CC BY
63
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
CLINICIAL RESEARCHES
УДК 616.12-08:615.015.21
НЕТЯЖЕНКО В.З., НЕТЯЖЕНКО Н.В., МАЛЬЧЕВСЬКА Т.Й. Нацональний медичний университет iMeHi О.О. Богомольця, м. Кив
ЦИТОПРОТЕКШЯ МЮКАРДА В ЛкУВАНЫ ХВОРИХ НА ^EMi4Hy ХВОРОБУ СЕРЦЯ
Резюме. Позитивний вплив метабол1чно'( терапй' в комплексному лжуванш хворих на шемгчну хворобу серця — стабшьну стенокардж напруження II—III ФК — проявлявся покращанням перебщзахворюван-ня, збшьшенням толерантност1 до ф1зичного навантаження, зменшенням електричног нестабиьност1 мгокарда й ттроглщеринового порогу.
Ключовг слова: шемгчна хвороба серця, стабльна стенокардгя напруження, метабол1чна тератя, Тютриазолш.
Тривалий час лкування rneMi4Hoi' хвороби серця (1ХС) з позицш покращання кардiогемодинамiки базувалося на використанш традицшних лшарських засобiв, патогенетична дiя яких була спрямована на зниження потреби мюкарда в киснi або на збтьшення надходження кисню до кардюмюцита. Впливаючи на гемодинамiчнi параметри, вони ефективно запобiгали нападам стенокарди, але фактично не захищали кардю-мiоцит вiд iшемii. Свого часу L. Ор1е визнав, що серце е бiльше нiж насос, воно е органом, який потребуе енер-rii для метаболiзму, й щеальним у лiкуваннi iшемii е ви-користання метаболiчноl терапii. Не впливаючи на ко-ронарну й системну гемодинамщу, метаболiчна терапiя вiдтодi забезпечила собi широке застосування. Загалом цитопротекщя за рахунок дН на процеси утворення, транспорту й утитзаци енерги мае на метi запобiгання загибел^ руйнацii структури й функци кардюмюцита в умовах шеми та реперфузи.
Кпiтинний ацидоз, порушення юнно1 рiвноваги, зменшення синтезу АТФ призводять спочатку до дiа-статчно1, а потам i до систолiчноl дисфункци мюкарда, електрофiзiологiчних зрушень (змiни зубця Т i сегмента ST на ЕКГ) i лише згодом до виникнення болiв у груднш клiтцi. Така послiдовнiсть змiн отримала назву «iшемiчний каскад». Очевидно, що стенокардiя являе собою його кшцевий етап, по сутi, верхiвку айсберга, в основi якого лежать виникл через порушення пер-фузи змши метаболiзму мiокарда. Отже, змiни метабо-лiзму кардiомiоцитiв при шеми можуть розглядатися як точка медикаментозно! ди, зокрема за допомогою препаратiв, здатних безпосередньо дiяти на клiтинний метаболiзм.
Останнiми десятилiттями були синтезованi й упро-вадженi в медичну практику кардюпротектори, яю успiшно усували порушення клггинного метаболiзму та функцiонального стану мембран кардюмюципв, тим самим стримуючи необоротнiсть цих змiн. На сьогодш метаболiчна терапiя зайняла повноправне мюце в схемах лiкування серцево-судинно1 патологи, ввiйшовши
в мiжнароднi рекомендацй' [7, 23, 25]. Незаперечливi докази фармаколопчного захисту мiокарда при син-дромi iшемii-реперфузii знайшли свое вщображення в рекомендацiях бвропейського товариства кардюлопв (6ТК) (2006, 2013) у витвд призначення метаболiч-ноi' терапй' хворим на стабiльну стенокардiю. Зазна-чено, що за умови недостатнього контролю над сте-нокардiею або при непереносимост препаратiв I лiнii як додатковi засоби слiд по можливост застосовувати метаболiчнi препарати (триметазидин, ранолазин) у хворих iз стабiльною стенокардiею для зменшення ви-раженостi симптомiв i проявiв iшемii, хоча i з низьким рiвнем доказовостi (клас IIb, В) [23]. Метаболiчна тера-пiя в комплексному пiдходi стала одним iз напрямкiв у лжуванш коронарогенно! серцево! недостатностi через доведену шпбщш фiброзу мiокарда, зокрема, триме-тазидином [7].
Найбтьш уразливими до ппокси вважаються кар-дiомiоцити, нейрони, меншою мiрою гепатоцити.
Арсенал медикаментозних засобiв iз визнаною ме-таболiчною дiею з року в рк: поповнюеться. Зокрема, у кардюлопчнш практицi широкого застосування на-були препарати з метаболiчною дiею, серед яких такi визнаш, як триметазидин, ранолазин, Тiотриазолiн, L-карнггин, мiлдронат (мельдонiй), мексикор, квер-цетин, кардонат, а в невролопчнш — актовепн, мекси-дол, ноотропiл, шстенон iз притаманною для них най-бiльшою тропнiстю до мiокарда чи нервово1 тканини [20-22].
Серед напрямтв метаболiчноl терапй' домшую-чими залишаються оптимiзацiя утворення й витра-ти енерги та нормалiзацiя балансу мiж iнтенсивнiстю вiльнорадикального окислення й антиоксидативними процесами. Оксидативний стрес пов'язують iз про-цесами вiльнорадикального окислення з утворенням
© Нетяженко В.З., Нетяженко Н.В., Мальчевська Т.Й., 2015 © «Артерiальна riпертензiя», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
активних форм кисню й iнших продуктiв окислення з одночасною iнгiбiцieю антиоксидантних процесiв, по-рушенням окислення жирних кислот у мiтохондрiях, що врештi-решт веде до енергетичного дефщиту. На сьогоднi в!домо, що бiльшiсть захворювань серцево-судинно! системи пов'язана з оксидативним стресом.
Основнi цитопротективнi ефекти метабол!чно! те-рапй' спрямованi на стабiлiзацiю клггинно! мембрани, антиоксидантну дiю й зменшення потреб у споживан-нi кисню. Особливост клшчно! оцiнки ди цитопро-текторiв у клiнiчнiй практицi пов'язаш з вiдсутнiстю суб'ективного разового ефекту. Досить складно як ль карю, так i пацieнту адекватно ощнити той чи iнший метаболiчний препарат з огляду на те, що вони при-ймаються зазвичай в складi комбшовано! терапй' i не впливають на так! традицiйнi показники гемодинамь ки, як артерiальний тиск (АТ), частота серцевих ско-рочень (ЧСС).
1дея використання для л!кування 1ХС антианп-нальних препаратiв !з метаболiчним механiзмом дй' не нова. Ще в 1914 р. Büdingen спробував застосувати вну-трiшньовенно глюкозу для л!кування хворих на тяжку стенокардш, фактично ставши автором метаболiчного тдходу до лiкування 1ХС. Але спроби використання з щею метою засобiв типу рибоксину, кокарбоксилази, АТФ були безусшшш. Вщсутшсть доказово! бази щодо ix застосування не означае, що метаболiчна терапiя не мае права на юнування. Бтьшють метаболiчниx засо-б!в пройшли пор!вняльш дослщження й пiдтвердили свою клМчну ефективнють.
