CC BY
33
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.12-08:615.015.21
НЕТЯЖЕНКО В.З., НЕТЯЖЕНКО Н.В., МАЛЬЧЕВСЬКА Т.Й. Нацюнальний медичний унверситет¡мен/ О.О. Богомольца, м. Ки!в
ЦИТОПРОТЕКЩЯ МЮКАРДА В AiKYBAHHi ХВОРИХ НА i0EMi4HY XBOPOBY СЕРЦЯ
Резюме. Позитивний вплив метаболiчноi терапи в комплексному лжувант хворих на MeMi4Hy хворобу серця — стабльну стенокардт напруження II—III ФК — проявлявся покращанням перебгу захворюван-ня, збльшенням толерантностi до фЬзичного навантаження, зменшенням електричноi нестабiльностi мокарда й ттроглщеринового порогу.
Ключовi слова: шемiчна хвороба серця, стабльна стенокардия напруження, метаболiчна тератя, Тштриазолт®.
Тривалий час л^вання rneMi4Ho'i хвороби серця (1ХС) з позицш покращання кардюгемодинамжи базувалося на використанш традицшних лжарських засобiв, патогенетична д1я яких була спрямована на зниження потреби мiокарда в кисш або на збшьшен-ня надходження кисню до кардiомiоцита. Вплива-ючи на гемодинамiчнi параметри, вони ефективно запобпали нападам стенокардГi, але фактично не за-хищали кардюмюцит вiд шемп. Свого часу L. Ор1е визнав, що серце е бшьше н1ж насос, воно е органом, який потребуе енергп для метаболiзму, й щеальним у л^ванш шемп е використання метаболiчноi терапп. Не впливаючи на коронарну й системну гемо-динамiку, метаболiчна терапiя вiдтодi забезпечила собi широке застосування. Загалом цитопротекцiя за рахунок дц на процеси утворення, транспорту й утилiзацii енергп мае на мет запобiгання загибелi, руйнацп структури й функцп кардiомiоцита в умо-вах iшемГi та реперфузГi.
Клггинний ацидоз, порушення юнно1 рiвноваги, зменшення синтезу АТФ призводять спочатку до дь астолiчноi, а потiм i до систолiчноi дисфункцп мю-карда, електрофiзiологiчних зрушень (змiни зубця Т i сегмента ST на ЕКГ) i лише згодом до виникнення болiв у груднiй клiтцi. Така послщовшсть змiн отри-мала назву «шем1чний каскад». Очевидно, що сте-нокард1я являе собою його кшцевий етап, по сутi, верхiвку айсберга, в основi якого лежать вини^ через порушення перфузп змiни метаболiзму мю-карда. Отже, змiни метаболiзму кардiомiоцитiв при шемп можуть розглядатися як точка медикаментоз-но! дл, зокрема за допомогою препаратiв, здатних безпосередньо дiяти на клiтинний метаболiзм.
Останнiми десятилiттями були синтезованi й упроваджеш в медичну практику кардюпротектори, якi успiшно усували порушення клггинного метабо-лiзму та функцiонального стану мембран кардюмю-
ЦИTiв, ТИМ СаМИМ СТрИМуЮЧИ He060p0THiCTb ЦИХ змШ. На сьогодш метаболiчна терапiя зайняла повно-правне мiсце в схемах лiкування серцево-судинно! патологи, ввiйшовши в м1жнародш рекомендаций [7, 23, 25]. Незаперечливi докази фармакологiчного за-хисту мюкарда при синдромi шемп-реперфузп зна-йшли свое вiдображення в рекомендац1ях бвропей-ського товариства кардiологiв (СТК) (2006, 2013) у вигляд1 призначення метабол1чно! терапи хворим на стабiльну стенокардго. Зазначено, що за умови не-достатнього контролю над стенокардiею або при не-переносимостi препаратiв I лши як додатковi засоби сл1д по можливостi застосовувати метаболiчнi препарата (триметазидин, ранолазин) у хворих iз ста-б1льною стенокардiею для зменшення вираженосп симптомiв i проявiв 1шеми, хоча i з низьким рiвнем доказовостi (клас IIb, В) [23]. Метабол1чна терап1я в комплексному шдход1 стала одним 1з напрямюв у лжуванш коронарогенно! серцево! недостатносп через доведену шпбщш ф1брозу мюкарда, зокрема, триметазидином [7].
Найбшьш уразливими до гшокси вважаються кард1ом1оцити, нейрони, меншою м1рою гепато-цити.
Арсенал медикаментозних засоб1в 1з визнаною метабол1чною д1ею з року в р1к поповнюеться. Зокрема, у кардюлопчнш практищ широкого застосування набули препарати з метабол1чною д1ею, серед яких так1 визнаш, як триметазидин, ранолазин, Тютриазолш®, L-карштин, м1лдронат (мельдонш), мексикор, кверцетин, кардонат, а в невролопчнш — актовег1н, мексидол, ноотротл, шстенон 1з прита-
© Нетяженко В.З., Нетяженко Н.В.,
Мальчевська Т.Й., 2015 © «Медицина невщкладних сташв», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
манною для них найбшьшою тропшстю до м1окарда чи нервово! тканини [20—22].
Серед напрямк1в метабол1чно! терапп домшую-чими залишаються оптим1зац1я утворення й витрати енергп та нормал1зац1я балансу м1ж 1нтенсивн1стю вшьнорадикального окислення й антиоксидатив-ними процесами. Оксидативний стрес пов'язують i3 процесами вшьнорадикального окислення з утво-ренням активних форм кисню й шших продукт1в окислення з одночасною шпб1щею антиоксидант-них процес1в, порушенням окислення жирних кислот у мггохондр1ях, що врешт1-решт веде до енерге-тичного деф1циту. На сьогодн1 вщомо, що б1льш1сть захворювань серцево-судинно! системи пов'язана з оксидативним стресом.
Основш цитопротективн1 ефекти метабол1чно! терапп спрямован1 на стабшзащю клггинно! мемб-рани, антиоксидантну дго й зменшення потреб у споживанш кисню. Особливост1 клш1чно'1 оц1нки дп цитопротектор1в у кл1н1чн1й практиц1 пов'язан1 з вщсутшстю суб'ективного разового ефекту. Досить складно як лжарю, так i пац1енту адекватно оц1нити той чи шший метабол1чний препарат з огляду на те, що вони приймаються зазвичай в склад1 комбшо-вано! терапП i не впливають на так1 традиц1йн1 по-казники гемодинамжи, як артер1альний тиск (АТ), частота серцевих скорочень (ЧСС).
1дея використання для л1кування 1ХС антианп-нальних препарат1в 1з метабол1чним мехашзмом дГ1 не нова. Ще в 1914 р. Büdingen спробував застосу-вати внутршньовенно глюкозу для л1кування хво-рих на тяжку стенокардш, фактично ставши автором метабол1чного пщходу до л1кування 1ХС. Але спроби використання з щею метою засоб1в типу рибоксину, кокарбоксилази, АТФ були безусшшш. В1дсутн1сть доказово! бази щодо 1х застосування не означае, що метабол1чна терапия не мае права на гс-нування. Бшьшють метабол1чних засоб1в пройшли пор1вняльн1 дослщження й п1дтвердили свою кль шчну ефективн1сть.
