне неповрежденными покровами тела, поскольку очень мелкие FT способны проникать в организм через микроповреждения покровов и даже щели между клетками.
И, наконец, известны еще два пути заражения: пероральный (энтеральный) и респираторный (аэрогенный). Первый путь реализуется при приеме пищи (мяса или молока животных) и/или воды, контаминированных возбудителем туляремии из фекалий или останков погибших животных. Второй путь релизуется при вдыхании воздуха, содержащего частицы пыли (частицы сена, кормов и др) или капелек жидкости (сточные воды и др.), загрязненных FT.
Соответственно разным путям заражения, среди отмеченных в прошлом групповых заболеваний (эпидемий) выделяют несколько типов заболеваемости: 1) трансмиссивный; 2) контактный (в связи с охотой или промыслом животных или сельскохозяйственными или иными работами); 3)
водный; 4) пищевой и 5) аспирационный [7].
Не вдаваясь в клинические детали, отметим, что в отношении патогенеза туляремия мало отличается от чумы. В то же время, туляремия, при этом, имеет более продолжительный инкубационный период, менее тяжелое течение и несравненно меньший патогенный потенциал (иногда ее образно называют "малой чумой") - смертность от туляремии значительно меньше таковой при чуме.
Различают несколько основных форм болезни: бубонную, кишечную, легочную и септическую. Форма болезни во многом зависит от пути зараженния. При этом, важнейшим клиническим признаком туляремии считается развитие лимфаденита, чаще связанного с поражением подмышечных, паховых и бедренных лимфатических узлов.
Тяжесть развивающегося заболевания зависит от ряда факторов, включая подвид FT - сегодня выделяют 4, циркулирующих преимущественно в разных эколого-географических зонах мира подвида FT: палеоарктический (ра1аеагсйса), неоарктический (пеагсйса), среднеазиатский (mediasiatica) и североамериканский (novicida) [4].
Высокая патогенность для человека и многих сельскохозяйственных животных (в первую очередь, для ягнят, поросят и телят), тяжесть течения заболевания, легкость заражения, множественность путей заражения и достаточно высокая устойчивость в окружающей среде (в том числе, при низких температурах и высокой влажности), а также широкая распространенность во многих странах дают основание считать туляремию одним из особо опасных заболеваний.
Практически эти же характеристики, а также полученные в период 2-й мировой войны данные о способности эпидемий туляремии снижать боеспособность войск, позволяют рассматривать FT в качестве основы для создания потенциального биологического оружия, направленного против людей и даже некоторых домашних животных. Интересно, что один из современых турецких ученых высказал мнение о том, что животные заболевшие туляремией, использовались в качестве биологического оружия на Востоке еще в XIV веке до н.э. [8]. Реальность такой возможности ставит важный вопрос о разработке эффективных мер борьбы с возможными последствиями подобного применения этой инфекции и, в первую очередь, разработки методов ее экспресс-диагностики и эффективного лечения.
Учитывая, что туляремия является типичной природно-очаговой инфекцией, сегодня основой ее профилактики следует признать обеспечение пос-
тоянного контроля за ее ПО и своевременное выявление эпизоотии среди диких животных.
Поскольку вовлечение человека в процесс циркуляции FT всегда носит случайный характер, важным компонентом работы по предотвращению случаев заболевания людей, живущих в пределах известных ПО туляремии или вблизи от них, должны считаться: 1) постоянное поддержание бдительности работающих в этих регионах врачей в отношении клинических признаков туляремии и 2) регулярная вакцинация против туляремии определенных (облигатных) групп населения этих регионов, находящихся под наибольшим риском заражения.
Коснувшись вопроса о вакцинации против туляремии, нельзя не вспомнить исследование советских бактериологов, завершившееся созданием живой вакцины против туляремии, оказавшейся одной из самых эффективных вакцин против бактериальных инфекций. В основу этой вакцины легло использование авирулентного, но высокоимму-ногенного для морских свинок, штамма FT, обнаруженного Н.А.Гайским еще в 1936 г в упоминавшейся выше лаборатории противочумного института в г.Саратове. Позже этот штамм FT был детально изучен совместно с Б.Я.Эльбертом и признан пригодным для изготовления живой атте-нуированной вакцины. За разработку этой вакцины и накожного метода ее аппликации в 1946 г ученые получили Сталинскую премию. В настоящее время применяется современный вариант живой вакцины
На важное значение вакцинации против туляремии в ее ПО указывают данные о сравнительно недавно отмеченных случаях, когда после прекращения массовой вакцинации населения на территории ПО отмечался резкий рост заболеваемости людей.