Традицiйно виникнення метаболiчного тдходу в лкуванш 1ХС пов'язують !з глюкозо-шсулшо-каль евою сумшшю (Г1К), яку в 1962 рощ Demitros Sodi-Pallaris вперше застосував у нерандомiзованому досль дженнi. Г1К, позитивно впливаючи на ЕКГ-динамшу при гострому iнфарктi мюкарда (1М), покращувала ранне виживання таких хворих i на той час знайшла свое широке застосування в кардюлоги як поляризую-ча сумш, прославивши !м'я ii автора [18]. Дослщження бiльше стосувались гострого коронарного синдрому i використання кардiоцитопротекторiв. Правомiрнiсть даного тдходу була продемонстрована в багатоцентро-вому дослiдженнi DIGAMI, у якому застосування глю-козо-шсулшо-кал!ево! сумМ у хворих на iнфаркт мюкарда i цукровий дiабет дозволило впродовж першого року спостереження досягнути вщносного зниження ризику смерт на 29 %. Так, у дослщженш DIGAMI виправдалось очiкування щодо ефективностi Г1К при гострому коронарному синдром! й цукровому дiабетi; у дослщженш CEDIM II при застосуванш у 400 хворих з 1М L-карштину в доз! 9 г/добу впродовж 5 даб, а в по-дальшому 5 г/добу впродовж 6 мюящв доведена бтьша ефективнють в!д раннього застосування й швелювання ефекту при подальшому прийом! препарату. Метаана-л!з 13 клшчних досл!джень у 2013 рощ щодо вторинно! профилактики за участю 3500 хворих !з перенесеним 1М виявив зменшення смертност на 27 % при застосуванш L-карштину. ММмально ефективною виявилась доза 2 г/добу, найбтьш ефективною — 6—9 г/добу.
У наступних дослтженнях було продемонстровано, що Г1К, як i нiкотинова кислота, знижуючи вивтьнен-ня вiльних жирних кислот (ВЖК) адипоцитами в зош iшемiзованого мюкарда i блокуючи i'x окислення, зна-чно активуе окислення глюкози. Саме такий фармако-логiчний пiдxiд став найбтьш поширеним у метаболiч-нш терапii 1ХС та стабiльноi стенокарди напруження, ось чому оптимальним ефектом метаболiчноi' терапii вважають покращання утитзаци кисню мiокардом в умовах шеми [7, 8, 14, 16—18]. Хоча не було виявлено впливу застосування триметазидину в парентеральнш формi на кiнцевi точки у 20 000 хворих на 1М, проте було втзначено зменшення життевозагрозливих арит-мш [20—23]. Менш доказовою виявилась база в Тютри-азолiну, проте його широке використання з 80-х роив як гепато- i кардюпротектора й порiвняльнi дослщжен-ня iз триметазидином довели клМчну ефективнiсть цього засобу при рiзниx формах 1ХС.
Позитивними рисами метаболiчниx засобiв е по-вна вiдсутнiсть небажаних гемодинамiчниx впливiв, добра переносимiсть усiма вiковими трупами, спрямо-ванiсть впливу на глибинш метаболiчнi меxанiзми роз-витку шеми й кардюцитопротекци. Хоча бвропейське медичне агентство в прес-релiзi рекомендуе лшарям, зокрема, не призначати триметазидин при запаморо-ченнi, дзвонi у вухах, порушеннях зору, також е певнi обмеження при шдвищенш руxливостi, зокрема у па-цiентiв iз паркiнсонiзмом, синдромi рухливих нiг, порушеннях координаци, тяжкiй нирковiй недостатностi.
Рацiональне утворення й використання енерги е ключовим моментом у розвитку серцево! патологи, а метаболiчна терапiя пiдвищуе стшкють тканин до ri-покси й наслтыв реперфузи. Iшемiчнi й реперфузшш синдроми, як частi супутники 1ХС, та власне iшемiя мiокарда характеризуются недостатнiм забезпечен-ням тканин киснем, виснаженням запашв АТФ i креа-тинфосфату в кардiомiоцитi, переключенням глiколiзу з аеробного на анаеробний шлях, пдсиленням вну-трiшньоклiтинного ацидозу, дисфункщею iонниx на-сосних каналiв, тдвищенням рiвня натрiю, кальцiю, зниженням вмюту калiю в цитоплазмi кардiомiоцитiв [2]. Втьнорадикальне окислення та iншi агресивш чинники, як маркери оксидативного стресу, не лише пошкоджують клiтинну мембрану кардюмюцита, але й iнiцiюють клггинний апоптоз як вияв запрограмо-вано1 смертi клiтин [7, 14, 15, 17, 18, 20]. Порушення процешв мшроциркуляци, ендотелiальна дисфункцiя в результат прискорено1 деградаци NO, активацiя системи фагоцитуючих мононуклеарiв, Т-лiмфоцитiв i лей-коцитiв, тобто iмунного й системного запалення, з ак-тиващею iндукторiв клiтинного апоптозу й наступним ремоделюванням лiвого луночка — ось той неповний перелш багатогранностi iшемiчниx проявiв, iшемiчноl кардюмюпати.
Зважаючи на енергопродукщю в мiокардi за зви-чайних умов i в умовах шеми слiд вiдзначити принци-повi особливостi енергетичного метабол1зму в здоровому й шемiзованому MWKapdi. Так, за умов нормокси синтез АТФ як головного субстрату енергетичного метаболiз-
му реалiзуeться через динамiчно урiвноваженi цикли катаболiзму глюкози i ВЖК. На частку жирних кислот (пальмiтинова, стеаринова) припадае 60—80 % синтезу АТФ, у той час як гл1кол1тичний шлях синтезу АТФ становить 20—30 % в1д енергозабезпечення.
Для порiвняння: з 1 молекули пальмтиновог кислоти синтезуеться 134 молекули АТФ, а эг стеариновой — 147, у той час як з 1 молекули глюкози — 32 молекули АТФ. У здоровому мюкарда енергозабезпечення здшснюеться за рахунок аеробного Р-окислення ВЖК iз подальшим вгд-щепленням ацетил-КоА за бгльшо! потреби в кисш. Для утворення т1е! ж юлькосп АТФ iз ВЖК необидно на 17 % бгльше кисню, н1ж при окисленнi глюкози. У реакцй циклу трикарбонових кислот катаболiзм лiпiдiв i глюкози здшснюеться за загальновизнаним шляхом, проте обу-мовлюе конкуренцiю за здатнiсть окислення [5].
Енерпя АТФ важлива:
— для забезпечення скоротливо! здатностi мiокарда й транспорту юшв №+, К+, Са2+ через сарколеми й м1-тохондрiальнi мембрани (75—80 %);
— збереження об'ему мггохондрш, ресинтезу гл1ко-гену, активування циклу Кребса (20—25 %).