Традиц1йно виникнення метабол1чного тдходу в л1куванн1 1ХС пов'язують 1з глюкозо-шсулшо-кал1евою сум1шшю (Г1К), яку в 1962 рощ Demitros Sodi-Pallaris вперше застосував у нерандом1зовано-му дослщженш. Г1К, позитивно впливаючи на ЕКГ-динам1ку при гострому шфаркп м1окарда (1М), по-кращувала ранне виживання таких хворих i на той час знайшла свое широке застосування в кардюлогИ як поляризуюча сумш, прославивши 1м'я i1 автора [18]. Дослщження б1льше стосувались гострого коронарного синдрому i використання кардюци-топротектор1в. Правом1рн1сть даного пщходу була продемонстрована в багатоцентровому дослщженш DIGAMI, у якому застосування глюкозо-шсулшо-кал1ево! сум1ш1 у хворих на шфаркт м1окарда i цу-кровий д1абет дозволило впродовж першого року спостереження досягнути в1дносного зниження ри-зику смерт1 на 29 %. Так, у дослщженш DIGAMI ви-правдалось оч1кування щодо ефективност1 Г1К при гострому коронарному синдром1 й цукровому д1абе-т1; у дослщженш CEDIM II при застосуванн1 у 400
хворих з 1М L-карштину в дозi 9 г/добу впродовж 5 дiб, а в подальшому 5 г/добу впродовж 6 мгсящв доведена бiльша ефективнiсть вiд раннього застосування й швелювання ефекту при подальшому при-йомi препарату. Метааналiз 13 клiнiчних дослiджень у 2013 рощ щодо вторинно! профГлактики за участю 3500 хворих i3 перенесеним 1М виявив зменшення смертностГ на 27 % при застосуванш L-карнiтину. Мiнiмально ефективною виявилась доза 2 г/добу, найбГльш ефективною — 6—9 г/добу.
У наступних дослщженнях було продемонстро-вано, що Г1К, як i нiкотинова кислота, знижуючи вивiльнення вiльних жирних кислот (ВЖК) адипо-цитами в зонi iшемiзованого мiокарда i блокуючи !х окислення, значно активуе окислення глюкози. Саме такий фармаколопчний пiдхiд став найбшьш поширеним у метаболiчнiй терапп 1ХС та стабшь-но! стенокардп напруження, ось чому оптимальним ефектом метаболГчно! терапп вважають покращан-ня утилГзацп кисню мiокардом в умовах шемп [7, 8, 14, 16—18]. Хоча не було виявлено впливу застосування триметазидину на кiнцевi точки у 20 000 хворих на 1М, проте було вщзначено зменшення життевозагрозливих аритмiй [20—23]. Доказова база Тютриазолшу® е меншою, проте його широке використання з 80-х роюв як гепато- i кардюпротектора й порГвняльнГ дослiдження Гз триметазидином довели клГшчну ефективнГсть цього засобу при рГзних формах 1ХС.
Позитивними рисами метаболГчних засобГв е по-вна вщсутшсть небажаних гемодинамГчних впливГв, добра переносимГсть усГма вжовими групами, спря-мованГсть впливу на глибинш метаболГчнГ меха-нГзми розвитку ГшемГ! й кардГоцитопротекцГ!. Хоча бвропейське медичне агентство в прес-релГзГ реко-мендуе лГкарям, зокрема, не призначати тримета-зидин при запамороченнГ, дзвош у вухах, порушен-нях зору, також е певш обмеження при пщвищенш рухливостГ, зокрема у пащенпв Гз паркГнсонГзмом, синдромГ рухливих нп, порушеннях координацГ!, тяжкГй нирковГй недостатносп.
РацГональне утворення й використання енергГ! е ключовим моментом у розвитку серцево! патологГ!, а метаболГчна тератя пщвищуе стГйкГсть тканин до гшоксп й наслГдкГв реперфузГ!. 1шемГчнГ й реперфу-зГйнГ синдроми, як часп супутники 1ХС, та власне шем1я мГокарда характеризуються недостатнГм за-безпеченням тканин киснем, виснаженням запасГв АТФ i креатинфосфату в кардГомГоцитГ, переклю-ченням глГколГзу з аеробного на анаеробний шлях, шдсиленням внутрГшньоклГтинного ацидозу, дис-функцГею Гонних насосних каналГв, пГдвищенням рГвня натрГю, кальцГю, зниженням вмГсту калГю в цитоплазмГ кардюмюципв [2]. ВГльнорадикальне окислення та шшГ агресивнГ чинники, як марке-ри оксидативного стресу, не лише пошкоджують клгтинну мембрану кардГомГоцита, але й шщгоють клГтинний апоптоз як вияв запрограмовано! смертГ клГтин [7, 14, 15, 17, 18, 20]. Порушення процесГв мжроциркуляцп, ендотелГальна дисфункцГя в результата прискорено! деградацГ! NO, активацГя сис-
теми фагоцитуючих мононуклеарiв, Т-лiмфоцитiв i лейкоцитiв, тобто iмунного й системного запален-ня, з активацieю iндукторiв клiтинного апоптозу й наступним ремоделюванням лiвого шлуночка — ось той неповний перелж багатогранностi iшемiчних проявiв, iшемiчноi кардiомiопатГi.
Зважаючи на енергопродукщю в мiокардi за зви-чайних умов i в умовах шеми слщ вiдзначити прин-циповi особливостi енергетичного метаболiзму в здоровому й шем1зованому мюкардь Так, за умов нор-моксп синтез АТФ як головного субстрату енергетичного метаболiзму реалiзуeться через динамiчно урiвноваженi цикли катаболiзму глюкози i ВЖК. На частку жирних кислот (пальмiтинова, стеаринова) припадае 60—80 % синтезу АТФ, у той час як глжо-лггичний шлях синтезу АТФ становить 20—30 % вщ енергозабезпечення.
Для порiвняння: з 1 молекули пальмтиново1 кис-лоти синтезуеться 134 молекули АТФ, а зi сте-ариновог — 147, у той час як з 1 молекули глюкози — 32 молекули АТФ. У здоровому мiокардi енергозабезпечення здшснюеться за рахунок ае-робного р-окислення ВЖК iз подальшим вщще-пленням ацетил-КоА за бшьшо! потреби в киснi. Для утворення пе! ж кiлькостi АТФ iз ВЖК необ-хiдно на 17 % бшьше кисню, нж при окисленш глюкози. У реакцп циклу трикарбонових кислот катаболiзм лiпiдiв i глюкози здiйснюеться за за-гальновизнаним шляхом, проте обумовлюе конку-ренщю за здатнiсть окислення [5].
Енерпя АТФ важлива:
— для забезпечення скоротливо! здатностi мю-карда й транспорту юнш №+, К+, Са2+ через сарко-леми й мiтохондрiальнi мембрани (75—80 %);
— збереження об'ему мiтохондрiй, ресинтезу гль когену, активування циклу Кребса (20—25 %).
Глюкоза е не менш важливим енергетичним субстратом i в умовах дефщиту кисню здатна при-гшчувати окислення ВЖК. Найбiльша частка глю-
кози, вступаючи в реакцп окислення, утворюеться з глiкогену, П енергетичного резерву за шемп. Запаси глжогену в мiокардi становлять не бшьше н1ж 1 % вiд загального об'ему клiтин. Метаболiзм глюкози здшснюеться двома шляхами — аеробного й анае-робного глжол1зу.