Завершая наш небольшой очерк, посвященной туляремии, отметим то, что инфекция и ее возбудитель изучены достаточно хорошо, а разработанный к настоящему времени эпидемиологический надзор за этой инфекцией в принципе позволяет ее контролировать.
Вместе с тем, проблема туляремии пока не может считаться исчерпанной, поскольку ее возбудитель, один из самых мелких среди известных бактериальных патогенов, по-прежнему остается в центре внимания ученых, как объект, способный реализовывать весьма сложные и не до конца ясные механизмы скрытого взаимодействия с организмом не только человека, но и животных, членистоногих и, даже, гидробионтов.
БИОМЕДИЦИНА | т.18*№1*2020 / BIOMEDICINE | VOU8«N4«2020
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11804 ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
Литература
1. MacCoy G W., СИярш C.W. Bacterium tulsarense the cause of plague-like disease of rodent. Public Health Bull. 1912; 53:17-23.
2. Francis E. Tularemia. J. Amer. Med. Ass. 1925;84:1243-1250.
3. Francis E. Sources of infection and seasonal incidence of tularemia in man. Public Health Rep. 1937;52:103-113.
4. Туляремия: состояние проблемы и методы исследования. Под ред. И.А.Дятлова. М.: Династия. 2019;264 с.
5. Попова А.Ю., Мефодьев В.В., Степанов Т.Ф. Эпидемиология и профилактика туляремии на эндемичных территориях России. Ижевск: ООО Принт-2. 2016;316 c.
6. Олсуфьев Н.Г., Дунаева Т.Н. Природная очаговость, эпидемиология и профилактика туляремии. М.: Медицина. 1970;269 c.
7. Олсуфьев Н.Г. Современное состояние изучения туляремии и ее профилактики. Вестник АМН СССР. 1980;10:75-79.
8. Gurcan S. Epidemiology of tularemia. Balkan med. J. 2014;31:3-10. D0I:10.5152/balkanmedj.2014.13117
References
1. MacCoy G W., Chapin C.W. Bacterium tularense the cause of plague-like disease of rodent. Public Health Bull. 1912; 53:17-23.
2. Francis E. Tularemia. J. Amer. Med. Ass. 1925;84:1243-1250.
3. Francis E. Sources of infection and seasonal incidence of tularemia in man. Public Health Rep. 1937;52:103-113.
4. Tulyaremiya: sostoyanie problemy i metody issledovaniya. Eds.: I.A.Dyatlov. M.: Dinastiya. 2019;264 p. (In Russian).
5. Popova A.Y., Mefodyev VV, Stepanov T.F. Epidemiologiya i profilaktika tulyaremii na endemichnykh territoriyakh Rossii. Izhevsk: OOO Print-2. 2016;316 p. (In Russian).
6. Olsufyev H.G., Dunayeva T.H. Prirodnaya ochagovost, epidemiologiya i profilaktika tulyaremii. M.: Meditsina. 1970;269 p. (In Russian).
7. Olsufyev H.G. Sovremennoe sostoyanie izucheniya tulyaremii i ee profilaktiki. Vestnik AMN SSSR. 1980;10:75-79. (In Russian).
8. Gurcan S. Epidemiology of tularemia. Balkan med. J. 2014;31:3-10. D0I:10.5152/balkanmedj.2014.13117
Для корреспонденции: М.К.Мамедов
Профессор, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, Центр по контролю за особо опасными инфекциями Министерства здравоохранения Азербайджанской Республики, г.Баку, Азербайджан. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914
Corresponding author: Mamedov M.K
Professor, Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher, Center for Control of Particularly Dangerous Infections of the Ministry of Health of the Azerbaijan Republic, Baku, Azerbaijan. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914