Глюкоза е не менш важливим енергетичним субстратом i в умовах дефiциту кисню здатна пригшчува-ти окислення ВЖК. Найбiльша частка глюкози, всту-паючи в реакцй окислення, утворюеться з глiкогену, Н енергетичного резерву за iшемií. Запаси ткогену в мiокардi становлять не бтьше шж 1 % в1д загального об'ему клiтин. Метаболiзм глюкози здшснюеться дво-ма ляхами — аеробного й анаеробного глiколiзу.
Аеробний глколз: у разi окислювального фосфо-рилювання в пiруватдегiдрогеназному циклi трикарбонових кислот у мiтохондрiях утворюеться труват, який синтезуе менше шж 10 % кiлькостi АТФ, що пiд вшивом ферменту пiруватдегiдрогенази конвертуеть-ся в ацетил-КоА. У подальшому окислення 2 молiв
пiрувату супроводжуеться синтезом 30 молекул АТФ й шпбуеться надлишком ацетил-КоА i ВЖК. З точки зору ктькосп синтезовано! енерги аеробний глiколiз е бгльш продуктивним.
Анаеробний глколз: у цитозолi кардiомiоцита мета-болiзм глюкози здшснюеться без участ кисню. Анаеробний шлях включае схож1 шляхи перетворення глюкози в труват. Але за в1дсутност1 або при дефщип в клггаш кисню пiровиноградна кислота зазнае вгд-новлення до молочно! кислоти. Такий механiзм е менш енергетично випдним, проте вiн вiдiграe неабияку роль при виникненш шеми мюкарда.
Щодо енергетичного метабол1зму за умов шеми мюкарда, то при гшоперфузи порушуеться утворення енерги й зменшуються и резерви, внутр1шньом1тохон-др1ально в кардiомiоцитi накопичуеться велика кгль-к1сть недоокислених жирних кислот 1з руйн1вною дieю на кл1тинн1 мембрани.
Серед пошкоджуючих механiзмiв:
— шпбування утил1зацГ1 глюкози п1д час шеми й реперфузи;
— роз'eднанiсть окислення в електронно-тран-спортному ланцюгу мггохондрш;
— порушення властивостей мембран 1з виходом ферменпв, зокрема КФК;
— пригшчення функци м1тохондр1й г швидкосп продукци АТФ;
— п1двищення проникносп мембран для юшв Са2+, що супроводжуеться збгльшенням бета-адренерпчно! в1дпов1д1 мюкарда.
За умов шеми в кардюмюцитах не в1дбуваеться адекватного синтезу креатинфосфату й АТФ, концен-трац1я останнього прогресивно й швидко знижуеться, активуеться анаеробний гл1кол1з, при якому з шрувату синтезуеться лактат 1 всього 2 молекули АТФ. Анаеробний гл1кол1з не в змоз1 покрити енергетичну потребу
Рисунок 1. Шляхи енергопродукцп в здоровому й 'шем 'зованому м1окард1
кардiомiоцита, оскiльки забезпечуе синтез не бiльше нiж 50 % вiд необхiдного АТФ. Надлишок лактату, що надходить до кттини, е надiйною ознакою iшемiï.
В умовах шемй' активацiя глiколiтичних rnraxiB утворення АТФ набувае першочергового значення. За енергодефщиту кардiомiоцити починають використо-вувати глюкозу з ендогенного глшогену, оскiльки вона вже фосфорильована (на вщмшу вiд екзогенно! глю-кози, яка транспортуеться в кттину), i 11 утилiзацiя не потребуе затрат АТФ для початково! активацй'. Проте запаси глшогену в кардiомiоцитах вичерпуються до-сить швидко, через що виникае необхщнють активацй' резервних шлямв утворення АТФ.
Короткочасно пiдтримувати енергетичний стан серця в умовах обмежено! доставки кисню може роз-пад 1 молекули глюкози на 2 молекули шрувату при фосфоглiцераткiназнiй i шруваткшазнш реакцiях, у результатi яких АДФ фосфорилюеться до АТФ.
Отже, особливютю клiтинного метаболiзму при шемй' мiокарда е використання ендо- й екзогенно-го пiрувату, який активно поглинаеться мюкардом iз кровi. Внутрiшньомiтохондрiальний перенос пiрувату за участi шруватдепдрогенази, активнiсть яко! вва-жаеться рушшним фактором у глiколiтичному шляху утворення енерги', трансформуеться в ацетил-КоА [24, 25]. З 1 молекули глюкози при трансформацй' в тру-ват утворюються 2 молекули АТФ, а при наступному окисленш пiрувату в цикл трикарбонових кислот — 34 молекули АТФ. При шемй' переключаеться метаболiзм кардiомiоцита на використання жирних кислот замють окислення iнших субстратав, зокрема глюкози. Проте це вимагае на 15 % бтьших витрат молекулярного кисню, i киснева вартiсть окислення глюкози е дещо ниж-чою за окислення жирних кислот. Через це в умовах шемй' бтьшу перевагу мае шлях окислення глюкози, що дозволяе ефективно використовувати залишковий кисень.
Отже, в умовах шемй' уповiльнюеться робота ди-хального ланцюга циклу Кребса, поступово зменшу-еться утворення ацетил-КоА, знижуеться швидкють окислення не лише глюкози, а й жирних кислот. Нако-пичення недоокислених жирних кислот сприяе розви-тку ацидозу, перевантаженню клiтин кальщем i натрь ем, що неминуче порушуе розслаблення кардiомiоцита й у подальшому його скоротливiсть.
Ранiше проведет дослщження встановили, що ае-робний метаболiзм припиняеться при уповiльненнi коронарного кровотоку менше за 0,56 мл/хв/кг маси мюкарда. При поглибленш шемй' единим можливим механiзмом синтезу АТФ стае анаеробний глiколiз з утворенням АТФ i лактату. Шд впливом лактатдегi-дрогенази молочна кислота може окислятися знову, утворюючи пiруват, який i бере участь у подальших перетвореннях. Надлишок молочно! кислоти формуе тканинний лактат-ацидоз, який, впливаючи на окис-лювальне фосфорилювання, викликае перевантажен-ня кардюмюципв Са2+. Лактат-ацидоз, активуючи фосфолшазу А2, обумовлюе пошкодження мембран-них структур й шщше процеси перекисного окислен-
ня лшщв. Надлишок лактату зрушуе рiвновагу в бiк ацидозу, що активуе периферичш больовi рецептори сегменпв С7—Т4 спинного мозку, викликаючи розви-ток ангiнозних болiв. Формуеться гшоксичний тип ме-таболiзму. Ось чому зниження внутршньокттинного лактату через трансформацш в пiруват е ключовим моментом у метаболiчнiй терапй'. Отже, одним з основних завдань метаболiчноï терапй' е гальмування окислення ВЖК i переключения метаболiзму кардюмюцита на окислення глюкози з бтьш ефективним використан-ням залишкового кисню [10—13].