Аеробний глколз: у разi окислювального фосфо-рилювання в пiруватдегiдрогеназному циклi трикарбонових кислот у мiтохондрiях утворюеться труват, який синтезуе менше нж 10 % кшькосп АТФ, що тд впливом ферменту пiруватдегiдрогенази кон-вертуеться в ацетил-КоА. У подальшому окислення 2 молiв пiрувату супроводжуеться синтезом 30 молекул АТФ й шпбуеться надлишком ацетил-КоА i ВЖК. З точки зору кшькосп синтезовано! енергп аеробний глiколiз е бшьш продуктивним.
Анаеробний глколз: у цитозолi кардiомiоцита ме-таболiзм глюкози здшснюеться без учасп кисню. Анаеробний шлях включае схож1 шляхи перетво-рення глюкози в пiруват. Але за вщсутносп або при дефiцитi в кипит кисню пiровиноградна кислота зазнае вщновлення до молочно! кислоти. Такий ме-ханiзм е менш енергетично вигiдним, проте вiн вщ-грае неабияку роль при виникненнi шемп мiокарда.
Щодо енергетичного метаболiзму за умов теми мюкарда, то при гшоперфузп порушуеться утворення енерги й зменшуються П резерви, внутрш-ньомiтохондрiально в кардiомiоцитi накопичуеться велика кшьюсть недоокислених жирних кислот iз руйнiвною дiею на клiтиннi мембрани.
Серед пошкоджуючих механiзмiв:
— шпбування утилiзацli глюкози пiд час шемп й реперфузп;
— роз'еднанiсть окислення в електронно-транспортному ланцюгу мггохондрш;
— порушення властивостей мембран iз виходом ферментiв, зокрема КФК;
— пригшчення функци мiтохондрiй i швидкост продукцп АТФ;
Рисунок 1. Шляхи енергопродукц'й в здоровому й 'шем 'зованому м1окард1
— тдвищення проникностi мембран для ю-нiв Са2+, що супроводжуеться збiльшенням бета-адренерпчно! вщповщ мiокарда.
За умов iшемГl в кардюмюцитах не вщбуваеть-ся адекватного синтезу креатинфосфату й АТФ, концентрац1я останнього прогресивно й швидко знижуеться, активуеться анаеробний глiколiз, при якому з трувату синтезуеться лактат i всього 2 мо-лекули АТФ. Анаеробний глiколiз не в змозi покри-ти енергетичну потребу кардюмюцита, оскiльки за-безпечуе синтез не бшьше н1ж 50 % вщ необхiдного АТФ. Надлишок лактату, що надходить до клiтини, е надшною ознакою шемп.
В умовах шемп активацiя глiколiтичних шляхiв утворення АТФ набувае першочергового значения. За енергодефщиту кардiомiоцити починають використовувати глюкозу з ендогенного глжогену, оскiльки вона вже фосфорильована (на вiдмiну вщ екзогенно! глюкози, яка транспортуеться в клгги-ну), i й утилiзацiя не потребуе затрат АТФ для по-чатково! активацп. Проте запаси глжогену в кардю-мiоцитах вичерпуються досить швидко, через що виникае необхщшсть активацП резервних шляхiв утворення АТФ.
Короткочасно шдтримувати енергетичний стан серця в умовах обмежено! доставки кисню може розпад 1 молекули глюкози на 2 молекули прувату при фосфоглiцераткiназнiй i пiруваткiназнiй ре-акцiях, у результатi яких АДФ фосфорилюеться до АТФ.
Отже, особливютю клiтинного метаболiзму при шемп мюкарда е використання ендо- й екзогенного прувату, який активно поглинаеться мюкардом iз кровi. Внутрiшньомiтохондрiальний перенос пру-вату за участi пiруватдегiдрогенази, актившсть яко! вважаеться рушiйним фактором у глжолггичному шляху утворення енергп, трансформуеться в аце-тил-КоА [24, 25]. З 1 молекули глюкози при трансформаций в пiруват утворюються 2 молекули АТФ, а при наступному окисленш пiрувату в ци^ три-карбонових кислот — 34 молекули АТФ. При шеми переключаеться метаболiзм кардiомiоцита на вико-ристання жирних кислот замiсть окислення шших субстратiв, зокрема глюкози. Проте це вимагае на 15 % бшьших витрат молекулярного кисню, i кис-нева вартiсть окислення глюкози е дещо нижчою за окислення жирних кислот. Через це в умовах шеми бшьшу перевагу мае шлях окислення глюкози, що дозволяе ефективно використовувати залишковий кисень.
Отже, в умовах шеми уповiльнюеться робота дихального ланцюга циклу Кребса, поступово змен-шуеться утворення ацетил-КоА, знижуеться швид-кiсть окислення не лише глюкози, а й жирних кислот. Накопичення недоокислених жирних кислот сприяе розвитку ацидозу, перевантаженню клiтин кальщем i натрiем, що неминуче порушуе розсла-блення кардiомiоцита й у подальшому його скорот-ливiсть.
Ранше проведенi дослiджения встановили, що аеробний метаболiзм припиняеться при уповшьнен-
Hi коронарного кровотоку менше за 0,56 мл/хв/кг маси мюкарда. При поглибленш шемп единим можливим механГзмом синтезу АТФ стае анаеробний глжолГз з утворенням АТФ i лактату. Пд впли-вом лактатдегГдрогенази молочна кислота може окислятися знову, утворюючи пруват, який i бере участь у подальших перетвореннях. Надлишок мо-лочно! кислоти формуе тканинний лактат-ацидоз, який, впливаючи на окислювальне фосфорилюван-ня, викликае перевантаження кардГомГоцитГв Са2+. Лактат-ацидоз, активуючи фосфолГпазу А2, обумов-люе пошкодження мембранних структур й шщГюе процеси перекисного окислення лшщв. Надлишок лактату зрушуе рГвновагу в бж ацидозу, що активуе периферичш больовГ рецептори сегментГв С7—Т4 спинного мозку, викликаючи розвиток ангГнозних болГв. Формуеться гГпоксичний тип метаболГзму. Ось чому зниження внутрГшньоклГтинного лактату через трансформащю в пГруват е ключовим моментом у метаболГчнГй терапГ!. Отже, одним з основних завдань метаболГчно! терапГ! е гальмування окислення ВЖК i переключення метаболГзму кардюмюцита на окислення глюкози з бГльш ефективним ви-користанням залишкового кисню [10—13].