З урахуванням рiзнобiчностi патогенетичних ме-ханiзмiв формування, прогресування 1ХС, а також розмаптя механiзмiв захисту мюкарда класифшащя медикаментозних засобiв iз кардiопротективними властивостями е дещо умовною. Так, серед широко-вживаних груп препаратiв iз кардiопротективним ефектом видiляють засоби прямо! ди', якi безпосеред-ньо зменшують вираженють впливу патогенних фак-торiв на кардiомiоцит, та непрямо! ди', якi знижують навантаження на серцевий м'яз. Ефект прямих кардь опротекторiв обумовлений мiсцевим впливом на мета-болiзм безпосередньо в кардiомiоцитах, стабшзатею клiтинних мембран, розширенням коронарних судин i центральним впливом на активнють нервових цен-трiв, що регулюють судинний тонус [18, 23]. До кардю-протекторiв iз прямою дiею належить i Тiотриазолiн, вiтчизняний препарат, який е класичним антиокси-дантом. Впливаючи на енергетичш процеси мюкарда, вш зменшуе потребу мiокарда в кисш, недостатня кiль-кiсть якого е основною патофiзiологiчною детермiнан-тою шемй' мiокарда. Окрiм того, вш стабiлiзуе мембрану кардiомiоцитiв, справляе антиаритмiчний ефект, мае виражену анаболiчну здатнiсть.
За умов гiпоперфузiï мюкарда Тютриазолш ефективно вирiвнюе дисбаланс у системi аденiнових ну-клеотидiв АТФ — АДФ — АМФ, запобиае швидкому виснаженню енергетичних ресуршв клiтин та переходу ix метаболiзму на енергетично менш вигiдний анаеробний шлях окислення глюкози.
Знижений вмют креатинфосфокшази при лiкуваннi хворих на стабтьну стенокардiю вiдображае його по-зитивний вплив на енергетичний обмш i стабiлiзацiю мембран кардюмюципв. За умов тканинно! гiпоксiï Тютриазолш ефективно корегуе змши в цикт Кребса. За здатнiстю знижувати рiвень молочно'1', а також пiд-вищувати вмiст пiровиноградноï i яблучно'1' кислот Тютриазолш втричi переважае шрацетам.
Експериментально встановлена здатнiсть Тiотриа-золшу зменшувати на 42 % зону шемй' й некрозу мiо-карда, що статистично достовiрно було вищим за застосування карнiтину хлориду як визнаного антиокси-данту, i це позитивно впливало на показники iшемiч-ного пошкодження мiокарда.
Кардюпротективний ефект Тiотриазолiну реалiзу-вався через вплив на бюенергетичний обмiн iшемiзова-ного мiокарда, що супроводжувалося зростанням рiвня ендогенного глiкогену й зменшенням рiвня ВЖК, що було вщтворено на тваринних моделях.
Останшм часом показано, що антиангшозна дiя притаманна метaболiчним препаратам триметазидину, ранолазину, L-кaрнiтину i вiтчизняному препарату Ti-отриaзолiну.
Численш роботи приcвяченi вивченню препарату Тютриазолш у хворих i3 рiзними формами 1ХС, зокре-ма cтaбiльною cтенокaрдieю. Анaлiз доcлiджень показав, що препарат включали в комплекс метaболiчноï те-рапй' при лiкувaннi хворих iз cтaбiльною cтенокaрдieю I—IV ФК i з вираженими ЕКГ-ознаками шемй', постш-фарктним кaрдiоcклерозом, у тому чист в оciб похило-го вшу. Якщо триметазидин суттево не впливав на по-казники кардюгемодинамши, статистично доcтовiрно не змiнювaв рiвень cиcтолiчного aртерiaльного тиску й частоту серцевих скорочень, то при лшуванш Тютри-aзолiном хворих iз постшфарктним кaрдiоcклерозом було встановлено покращання як cиcтолiчноï, так i дiacтолiчноï функцй' лiвого шлуночка [3, 5, 9, 15, 19]. Установлено, що комплексна тератя хворих iз пост-шфарктною cтенокaрдieю з використанням нпросор-бщу, фенiгiдину й Tiотриaзолiну позитивно впливае на внутрiшньоcерцеву гемодинaмiку не лише завдяки зниженню переднавантаження (нiтроcорбiд), постна-вантаження (фенiгiдин), але й за рахунок пiдвищення iнотропноï функцй' серця, кардюпротекторно!' дй' Тю-триaзолiну як засобу метaболiчноï корекцй' iшемiзовa-ного мюкарда. Хрошчне порушення перфузй' тканин мюкарда, пов'язане з атеросклеротичним ураженням коронарних судин, що обумовлюе метaболiчний енер-годефiцит, е тieю мшенню, на яку спрямована дiя Тю-триaзолiну як метaболiчного засобу.
У роботах, присвячених застосуванню Тютриазо-лшу у хворих на 1ХС незалежно вiд функцiонaльного класу стенокардй' в поеднанш iз гiпертонiчною хворобою, показано сприятливий вплив препарату на пере-би* захворювання. Вiдзнaченi зменшення вирaженоcтi больового синдрому й вщновлення серцевого ритму в цieï групи хворих. У хворих зi cтенокaрдieю знижува-лася кiлькicть aнгiнозних нaпaдiв, збiльшувaлacь то-лерaнтнicть до фiзичних навантажень i зменшувалась гiперлiпiдемiя [7, 9, 12].
Установлено, що ктшчний ефект Тютриазолшу обумовлений протиiшемiчними, антиоксидантними, мембраностабшзуючими й iмуномодулюючими влас-тивостями. Тютриазолш тдсилюе компенсаторну ак-тивацш анаеробного глiколiзу, зменшуе пригнiчення процешв окислення в циклi Кребса зi збереженням внутрiшньоклiтинного АТФ. Препарат активуе анти-оксидантну систему й гальмуе процеси окислення лiпiдiв в iшемiзовaних д1лянках мiокaрдa, зменшуе чутливicть мюкарда до катехоламМв, зaпобiгae про-гресуванню погiршення скоротливо!' здaтноcтi серця, стабшзуе й зменшуе зони некрозу й шемй' мiокaрдa. Антиоксидантний ефект реaлiзуeтьcя завдяки нaявнiй в cтруктурi молекули юна шрки, через реaктивaцiю ан-тирадикальних ферментiв супероксиддисмутази, глу-татюнпероксидази, каталази; завдяки зниженню рiв-ня малонового альдепду й дieнових кон'югат, вiльних рaдикaлiв, що зменшуе оксидативний стрес i процеси
вiльнорaдикaльного окислення. У хворих на 1ХС як до-даткову терaпiю Tiотриaзолiн призначають при гостро-му IM, стенокардй' напруження i спокою, постшфар-ктному кардюсклероз^ aритмiях.
Позитивною стороною описаних препаратав е ix метaболiчнa нейтральнють i cпрямовaнicть на гли-бинш метaболiчнi меxaнiзми розвитку iшемiï, вира-жена кардюцитопротекщя. Препарати метaболiчноï дй', впливаючи на синтез та утитзацш енергетичних процеciв, збiльшують cтiйкicть тканин до гшоксй' й нacлiдкiв реперфузй', а також при cерцевiй недостат-ноcтi iшемiчного генезу [6]. Подiбно до Тютриазоль ну, триметазидин, як один iз поширених метaболiчниx препарапв у кaрдiологiчнiй прaктицi, також шпбуе окислення жирних кислот; його дiя реaлiзуeтьcя при-гнiченням у мiокaрдi метaболiзму ВЖК, як1 вимагають для утворення тако1 ж кiлькоcтi АТФ на 17 % бтьше кисню, шж окислення глюкози, i за рахунок селективного шпбування 3-кетоацил-КоА-тюлази — ферменту, вщповщального за ß-окислення жирних кислот. На вщмшу вiд Tiотриaзолiну дiя триметазидину проявля-еться лише при xронiчниx формах 1ХС, у той час як при гострому IM вираженого впливу вш не справляе. Його ефект настае не вщразу, а з часом, який так необх1дний для пристосування й стабшзацй' метaболiзму. Триметазидин збтьшуе окислення пiрувaту й глшолггичну продукцй'ю АТФ, гальмуе накопичення лактату й роз-виток ацидозу, пригшчуючи вiльнорaдикaльне окислення. Подiбно до триметазидину iнший метaболiчний препарат ранолазин, дериват шперазину, також е шп-бiтором окислення жирних кислот, хоча його бiоxiмiч-на мшень поки ще не встановлена й на украшському фармацевтичному ринку вш дотепер не зареестрова-ний. Препарат зменшуе частоту нaпaдiв стенокардй', шдвищуе толерaнтнicть до фiзичного навантаження. Його aнтиiшемiчний ефект обумовлений обмеженим використанням як енергетичного субстрату втьних жирних кислот i пдвищенням використання глюкози. Це призводить до утворення бтьшо1 юлькосп АТФ на кожен моль спожитого кисню. Проте ранолазин не-здатний справляти aнтиaнгiнaльний ефект за умов мо-нотерапй', через що застосовуеться у хворих на 1ХС по-ряд iз ß-адреноблокаторами i блокаторами кальщевих кaнaлiв.
Попереднi дослиження, проведенi нами, базува-лись на екстраполяцй' меxaнiзму дй' Tiотриaзолiну щодо шших кaрдiопротекторiв, зокрема триметазидину, який розглядався як еталонний кaрдiопротектор i був внесений 6ТК до рекомендацш з лiкувaння cтaбiльноï стенокардй' (2006, 2013). Поряд iз цим Тютриазолш, як i триметазидин, е препаратом метaболiчноï дй', що нор-мaлiзуe порушення енергетичного обмiну. Вiдомо, що Тютриазолш за умов гшоксй' зменшуе зону некрозу й стушнь деструктивних змш у мiокaрдi та мае вираже-ний антиоксидантний ефект [10—13, 20—22].
Завдяки ушкальнш cтруктурi молекули Тютриазолш мае властивосл як прямого, так i непрямого кардю-протектора, тобто дie безпосередньо як метaболiчний препарат, нормaлiзуючи енергетичнi процеси в кардю-
мiоцитi, й опосередковано — проявляе антиагрегант-ний та метаболiчний ефекти, знижуючи тим самим на-вантаження на мiокард [19].
Показники ефективностi метаболiчноï терапй':
— збтьшення тривалостi виконуваного наванта-ження при проведенш тредмiл-тесту до появи депресй' сегмента ST > 1 мм до закшчення курсу л^вання;
— зменшення частоти i вираженост ангiнозниx на-падiв;
— збтьшення толерантност до фiзичниx наванта-жень;
— зменшення ктькосл епiзодiв iшемiï та ктькосл прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень (нпро-глiцериновий порiг) до закшчення курсу лiкування;
— зменшення ктькосп епiзодiв iшемiï та сумарно! тривалостi епiзодiв iшемiï за добу за даними добового мошторування ЕКГ.
Основною метою дослщження була оцшка ефек-тивностi, переносимостi препарату Тютриазолш ви-робництва ПАТ «Галичфарм», Украша, у пацiентiв з 1ХС, стабтьною стенокардiею напруження II—III ФК в ш'екцшнш формi 25 мг/мл для внутршньом'язового введення впродовж двох тижшв за рiзниx дозових ре-жимiв — 50 та 200 мг/добу при курсовому застосуванш в складi комплексно! терапй' порiвняно зi стандартною терашею.
Завдання дослщження: доведення ефективност препарату Тiотриазолiн у виглядi розчину для iн'екцiй, 25 мг/мл (виробництво ПАТ «Галичфарм», Укра!на), у до-бовiй дозi 200 мг порiвняно з добовою дозою 50 мг у паць ентiв з IXC, стабтьною стенокардiю напруження II—III функционального класу. Клiнiчне дослщження проводи-лося як вщкрите, порiвняльне, рандомiзоване й викону-валося вщповщно до вимог, що висуваються Державним фармаколопчним центром МОЗ Укра!ни.
Матерiали i методи дослщження
У дослiдження був залучений 101 хворий; у зв'язку iз тим, що один пащент iз контрольно! групи вщкли-
кав шформовану згоду до завершення дослщження, в анал!з було включено 100 хворих (56 чоловтв та 44 жшки вшом 40—70 роив; середнш вш 61,1 ± 1,9 року) на 1ХС, стабтьну стенокардш напруження II—III ФК. Хвор! були роздтеш на 3 групи. Контрольна група включала 24 пащенпв, ят отримували стандартну те-ратю ß-адреноблокаторами, антагонютами кальцш, шпбгторами ангютензинперетворюючого ферменту, блокаторами рецептор!в ангютензину, статинами, антитромбоцитарними препаратами. Першу осно-вну групу становили 40 хворих, ят отримували, окр!м стандартно! терапй', Тютриазолш по 2 мл розчину внутршньом'язово 1 раз на добу (добова доза 50 мг). Друга основна група включала 36 хворих, як! на фон! стандартно! терапй' отримували по 4 мл розчину Тю-триазолшу внутршньом'язово дв!ч! на добу, що стано-вило 200 мг добово! дози.
Ус! три групи за вшом, !МТ, супутшми i перенесе-ними захворюваннями статистично не в!др!знялися. Етапи обстеження хворих наведено в табл. 3.
Статистична обробка результат проводилася згщно !з затвердженим планом статистичного ана-л!зу. Методи описово! статистики: ктькюш — n, се-редне арифметичне, мед!ана, стандартне вщхилення, мМмальш та максимальш значення; категор!альш — частота та частка у вщсотках. Для оцшки значущост ктькюних показнитв застосовували двофакторний дисперсшний анал!з за змшаною моделлю з визначен-ням нормальност розподту за допомогою критерш Шатро — Утка (у раз! ненормального розподту прово-дився анал!з у рангах) !з наступним застосуванням контрастного анал!зу для фактору часу. Для категор!альних показнитв — критерш xi-квадрат Шрсона або точний критерш Фшера. Оцшка значущост м!ж групами проводилась за допомогою парного t-критерш Стьюдента або Манна — У!тш, залежно в!д нормальност розподь лу даних, оцшеного за допомогою критерш Шатро — У!лка. Р!вень значущост для критерш Шатро — Утка б!в прийнятий р!вним 0,01, для шших критерив — 0,05.