З урахуванням рГзнобГчностГ патогенетичних ме-ханГзмГв формування, прогресування 1ХС, а також розмаитя механГзмГв захисту мГокарда класифГкацГя медикаментозних засобГв Гз кардГопротективними властивостями е дещо умовною. Так, серед широко вживаних груп препаратГв Гз кардГопротективним ефектом видГляють засоби прямо! дГ!, якГ безпо-середньо зменшують вираженГсть впливу пато-генних факторГв на кардГомГоцит, та непрямо! дГ!, якГ знижують навантаження на серцевий м'яз. Ефект прямих кардюпротекторГв обумовлений мюцевим впливом на метаболГзм безпосередньо в кардГомГоцитах, стабшзащею клГтинних мембран, розширенням коронарних судин i централь-ним впливом на актившсть нервових центрГв, що регулюють судинний тонус [18, 23]. До кардюпротекторГв Гз прямою дГею належить i Тютриазо-лГн®, вичизняний препарат, який е класичним ан-тиоксидантом. Впливаючи на енергетичнГ процеси мГокарда, вш зменшуе потребу мГокарда в кисш, недостатня кГлькГсть якого е основною патофГзюло-гГчною детермшантою ГшемГ! мГокарда. ОкрГм того, вш стабГлГзуе мембрану кардГомГоцитГв, справляе антиаритмГчний ефект, мае виражену анаболГчну здатнють.
За умов гГпоперфузГ! мГокарда Тютриазолш® ефективно вирГвнюе дисбаланс у системГ аденшо-вих нуклеотидГв АТФ — АДФ — АМФ, запобГгае швидкому виснаженню енергетичних ресурсГв кль тин та переходу !х метаболГзму на енергетично менш випдний анаеробний шлях окислення глюкози.
Знижений вмГст креатинфосфокшази при лжу-ваннГ хворих на стабГльну стенокардГю вГдображае його позитивний вплив на енергетичний обмш i стабГлГзацГю мембран кардГомГоцитГв. За умов тка-нинно! гГпоксГ! ТГотриазолГн® ефективно корегуе змши в циклГ Кребса. За здатшстю знижувати рГвень
молочно!, а також тдвищувати вмют тровиноград-но! i яблучно! кислот Тютриазолш® втричi перева-жае трацетам.
Експериментально встановлена здатнiсть Тю-триазолшу® зменшувати на 42 % зону шемп й некрозу мюкарда, що статистично достовiрно було вищим за застосування карнiтину хлориду як визна-ного антиоксиданту, i це позитивно впливало на по-казники iшемiчного пошкодження мiокарда.
Кардiопротективний ефект Тютриазолшу® реаль зувався через вплив на бiоенергетичний обмiн шемь зованого мюкарда, що супроводжувалося зростанням рiвня ендогенного глiкогену й зменшенням рiвня ВЖК, що було вщтворено на тваринних моделях.
Останнiм часом показано, що антианпнозна дiя притаманна метаболiчним препаратам триметази-дину, ранолазину, L-карштину i вiтчизняному препарату Тютриазолшу®.
Численнi роботи присвяченi вивченню препарату Тютриазолш® у хворих iз рiзними формами 1ХС, зокрема стабГльною стенокардieю. Аналiз до-слщжень показав, що препарат включали в комплекс метаболГчно! терапГ! при лГкуваннГ хворих iз стабiльною стенокардieю I—IV ФК i з вираженими ЕКГ-ознаками iшемii, постiнфарктним кардюскле-розом, у тому числГ в осiб похилого вiку. Якщо три-метазидин суттево не впливав на показники кардю-гемодинамiки, то при лiкуваннi Тютриазолшом® хворих iз постiнфарктним кардiосклерозом було встановлено покращання як систолГчно!, так i дГа-столГчно! функцГ! лiвого шлуночка [3, 5, 9, 15, 19]. Установлено, що комплексна терапiя хворих Гз пост iнфарктною стенокардГею з використанням нггро-сорбГду, фешгщину й ТГотриазолГну® позитивно впливае на внутрГшньосерцеву гемодинамГку не лише завдяки зниженню переднавантаження (ш-тросорбГд), постнавантаження (феншдин), але й за рахунок шдвищення шотропно! функцГ! серця, кар-дюпротекторно! дГ1 ТГотриазолГну® як засобу мета-болГчно! корекцГ! ГшемГзованого мюкарда. Хрошчне порушення перфузГ! тканин мюкарда, пов'язане з атеросклеротичним ураженням коронарних судин, що обумовлюе метаболГчний енергодефщит, е тГею мГшенню, на яку спрямована дгя ТГотриазолГну® як метаболГчного засобу.
У роботах, присвячених застосуванню ТГотриазолГну® у хворих на 1ХС незалежно вщ функцюналь-ного класу стенокардГ! в поеднаннГ Гз гшертошчною хворобою, показано сприятливий вплив препарату на перебГг захворювання. Вщзначеш зменшення ви-раженостГ больового синдрому й вщновлення сер-цевого ритму в ще! групи хворих. У хворих зГ стенокардГею знижувалася кГлькГсть ангГнозних нападГв, збГльшувалась толерантнють до фГзичних наванта-жень i зменшувалась гГперлГпГдемГя [7, 9, 12].
Установлено, що клшГчний ефект ТГотриазолГну обумовлений протшшемГчними, антиоксидантни-ми, мембраностабшзуючими й Гмуномодулюючи-ми властивостями. Тютриазолш® пщсилюе компен-саторну активацГю анаеробного глжолГзу, зменшуе пригнГчення процесГв окислення в циклГ Кребса
зГ збереженням внутрГшньоклГтинного АТФ. Препарат активуе антиоксидантну систему й гальмуе процеси окислення лшщв в ГшемГзованих дглян-ках мюкарда, зменшуе чутливють мГокарда до ка-техоламГнГв, запобГгае прогресуванню попршення скоротливо! здатностГ серця, стабшзуе й зменшуе зони некрозу й гшеми мГокарда. Антиоксидантний ефект реалГзуеться завдяки наявнш в структурГ мо-лекули Гона сГрки, через реактивацГю антиради-кальних ферментГв супероксиддисмутази, глутатГ-онпероксидази, каталази; завдяки зниженню рГвня малонового альдепду й дГенових кон'югат, вГльних радикалГв, що зменшуе оксидативний стрес i проце-си вгльнорадикального окислення. У хворих на 1ХС як додаткову тератю ТГотриазолГн® призначають при гострому 1М, стенокардГ! напруження i спокою, постГнфарктному кардГосклерозГ, аритмгях.
Позитивною стороною описаних препаратГв е !х метаболГчна нейтральнГсть i спрямованГсть на глибинш метаболГчнГ механГзми розвитку шеми, виражена кардюцитопротекцгя. Препарати метабо-лГчно! дГ!, впливаючи на синтез та утилГзацш енер-гетичних процесГв, збГльшують стГйкГсть тканин до гшоксп й наслщюв реперфузГ!, а також при серцевш недостатностГ ГшемГчного генезу [6]. ПодГбно до ТГотриазолГну®, триметазидин, як один Гз поширених метаболГчних препаратГв у кардГологГчнГй практицГ, також шпбуе окислення жирних кислот; його дГя реалГзуеться пригнГченням у мюкардГ метаболГзму ВЖК, якГ вимагають для утворення тако! ж кглькос-тГ АТФ на 17 % бгльше кисню, нгж окислення глю-кози, i за рахунок селективного шпбування 3-кето-ацил-КоА-тГолази — ферменту, вщповщального за Р-окислення жирних кислот. На вщмшу вГд ТГотриазолГну® дгя триметазидину проявляеться лише при хрошчних формах 1ХС, у той час як при гострому 1М вираженого впливу вГн не справляе. Його ефект настае не вщразу, а з часом, який так необхщний для пристосування й стабшзацп метаболГзму. Триметазидин збгльшуе окислення трувату й глГколГтичну продукцию АТФ, гальмуе накопичення лактату й розвиток ацидозу, пригшчуючи вГльнорадикальне окислення. ПодГбно до триметазидину шший метаболГчний препарат ранолазин, дериват пшеразину, також е шпбггором окислення жирних кислот, хоча його бюхГмГчна мГшень поки ще не встановлена й на укра!нському фармацевтичному ринку вГн до-тепер не зареестрований. Препарат зменшуе частоту нападГв стенокардГ!, пГдвищуе толерантнють до фГзичного навантаження. Його антшшемГчний ефект обумовлений обмеженим використанням як енергетичного субстрату вгльних жирних кислот i пГдвищенням використання глюкози. Це призво-дить до утворення бгльшо! кГлькостГ АТФ на кожен моль спожитого кисню. Проте ранолазин нездатний справляти антианпнальний ефект за умов моноте-рапГ!, через що застосовуеться у хворих на 1ХС по-ряд Гз Р-адреноблокаторами i блокаторами кальще-вих каналГв.