Таблиця 1. Розподл пац1ент1в за статтю
Стать Основна група 1 Основна група 2 Контрольна Р-значен-ня
n % n % n %
Чоловки 32 80 35 97,2 22 91,7 0,058
ЖЫки 8 20 1 2,8 2 8,3
Усього 40 100 36 100 24 100
Примтка: розраховано за допомогою точного критерiю Фшера.
Показник Група n М Ме СВ MrniMyM Максимум
BiK, роюв Основна група 1 40 55,1 55,5 6,87 45 70
Основна група 2 36 55,83 55,5 7,74 38 72
Контрольна 24 53,0 53,5 7,72 37 66
Примтка: СВ — стандартне в^илення.
Таблиця 2. Анал'з пац/енпв методами описовоï статистики за bï^m, масою тла, зростом та iндексом
маси тла на момент включення у дослщження
Таблиця 3. Схема досл1дження патента
Заходи шд час вiзитiв Скришнг (V1) Рандомiзацiя (V2) Заключний вiзит (V3)
Днi доотдження -3-1-й 1 ± 3 15 ± 3
Отримання письмово! згоди
36ip скарг та анамнезу • •
Оцшка антропометричних i демографiчних даних
Оцiнка вiтальних функцм (АТ, ЧСС, ЧД)
Об'ективне обстеження
Призначення стандартно!терапй
ЕКГ у 12 вщведеннях
Тредмт-тест за протоколом R. Bruce
Видача/аналiз даних щоденника патента
Клiнiчний аналiз кровi •
Бiохiмiчний аналiз кровi •
Загальний аналiз сечi •
Тест на вагiтнiсть для жшок репродуктивного BiKy •
Оцiнка критерпв включення/виключення •
Рандомiзацiя •
Призначення дослiджyваного препарату •
Виявлення i реестрацiя побiчних реакцiй/побiчних явищ • •
Оцiнка ефективностi дослiджyваного препарату •
Критерп ефективностi оцiнювалися на шдставк зменшення числа епiзодiв болiв за типом стенокардй', зменшення потреби в нпроглщериш (на пiдставi даних щоденника пацieнта) та збiльшення толерантносп до фiзичного навантаження за даними тредмт-тесту (за протоколом R. Bruce). Критерй' переносимостi ощню-валися на nucraBi вiтальних даних, даних ЕКТ та лабо-раторних показникiв.
Результати дослiджень та Тх обговорення
Пiд час клiнiчних доcлiджень доведена безпечшсть використання Тiотриазолiну в добовiй дозi як 50 мг, так i 200 мг; використання його доцтьно у пацieнтiв iз ста-бтьною cтенокардieю напруження II—III ФК на фош сучасно'' базисно'' терапй', що включае використання нiтратiв, ß-адреноблокаторiв, антагошспв кальцiю, ан-титромбоцитарних препаратiв, iнгiбiторiв АПФ, БРА, cтатинiв. Ефективнicть препарапв оцiнювалаcь за результатами проведеного подвшного тредмiл-теcту перед лшуванням та пicля 14 дiб л^вання. Порiвнюючи ефективнicть терапй', ми виявили доcтовiрну рiзницю мiж групами. Препарати однаково позитивно вплива-ли на перебй IXC, стабильно'' стенокардй' напруження II—III ФК. На фош лшування Тютриазолшом на ЕКГ було зареестровано доcтовiрно меншу частоту шлуноч-кових екстрасистол як прояв зменшення електрично! нестабтьносп мiокарда.
За даними проведених тредмт-теспв на початку ль кування та пicля 14-1 доби було виявлено значне досто-
вiрне збтьшення тривалоcтi фiзичного навантаження до появи анпнозного болю; бiльшою мiрою це проявлялось при внутршньом'язовому введенш 200 мг/добу Тiотриазолiну. До того ж доcтовiрно збiльшивcя час фiзичного навантаження до появи стшко1 депреси сегмента ST в обох групах, що cвiдчить про полшшення як електрофiзiологiчних властивостей мiокарда, так i його антиiшемiчноl cтiйкоcтi. Тривалють виконаного фiзич-ного навантаження при проведенш навантажуваль-ного тредмiл-теcту тсля закiнчення курсу лiкування статистично бтьш значимо зростала при заcтоcуваннi Тютриазолшу в добовш дозi 50 мг (р = 0,011) i в добо-вiй дозi 200 мг (р < 0,001) порiвняно iз стандартною те-рапieю стабильно'' стенокардй' напруження II—III ФК. Медiана змш тривалоcтi фiзичного навантаження при проведенш тредмт-тесту становила в першiй основнш групi 0,71 хв, у другш оcновнiй групi — 1,05 хв, у той час як у контрольнш груш — 0,33 хв. Графiчно змши тривалоcтi виконуваного фiзичного навантаження при проведеннi тредмiл-теcту наведено на рис. 2, 3.
Отже, на пiдcтавi отриманих результапв можна констатувати:
1. Зростання тривалоcтi виконуваного фiзичного навантаження при проведеннi тредмiл-теcту в першш оcновнiй групi було статистично значимо бтьшим, нiж у контрольнш груш (р = 0,011).
2. Зростання тривалосп виконуваного фiзичного навантаження при проведенш тредмт-тесту в другш основнш груш було статистично значимо бтьшим, шж у контрольнш груш (р = 0,001).
7,00
6,00
<5 g 5,00
5 S?
4,00
3,00
ч: х
2,00
1,00 0,00
► - Основнагрупа 1 »- Основна група 2
V2 V3
Bi3MT
--i-- Контрольна група
Мед1ани збтьшення тривалосл
1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00
Навантаження, хв
1,05
Основна 1
Основна 2 Групи
Контрольна
Рисунок 2. Динамка тривалост ф'1зичного навантаження в групах (мед1ани)
3. Доведена перевищуюча ефективнють в основних групах (перша та друга) порiвняно зi стандартною те-ратею (контрольна група) щодо змши тривалост ви-конуваного фiзичного навантаження при проведенш тредмiл-тесту.
Для доведення перевищуючо!' клiнiчноï ефектив-ностi препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл (ПАТ «Галичфарм», Украша), у добовш дозi 200 мг порiвняно iз добовою дозою 50 мг при курсовому застосуванш в комплекснш терапй' у пащентав з IXC, стабiльною стенокардiею напруження II—III ФК було виконано порiвняння першо1 та друго1 основно!' групи щодо змши тривалост фiзичного навантаження.
Оскiльки перша та друга основш групи були по-чатково однорiдними, а також з огляду на те, що даш
Рисунок 3. Збтьшення тривалост ф1зичного навантаження в групах
першо1 основно!' групи були розподтеш ненормально, для порiвняння груп було застосовано критерiй Манна — Yrrai (табл. 4).
На пiдставi отриманих результатiв можна констату-вати, що зростання тривалостi виконуваного фiзично-го навантаження при проведенш тредмт-тесту в другiй основнiй груш було статистично значимо бтьшим, шж у першiй основнiй групi (р = 0,008). Це свщчить про перевищуючу ефективнють застосування препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 200 мг порiвняно iз добовою дозою 50 мг при курсовому застосуванш в комплекснш терапй' у пащенпв з IXC, стабтьною стенокардiею напруження II—III ФК.
На rai застосування Тютриазолшу вiдмiчено по-кращення перебиу стабiльноï стенокардй' напруження II—III ФК, проявом чого було достовiрне зменшення ктькосл нападiв стенокардй'. На фош проведеного лiкування Тiотриазолiном вiдмiчено зниження бтьше нiж на 50 % нападiв стенокардй' в першiй основнш гру-пi, i це становило 27,5 %, у той час як у другш основнiй груш це зниження було бтьш ютотним — 66,7 %, а в контрольнш — лише на 8,3 %. Таке ктшчне покращен-ня супроводжувалось вiдповiдно пропорцiйним змен-шенням ктькоста таблеток нiтроглiцерину на тиждень, так званого нпроглщеринового порогу. Так, у другш
Таблиця 4. Результати пор1вняння груп за допомогою критерию Манна — Y/mi
Змшна Манна — УГтш U Вшкок-сона W Z Р-зна-чення
Зростання тривалос^ фiзичного навантаження 466 1286 -2,643 0,008
Таблиця 5. Описовий анал'з груп за змiнними «зменшення числа напад 'в стенокардй за тиждень на 50 %» та «зменшення клькост прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень на 50 %»
Змшна Категорiя Перша основна група Друга основна група Контрольна
n % n % n %
Зменшення на-падiв стенокардй за тиждень Зменшення на 50 % i бтьше 11 27,5 24 66,7 2 8,3
Немае зменшення на 50 % 29 72,5 12 33,3 22 91,7
Усього 40 100 36 100 24 100
Зменшення кгпь-KDCTi таблеток ытроглщерину за тиждень Зменшення на 50 % i бтьше 14 35 26 72,2 3 12,5
Немае зменшення на 50 % 26 65 10 27,8 21 87,5
Усього 40 100 36 100 24 100
Таблиця 6. Результати пор1вняння груп за змнними «зменшення числа напад'в стенокардй за тиждень на 50 %» та «зменшення клькост прийнятих таблеток нiтроглiцерину за тиждень на 50 %» за допомо-
гою точного критерю Фшера
Змшна Групи, що порiвнюються Р-значення
Зменшення числа напаяв стенокардй за тиждень на 50 % Перша i друга основна група 0,001
Зменшення кгпькост таблеток ытрогпщерину за тиждень на 50 % Перша i друга основна група 0,001
Б
ста ■
X
16 14 12 10 8 6 4 2 0
Основна трупа 1 Основна група 2
У2
В1зит Контрольна група
Рисунок 4. Динамка клькост прийнятих таблеток нтроглцерину за тиждень у групах (мед1ана)
со ф
^ 3
сс
со ^
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Основна група 1 Основна група 2
У2
В1зит Контрольна група
Рисунок 5. Динам1ка клькост напад'в стенокардй за тиждень у групах (медiана)
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
□
72,5 33,3 91,7
66,7
27,5
8,3
Основна 1 Основна 2 Контрольна
Групи
Немае зменшення на 50 % Н Зменшення на 50 %
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
□
72,5 33,3 91,7
66,7
27,5
8,3
Основна 1 Основна 2 Контрольна
Групи
Немае зменшення на 50 % И Зменшення на 50 %
Рисунок 6. Розподл пацентв у групах за зм'шною Рисунок 7. Розподл пацентв у групах за зм'шною «зменшення числа напад'в стенокардй «зменшення клькост прийнятих таблеток
за тиждень на 50 %» н1трогл1церину за тиждень на 50 %»
основнш групi зменшення прийому таблеток нпрогль церину на 50 % вiдмiчено в 72,2 % хворих. На фош про-веденого лiкування вiдзначалась тенденцiя до нормаль зацй' параметрiв гемодинамiки — ЧСС, ЧД, САТ, ДАТ.
На пiдставi проведеного аналiзу мiж першою та другою основною групою можна дiйти висновку, що част-ка пацiентiв зi зменшенням ктькосп нападiв стенокардй' на тиждень на 50 % i бтьше та частка пащенпв зi зменшенням ктькосп прийнятих таблеток нпрогль церину на тиждень на 50 % i бтьше в другш основнш груш була статистично значимо бтьшою (р = 0,001 для обох змшних), шж в першiй основнш груш. Це свщчить на користь бтьшо! ефективност терапй' в другш основнш груш.
Оцшка переносимосл та поб1чних явищ при прийом1 Т1отриазол1ну в доз1 50 мг/добу i 200 мг/добу
Оцшка переносимом! препарапв проведена на пiдставi аналiзу даних об'ективного обстеження й суб'ективних вщчутпв, про якi повiдомляли пащенти, результатiв проведено!' ЕКГ та лабораторних аналiзiв. У жодного пацiента на фош прийому препаратав не ви-никло алергiчниx реакцiй, нудоти, бронхообструктив-ного синдрому та iншиx побiчниx явищ, якi б потребу-вали вiдмiни препарату. Лише у 3 випадках (по одному випадку у кожнш iз груп, в тому чи^ в контрольнiй) був вiдмiчений неускладнений гiпертензивний криз, що, скорше за все, обумовлений перебiгом основного захворювання, а не небажаним побiчним впливом препарату. За даними лабораторних аналiзiв (загальний аналiз кров^ загальний аналiз сечi, бiоxiмiчний аналiз кровi) клiнiчно значущих змiн не було виявлено, на-впаки, спостериалася тенденцiя до нормалiзацiï показ-ниыв. Переносимiсть обох рiзнодозовиx режимiв прийому препарату оцшена як добра.
Отже, препарат Тютриазолш справляе антиiшемiч-ний i цитопротекторний ефекти у складi комплексно!' терапй' хрошчних серцево-судинних захворювань, тд-вищуе толерантнiсть до фiзичниx навантажень, знижуе частоту нападiв стенокардй'. Препарат можна комбшу-вати з антианпнальними, антикоагулянтними, анти-агрегантними, антиаритмiчними засобами, серцевими глiкозидами, дiуретичними засобами, вiн може поси-лювати дш нiтроглiцерину, ß-адреноблокаторiв, анти-гшертензивних засобiв i периферичних вазодилатато-рiв [3].