ПопереднГ дослГдження, проведен нами, базува-лись на екстраполяцГ! механГзму дГ! ТГотриазолГну®
щодо 1нших кард1опротектор1в, зокрема тримета-зидину, який розглядався як еталонний кардюпро-тектор i був внесений СТК до рекомендац1й з л1ку-вання стабшьно! стенокардП (2006, 2013). Поряд 1з цим Тютриазолш®, як i триметазидин, е препаратом метабол1чно! дГ1, що нормал1зуе порушення енерге-тичного обм1ну. В1домо, що Тютриазолш® за умов гшоксй зменшуе зону некрозу й ступ1нь деструк-тивних зм1н у м1окард1 та мае виражений антиокси-дантний ефект [10—13, 20—22].
Завдяки ун1кальн1й структур! молекули Тютриа-зол1н® мае властивост1 як прямого, так i непрямого кардюпротектора, тобто д1е безпосередньо як мета-бол1чний препарат, нормал1зуючи енергетичш про-цеси в кард1ом1оцит1, й опосередковано — проявляе антиагрегантний та метабол1чний ефекти, знижую-чи тим самим навантаження на м1окард [19].
Показники ефективносп метабол1чно! терапп:
— збшьшення тривалост1 виконуваного навантаження при проведенш тредм1л-тесту до появи де-пресп сегмента ST > 1 мм до зак1нчення курсу л1ку-вання;
— зменшення частоти i вираженост1 анг1нозних напад1в;
— збшьшення толерантносп до ф1зичних наван-тажень;
— зменшення кшькосп еп1зод1в шемй та кшь-кост1 прийнятих таблеток нироглщерину за тиж-день (нироглщериновий пор1г) до зак1нчення курсу лжування;
— зменшення к1лькост1 еп1зод1в шемп та сумар-но! тривалост1 ешзод1в шемп за добу за даними до-бового мон1торування ЕКГ.
У перюд з 11.02.2013 по 29.12.2014 нами було проведено кл1н1чне дослщження ефективност1 та переносимост1 Т1отриазол1ну® у хворих з1 стабшь-ною стенокард1ею напруження.
Основною метою досл1дження була оцшка ефек-тивност1, переносимост1 препарату Тютриазолш® виробництва ПАТ «Галичфарм», Украша, у пащ-ент1в з 1ХС, стаб1льною стенокард1ею напруження II—III ФК в ш'екцшнш форм1 25 мг/мл для внутршньом'язового введення впродовж двох тиж-н1в за р1зних дозових режим1в — 50 та 200 мг/добу
при курсовому застосуванш в склад1 комплексно! терапп пор1вняно з1 стандартною терап1ею.
Завдання дослщження: доведення перевищую-чо! ефективност1 препарату Тютриазолш® у вигляд1 розчину для ш'екцш, 25 мг/мл (виробництво ПАТ «Галичфарм», Украша), у добов1й доз1 200 мг пор1в-няно з добовою дозою 50 мг у пащенпв з IXC, ста-бшьною стенокард1ю напруження II—III функцю-нального класу. Кл1н1чне дослщження проводилося як вщкрите, пор1вняльне, рандом1зоване й викону-валося в1дпов1дно до вимог, що висуваються Дер-жавним фармаколог1чним центром МОЗ Украши.
Матер1али i методи досл1дження
У досл1дження був залучений 101 хворий; у зв'язку 1з тим, що один пац1ент 1з контрольно! групи в1дкликав 1нформовану згоду до завершення досл1-дження, в анал1з було включено 100 хворих (89 чоло-в1к1в та 11 жшок в1ком 37—72 роки) на IXC, стабгль-ну стенокард1ю напруження II—III ФК. Хвор1 були роздшеш на 3 групи. Контрольна група включала 24 пац1ент1в, як1 отримували стандартну терап1ю ß-адреноблокаторами, антагон1стами кальщю, 1н-г1б1торами анг1отензинперетворюючого ферменту, блокаторами рецептор1в анг1отензину, статинами, антитромбоцитарними препаратами. Першу осно-вну групу становили 40 хворих, як1 отримували, окр1м стандартно! терапП, Т1отриазол1н® по 2 мл розчину внутршньом'язово 1 раз на добу (добова доза 50 мг). Друга основна група включала 36 хво-рих, яю на фон1 стандартно! терапп отримували по 4 мл розчину Тютриазолшу® внутр1шньом'язово дв1ч1 на добу, що становило 200 мг добово! дози. Тривалють л1кування становила 14 дшв.
Ус1 три групи за вжом, IМТ, супутн1ми i перене-сеними захворюваннями статистично не вщр1зня-лися. Етапи обстеження хворих наведено в табл. 3.
Статистична обробка результапв проводилася зг1дно 1з затвердженим планом статистичного ана-л1зу. Методи описово! статистики: к1льк1сн1 — n, середне арифметичне, мед1ана, стандартне вщхи-лення, м1н1мальн1 та максимальн1 значення; ка-тегор1альн1 — частота та частка у вщсотках. Для оцшки значущост1 к1льк1сних показник1в засто-
Таблиця 1. Розподл пац1ент1в за статтю
Стать Основна група 1 Основна група 2 Контрольна Р-значення
n % n % n %
Чоловти 32 80 35 97,2 22 91,7 0,058
Жшки 8 20 1 2,8 2 8,3
Усього 40 100 36 100 24 100
Показник Група n М Ме СВ MrniMyM Максимум
BiK, poKiB Основна група 1 40 55,1 55,5 6,87 45 70
Основна група 2 36 55,83 55,5 7,74 38 72
Контрольна 24 53,0 53,5 7,72 37 66
Примтка: СВ — стандартне в^илення.
Примтка: розраховано за допомогою точного критерiю Фшера.
Таблиця 2. Анал'з пац1ент1в методами описовоi статистики за вком, масою тла, зростом та iндексом
маси тла на момент включення у дослщження
совували двофакторний дисперсшний aHani3 за змшаною моделлю з визначенням нормальност розподiлу за допомогою критерiю Шатро — У1л-ка (у разi ненормального розподiлу проводився aнaлiз у рангах) iз наступним застосуванням контрастного aнaлiзу для фактору часу. Для категорь альних покaзникiв — критерш xi-квадрат Пiрсонa або точний критерш Фшера. Оцiнкa знaчущостi мж групами проводилась за допомогою парного t-критерш Стьюдента або Манна — У1тш, залежно вщ нормaльностi розподшу даних, оцiненого за допомогою критерш Шатро — У1лка. Рiвень значу-щостi для критерiю Шатро — У1лка бiв прийнятий рiвним 0,01, для iнших критерпв — 0,05.
Критерп ефективност1 оцiнювaлися на пщста-вi: зменшення числа епiзодiв болiв за типом сте-нокардй, зменшення потреби в нiтроглiцеринi (на пiдстaвi даних щоденника пaцieнтa) та збшьшення толерaнтностi до фiзичного навантаження за дани-ми тредмш-тесту (за протоколом R. Bruce). Критерй переносимост оцiнювaлися на пiдстaвi вiтaльних даних, даних ЕКТ та лабораторних показниюв.
Результати досл1джень та ix обговорення
Пщ час клiнiчного дослiдження доведена безпеч-нiсть використання Тiотриaзолiну® в добовш дозi як 50 мг, так i 200 мг; використання його доцшьно у па-щенпв iз стaбiльною стенокaрдieю напруження II-III ФК на фот сучасно'1 базисно'1 терапй, що включае використання ниратш, ß-aдреноблокaторiв, антаго-нiстiв кальцго, антитромбоцитарних препaрaтiв, iнгiбiторiв АПФ, БРА, статишв. Ефективнiсть пре-пaрaтiв оцшювалась за результатами проведеного
подвiйного тредмш-тесту перед лiкувaнням та пiсля 14 дiб лiкувaння. Порiвнюючи ефективнiсть терапй, ми виявили достовiрну рiзницю м1ж групами.
За даними проведених тредмш-теспв на початку лiкувaння та тсля 14-1 доби було виявлено значне дост^рне збшьшення тривaлостi фiзичного навантаження до появи анпнозного болю; бшьшою мiрою це проявлялось при внутршньом'язовому введеннi 200 мг/добу Тютриазолшу®. До того ж достовiрно збшьшився час фiзичного навантаження до появи стшко'1 депресп сегмента ST в обох групах, що свщ-чить про полшшення як електрофiзiологiчних влас-тивостей мiокaрдa, так i його aнтиiшемiчноi стшкос-тi. Тривaлiсть виконаного фiзичного навантаження при проведеннi навантажувального тредмш-тесту пiсля зaкiнчення курсу лкування статистично бiльш значимо зростала при застосуванш Тiотриaзолiну® в добовiй дозi 50 мг (р = 0,011) i в добовiй дозi 200 мг (р < 0,001) порiвняно iз стандартною терaпiею ста-бшьно'1 стенокардй напруження II-III ФК. Медiaнa змiн тривaлостi фiзичного навантаження при про-веденнi тредмiл-тесту становила в першш основнiй групi 0,71 хв, у другiй основнiй групi — 1,05 хв, у той час як у контрольнш груш — 0,33 хв. Грaфiчно змши тривалост виконуваного фiзичного навантаження при проведенш тредмш-тесту наведено на рис. 2, 3.
Отже, на пщст^ отриманих результaтiв можна констатувати:
1. Зростання тривалост виконуваного фiзичного навантаження при проведенш тредмш-тесту в першш основнш груш було статистично значимо бшь-шим, н1ж у контрольнiй груш (р = 0,011).
2. Зростання тривалост виконуваного фiзичного навантаження при проведенш тредмш-тесту в дру-
Таблиця 3. Схема дослдження
Заходи шд час Bi3rnlB Скришнг (V1) Рандомiзацiя (V2) Заключний Bi3wr (V3)
Дш дослщження -3-1-й 1 ± 3 15 ± 3
Отримання письмово! згоди •
36ip скарг та анамнезу • • •
Оцiнка антропометричних i демографiчних даних •
Оцiнка вiтальних функцш (АТ, ЧСС, ЧД) • • •
Об'ективне обстеження • • •
Призначення стандартно! терапй • • •
ЕКГ у 12 вщведеннях • • •
Тредмiл-тест за протоколом R. Bruce • •
Видача/аналiз даних щоденника патента • •
Клiнiчний аналiз кровi • •
Бiохiмiчний аналiз кровi • •
Загальний аналiз сечi • •
Тест на вагiтнiсть для жшок репродуктивного BiKy •
Оцiнка критерiíв включення/виключення •
Рандомiзацiя •
Призначення дослiджуваного препарату •
Виявлення i реестрацiя побiчних реакцiй/побiчних явищ • •
Оцiнка ефективностi дослiджуваного препарату •
гш основнiй групi було статистично значимо б!ль-шим, шж у контрольнiй групi (р = 0,001).
3. Доведена перевищуюча ефектившсть в осно-вних групах (перша та друга) порiвняно зi стандартною тератею (контрольна група) щодо змiни три-валостi виконуваного фiзичного навантаження при проведеннi тредмiл-тесту.
Для доведення перевищуючо! клтчно! ефектив-носп препарату Тiотриазолiн®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл (ПАТ «Галичфарм», Укра!на), у добовiй дозi 200 мг порiвняно iз добовою дозою 50 мг при
7,00
-е-
1,00-----
0,00 -I-U-,--
V2 V3
Bi3MT
-♦- Основна група 1 --»-- Контрольна група —■— Основна група 2
Рисунок 2. Динамка тривалост фiзичного навантаження в групах (медiани)
курсовому застосуванн в комплекснш терапи у па-цieнтiв з 1ХС, стабшьною стенокардieю напруження II—III ФК було виконано порiвняння першо! та дру-го! основно! групи щодо змiни тривалостi фiзичного навантаження.
Оскшьки перша та друга основш групи були по-чатково однорщними, а також з огляду на те, що данi першо! основно! групи були розподшеш ненормально, для порiвняння груп було застосовано кри-терiй Манна — У!гш (табл. 4).
На пiдставi отриманих результатiв можна конста-тувати, що зростання тривалост виконуваного фь зичного навантаження при проведенш тредмш-тес-ту в другш основнiй групi було статистично значимо бшьшим, н1ж у першш основнiй групi (р = 0,008). Це свщчить про перевищуючу ефективнiсть за-стосування препарату Тютриазолш®, розчин для iн'eкцiй, 25 мг/мл, у добовш дозi 200 мг порiвняно iз добовою дозою 50 мг при курсовому застосуванш в комплекснш терапи у пащентш з 1ХС, стабшьною стенокардieю напруження II—III ФК.
На xni застосування Тютриазолшу® вiдмiчено покращення перебiгу стабшьно! стенокарди напруження II—III ФК, проявом чого було достовiрне зменшення кшькосп нападiв стенокарди. На фонi проведеного лжування Тiотриазолiном® вiдмiчено зниження бтьше н1ж на 50 % нападiв стенокарди в першiй основнiй груш, i це становило 27,5 %, у той час як у другш основнш груш це зниження було б!льш ютотним — 66,7 %, а в контрольнш — лише на 8,3 %. Таке клтчне покращення супроводжувалось вщповщно пропорцшним зменшенням кiлькостi таблеток нiтроглiцерину на тиждень, так званого ш-троглщеринового порогу. Так, у другiй основнш гру-пi зменшення прийому таблеток штроглщерину на 50 % вiдмiчено в 72,2 % хворих. На фон проведеного лiкування вщзначалась тенденц1я до нормалiзацli параметрiв гемодинамжи — ЧСС, ЧД, САТ, ДАТ.
Медiани збiльшення тривалостi
Навантаження, хв 1,05
0,71
■ 0,33 ЯШ
■ III
Основна1 Основна 2 Контрольна
Групи
Рисунок 3. Збльшення тривалост ф'зичного навантаження в групах
Таблиця 4. Результати пор1вняння груп за допомогою критерию Манна — У/THi
Змшна Манна — У'|'тш U Вшкок-сона W Z Р-зна-чення
Зростання тривалосп фiзичного навантаження 466 1286 -2,643 0,008
Таблиця 5. Описовий анал'з груп за змiнними «зменшення числа напад'в стенокарди за тиждень на 50 %» та «зменшення клькост прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень на 50 %»
Змшна Категорiя Перша основна група Друга основна група Контрольна
n % n % n %
Зменшення нападiв стенокарди за тиждень Зменшення на 50 % i бтьше 11 27,5 24 66,7 2 8,3
Немае зменшення на 50 % 29 72,5 12 33,3 22 91,7
Усього 40 100 36 100 24 100
Зменшення ктькост таблеток штроглщерину за тиждень Зменшення на 50 % i бтьше 14 35 26 72,2 3 12,5
Немае зменшення на 50 % 26 65 10 27,8 21 87,5
Усього 40 100 36 100 24 100
На mдставi проведеного аналiзу мiж першою та другою основною групою можна дiйти висновку, що частка пащенлв зi зменшенням кiлькостi на-падiв стенокарди на тиждень на 50 % i бiльше та частка пащенпв зi зменшенням кшькосп прийня-тих таблеток нiтроглiцерину на тиждень на 50 % i бшьше в другiй основнiй груш була статистично значимо бшьшою (р = 0,001 для обох змшних), н1ж в першiй основнiй груш. Це свщчить на користь бшьшо! ефективностi терапп в другiй основнш групi.
Оц1нка переносимост1 та побiчних явищ при прийо-мi Тютриазолшу® в дозi 50 мг/добу i 200 мг/добу
Оцiнка переносимостi препарапв проведена на пiдставi аналiзу даних об'ективного обстеження й суб'ективних вщчутв, про якi повщомляли па-
щенти, результатiв проведено! ЕКГ та лаборатор-них аналiзiв. У жодного пащента на фонi прийому препарапв не виникло алергiчних реакцiй, нудоти, бронхообструктивного синдрому та iнших побiчних явищ, яю б потребували вiдмiни препарату. Лише у 3 випадках (по одному випадку у кожнiй i3 груп, в тому числi в контрольнш) був вiдмiчений неусклад-нений гшертензивний криз, що, скорiше за все, обумовлений перебяом основного захворювання, а не небажаним побiчним впливом препарату. За да-ними лабораторних аналiзiв (загальний аналiз кро-в^ загальний аналiз сечi, бiохiмiчний аналiз кровi) клiнiчно значущих змiн не було виявлено, навпаки, спостерiгалася тенденцiя до нормалiзацli показни-кiв. Переносимють обох рiзнодозових режимiв прийому препарату ощнена як добра.
Таблиця 6. Результати пор1вняння груп за зм1нними «зменшення числа напад'ш стенокарди за тиждень на 50 %» та «зменшення клькост прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень на 50 %»
за допомогою точного критерю Фшера
Змшна Групи, що порiвнюються Р-значення
Зменшення числа напад1в стенокарди за тиждень на 50 % Перша i друта основна трупа 0,001
Зменшення ктькост1 таблеток штроглщерину за тиждень на 50 % Перша i друта основна трупа 0,001
Таблиця 7. Середш значення
Основна група 1 Основна група 2 Контрольна група
М СВ М СВ М СВ
Тривалють навантаження при проведены тредмт-теста за протоколом R. Bruce (хв.) V2 4,66 0,73 5,00 1,51 5,29 1,59
V3 5,45 1,16 6,04 1,72 5,66 1,98
V3-V2 0,79 0,94 1,04 0,78 0,37 0,61
Ктьшсть пристушв стенокарди V2 15,03 12,05 16,14 14,83 16,71 14,28
V3 9,45 8,81 6,00 6,25 15,46 13,11
V3-V2 -5,58 5,58 -10,14 9,54 -1,25 4,26
Ктьшсть таблеток штроглщерину V2 13,50 13,45 15,03 14,35 15,17 14,69
V3 7,00 7,63 3,86 4,73 13,63 13,07
V3-V2 -6,50 6,84 -11,17 10,58 -1,54 3,89
Примтка: М — середне значення; СВ — стандартне вдхилення.
16 14 12 10 8 6 4
V2
V3
Вiзит
Основна трупа 1 Основна трупа 2
--■»-- Контрольна трупа
Рисунок 4. Динамка клькост прийнятих таблеток нтроглцерину за тиждень у групах (мед1ана)
18 16
14 12
10
V2
V3
Вiзит
-♦- Основна трупа 1 —•— Основна трупа 2
--•»-- Контрольна трупа
Рисунок 5. Динамка клькост напад/в стенокарди за тиждень у групах (медiана)
8
6
4
2
2
0
0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
72,5
Основна 1
33,3
Основна 2 Групи
91,7
Контрольна
d Немае зменшення на 50 %
I Зменшення на 50 %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
72,5
Основна 1
33,3
Основна 2 Групи
91,7
Контрольна
□ Немае зменшення на 50 %
I Зменшення на 50 %
%
%
66,7
66,7
27,5
8,3
8,3
Рисунок 6. Розподл пац1ент1в у групах за зм'шною «зменшення числа нападiв стенокардп за тиждень на 50 %»
Отже, препарат Тютриазолш® справляе анти-!шем!чний i цитопротекторний ефекти у склад! комплексно! терапп хрошчних серцево-судинних захворювань, тдвищуе толерантшсть до ф1зичних навантажень, знижуе частоту нападiв стенокардп. Препарат можна комбшувати з антиангшальни-ми, антикоагулянтними, антиагрегантними, ан-тиарш^чними засобами, серцевими глжозида-ми, дiуретичними засобами, вш може посилювати дш нiтроглiцерину, ß-адреноблокаторiв, антип-пертензивних засобiв i периферичних вазодилата-тор1В [3].
Висновки
1. Тривалiсть виконаного навантаження при проведеннi навантажувального тесту (тредмш-тес-ту) за протоколом R. Bruce тсля закiнчення курсу л^вання зростае статистично 61льш значимо (р = 0,011) при застосуванш препарату Тютриазолш®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз1 50 мг на фон стандартно! терапп пор1вняно ¡з засто-суванням стандартно! терапп при стабгльнш стенокардп напруження II—III ФК.
2. Тривалють виконаного Ф1зичного навантаження при проведенш навантажувального тесту (тредмгл-тесту) за протоколом R. Bruce тсля закш-чення курсу лiкування статистично 61льш значимо зростае (р < 0,001) при застосуванш препарату Тютриазолш®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз1 200 мг на фош стандартно! терат! пор1вняно ¡з застосуванням стандартно! терапп стабгльно! стенокардп напруження II—III ФК.
3. Кшьюсть нападiв стенокардп на тиждень зменшилась статистично бгльш значуще при за-стосуванш препарату Тiотриазолiн®, розчин для
Рисунок 7. Розподл пац1ент1в у групах за змШною «зменшення клькост прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень на 50 %»
ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз! 50 та 200 мг на тл! стандартно! терапп пор!вняно !з застосуванням стандартно! терапп стенокардп напруження II—III ФК (р = 0,003 та р < 0,001 вщповщно). Б!льш ефек-тивно знижувала кгльюсть напад!в стенокардп те-рап!я !з додаванням Тютриазолшу® у добов!й доз! 200 мг (р = 0,001).
4. Тривалють виконаного ф!зичного навантаження при проведенш навантажувального тесту за протоколом R. Bruce тсля закшчення курсу лжу-вання статистично значимо бгльша (р = 0,008) при застосуванш препарату Тютриазолш®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз! 200 мг пор!вняно !з застосуванням препарату Тютриазолш®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз! 50 мг, що свщчить про перевищуючу ефектившсть курсового застосу-вання (14 дшв) препарату Тютриазолш® у добовш доз! 200 мг (по 4 мл розчину для ш'екцш, 25 мг/мл, 2 рази на день) над курсовим застосуванням Тютриазолшу® в доз! 50 мг (по 2 мл розчину для ш'екцш, 25 мг/мл, 1 раз на день).
5. Юльюсть прийнятих таблеток нггроглщери-ну на тиждень, так званий нггроглщериновий пори, зменшилась статистично бгльш значуще при застосуванш препарату Тютриазолш®, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш доз! 50 та 200 мг на тл! стандартно! терапп пор!вняно !з застосуванням стандартно! терапп стенокардп напруження II—III ФК (р = 0,007 та р < 0,001 вщповщно). Бгльш ефек-тивною була терапгя !з додаванням Тютриазолшу® у добовш доз! 200 мг (р = 0,001).
6. Тютриазолш® добре переноситься та е ефек-тивним i безпечним препаратом у терат! хворих на IXC, стабгльну стенокардго напруги II—III ФК у доз! як 50, так i 200 мг/добу.
Рекомендаци
Рекомендовано курсове застосування препарату Тютриазолш®, розчин для iн'eкцiй, 25 мг/мл (ПАТ «Галичфарм», Украша), у комплекснш терапи пащ-eнтiв II—III ФК, у добовш дозi 200 мг, що признача-еться по 4 мл (100 мг) внутршньом'язово 2 рази на день протягом 14 дшв.
Список л1тератури
1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ише-мической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулшов С.К. Адаптацтт шемiчнi i репер-фузтт синдроми у хворих шемiчною хворобою серця: мехатзми, дiагностика, обГрунтування терапи. — Полтава: Дивосвт, 2004. — 240 с.
3. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин H.A., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике: Методические рекомендации. — ЗГМУ, 2006. — 13 с.
4. Гагарна А.А. Кардюпротектори метаболiчного ряду тютриазолш, цитохром, мыдронат в комплекснт терапи аритмй серця при некоронарогенних захворюваннях мокарда: Автореф. дис... канд. мед. наук. — амферополь, 2001. — 20 с.
5. Губський Ю.1. Бiологiчна хiмiя. — К.; ВЫниця: Нова книга, 2007. — 656 с.
6. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией //Актуальт питання фармацевтичног та медичног науки i практики: Зб. наук. ст. — Запорiжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.
7. Дiагностика та л^вання хротчног серцевог недостат-ностi. Головт положення рекомендащй Свропейського кардо-логiчного товариства — 2006. Частина II// Серце i судини. — 2006. — № 2. — С. 24-33.
8. Зупанец И.А., Безугла Н.П., Подружников Ю.В. Изучение биоэквивалентности препаратов Вазонат и Милдронат: основа доказательной медицины и фармации // Лжи Украгни. — 2009. — № 5(131). — С. 72-75.
9. Коваленко В.Н. Сердечно-сосудистые заболевания: новый шаг на пути к решению проблемы// Здоров 'я Украгни. — 2009. — № 19. — С. 10.
10. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименков-ский Б.С., Стец В.Р. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.
11. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.
12. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардио-цитопротекция: возможности метаболической терапии при
острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3 (23). — С. 5-11.
13. Приходько В.Ю. Метаболическая терапия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Лжи Украгни. — 2009. — № 5 (131). — С. 61-64.
14. Поливода С.Н., Черепок А.А., Рекалов Д.Г. Медикаментозное лечение стабильной стенокардии. Роль метаболических средств// Укр. кардюл. журн. — 2005. — № 5.
15. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина свту. — 2004. — С. 18-20.
16. Сиволап В.Д. Оптимiзацiя терапи тсляшфарктног стенокарди тштриазолшом // Журнал практичного лкаря: Спец. шформ. вид. — 2003. — № 5. — С. 57-59.
17. Стан здоров'я народу Украгни у зв'язку iз хворобами системи кровообщ та можливi шляхи його покращання: Аналi-тично-статистичний поабник для лiкарiв-кардiологiв, ревма-тологiв, терапевтiв загальног практики / За ред. В.М. Ковален-ка. — К, 2004. — 124 с.
18. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 9. — С. 23-29.
19. Чекман 1.С., Горчакова Н.А., Загороднш М.1. Кардюпро-текториметаболiчног дп: доцыьтсть експериментального imi-тчного вивчення // Запорожский мед. журн. — 2003. — № 2. — С. 251-252.
20. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семе-ненко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС // Актуальт питання фармацевтичног та медичног науки i практики. — Запорiжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 245-249.
21. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy//Heart. — 2005. — 91. — Р. 161-5.
22. Hueb W. et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery trial (MASSII): a randomized, controlled, clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. One-year results // J. Amer. Coll. Cardiology. — 2004. — Vol. 43. — P. 1743-1751.
23. Guidelines on management of stable angina pectoris. European Society of Cardiology, 2006.
24. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 580-586.
25. Lee L., Horowitz, J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. — 2004. — 25. — Р. 634-41.
Отримано 07.04.15 ■
Нетяженко В.З., Нетяженко Н.В., Мальчевская Т.И. Национальный медицинский университет имени A.A. Богомольца, г. Киев
ЦИТОПРОТЕКЦИЯ МИОКАРДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Резюме. Позитивное влияние метаболической терапии в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца — стабильной стенокардией напряжения II—III ФК — проявлялось улучшением течения заболевания, увеличением толерантности к физической нагрузке, уменьшением электрической нестабильности миокарда и нитроглицеринового порога.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, метаболическая терапия, Тиотриазолин®.
Netiazhenko V.Z., Netiazhenko N.V., Malchevska T.I. National Medical Academy named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
MYOCARDIAL CITOPROTECTION IN TREATMENT OF ISCHEMIC HEART DISEASE
Summary. Metabolic therapy as a component of a complex treatment of patients with ischemic heart disease — stable effort angina II—III FC — has a positive effect, namely it improves disease course, enhances tolerance to physical load, decreases myocardial electrical instability and nitroglycerin threshold.
Key words: ischemic heart disease, stable effort angina, metabolic therapy, Tiotriazolinum®.