Висновки
1. Тривалiсть виконаного навантаження при про-веденнi навантажувального тесту (тредмiл-тесту) за протоколом R. Bruce пiсля закшчення курсу лшу-вання зростае статистично бiльш значимо (р = 0,011) при застосуванш препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 50 мг на фош стандартно!' терапй' порiвняно iз застосуванням стандартно! терапй' при стабтьнш стенокардй' напруження II— III ФК.
2. Тривалють виконаного фiзичного навантаження при проведенш навантажувального тесту (тредмт-тес-ту) за протоколом R. Bruce шсля закшчення курсу ль
кування статистично бтьш значимо зростае (р < 0,001) при застосуванш препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 200 мг на фош стандартно! терапй' порiвняно iз застосуванням стандартно! терапй' стабтьно! стенокардй' напруження II—III ФК.
3. Клькють нападiв стенокардй' на тиждень змен-шилась статистично бтьш значуще при застосуванш препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 50 та 200 мг на rai стандартно! терапй' по-рiвняно iз застосуванням стандартно! терапй' стенокардй' напруження II—III ФК (р = 0,003 та р < 0,001 вщпо-вщно).
4. Тривалють виконаного фiзичного навантаження при проведенш навантажувального тесту за протоколом R. Bruce шсля закшчення курсу лшування статистично значимо бтьша (р = 0,008) при застосуванш препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 200 мг порiвняно iз застосуванням препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 50 мг, що свщчить про перевищуючу ефективнють курсового застосування (14 дшв) препарату Тютриазолш у добовш дозi 200 мг (по 4 мл розчину для ш'екцш, 25 мг/мл, 2 рази на день) над курсовим застосуванням Тютриазолшу в дозi 50 мг (по 2 мл розчину для ш'екцш, 25 мг/ мл, 1 раз на день).
5. Ктькють прийнятих таблеток нпроглщерину на тиждень, так званий нпроглщериновий порщ змен-шилась статистично бтьш значуще при застосуванш препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл, у добовш дозi 50 та 200 мг на rai стандартно! терапй' по-рiвняно iз застосуванням стандартно! терапй' стенокардй' напруження II—III ФК (р = 0,007 та р < 0,001 вщпо-вщно).
6. Тютриазолш добре переноситься та е ефектив-ним i безпечним препаратом у терапй' хворих на IXC, стабтьну стенокардш напруження II—III ФК у дозi як 50, так i 200 мг/добу.
Рекомендацп
Рекомендовано курсове застосування препарату Тютриазолш, розчин для ш'екцш, 25 мг/мл (ПАТ «Галичфарм», Украша), у комплекснш терапй' пащентав II—III ФК, у добовш дозi 200 мг, що призначаеться по 4 мл (100 мг) внутршньом'язово 2 рази на день про-тягом 14 дшв.
Список лператури
1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулшов С.К. Адаптацшт шемiчнi i репер-фузшт синдроми у хворих шемiчною хворобою серця: мехатз-ми, дiагностика, обГрунтування терапй'. — Полтава: Дивосвт, 2004. — 240 с.
3. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин H.A., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике: Методические рекомендации. — ЗГМУ, 2006. — 13 с.
4. Гагарща А.А. Кардмпротектори метаболiчного ряду тютриазолш, цитохром, мыдронат в комплексны терапй' аритмт серця при некоронарогенних захворюваннях мокарда: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Омферополь, 2001. — 20с.
5. Губський Ю.1. Бюлогiчна хшя. — К. ; Внниця: Нова книга, 2007. — 656 с.
6. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // Актуальт питання фарма-цевтичног та медичног науки i практики: Зб. наук. ст. — За-порiжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.
7. Дiагностика та лкування хротчно'{ серцевог недостат-ностi. Головт положення рекомендацт бвропейського кардш-логiчного товариства — 2006. Частина II// Серце i судини. — 2006. — № 2. — С. 24-33.
8. Зупанец И.А., Безугла Н.П., Подружников Ю.В. Изучение биоэквивалентности препаратов Вазонат и Милдронат: основа доказательной медицины и фармации //Лжи Украни. — 2009. — № 5(131). — С. 72-75.
9. Коваленко В.Н. Сердечно-сосудистые заболевания: новый шаг на пути к решению проблемы// Здоров 'я Украни. — 2009. — № 19. — С. 10.
10. Мазур И.А., Волошин Н.А, Чекман И. С., Зименков-ский Б.С., Стец В.Р. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.
11. Малая Л.Т., Корж А..Н, Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.
12. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардио-цитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3 (23). — С. 5-11.
13. Приходько В.Ю. Метаболическая терапия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Лки Украни. — 2009. — № 5 (131). — С. 61-64.
14. Поливода С.Н., Черепок А.А., Рекалов Д.Г. Медикаментозное лечение стабильной стенокардии. Роль метаболических средств// Укр. кардтл. журн. — 2005. — № 5.
15. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эн-дотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью:
эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина//Медицина ceimy. — 2004. — С. 18-20.
16. Сиволап В.Д. Опmимiзацiя терапй тсляшфарктног стенокардй тштриазолшом // Журнал практичного лкаря: Спец. шформ. вид. — 2003. — № 5. — С. 57-59.
17. Стан здоров'я народу Украши у зв'язку i3 хворобами системи кровообiгy та можливi шляхи його покращання: Аналтично-статистичний поабник для лiкарiв-кардiологiв, ревмаmологiв, mерапевmiв загальноi практики / За ред. В.М. Ко-валенка. — К., 2004. — 124 с.
18. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишеми-ческой болезни сердца// РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 9. — С. 23-29.
19. Чекман 1.С., Горчакова Н.А., Загороднш М.1. Кардо-протектори меmаболiчноi ди: дощльтсть експериментального i клшчного вивчення // Запорожский мед. журн. — 2003. — № 2. — С. 251-252.
20. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семе-ненко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиаль-ной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС // Актуальт питання фармацевтичноi та медичноi науки i практики. — Запорiжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 245-249.
21. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. — 91. — P. 161-5.
22. Hueb W. et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery trial (MASS-II): a randomized, controlled, clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. One-year results // J. Amtr. Coll. Cardiology. — 2004. — Vol. 43. — P. 1743-1751.
23. Guidelines on management of stable angina pectoris. European Society of Cardiology, 2006.
24. Kantor P.F., Lucien A., Koz,ak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase//Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 580-586.
25. Lee L, Horowitz, J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. — 2004. — 25. — P. 634-41.
Отримано 07.06.15 ■
Нетяженко В.З., Нетяженко Н.В., Мальчевская Т.И. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ЦИТОПРОТЕКЦИЯ МИОКАРДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА Резюме. Позитивное влияние метаболической терапии в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца — стабильной стенокардией напряжения II—III ФК — проявлялось улучшением течения заболевания, увеличением толерантности к физической нагрузке, уменьшением электрической нестабильности миокарда и нитроглицеринового порога.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, метаболическая терапия, Тиотри-азолин.
Netiazhenko V.Z., Netiazhenko N.V., Malchevska T.I. National Medical Academy named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
MYOCARDIAL CITOPROTECTION IN TREATMENT OF ISCHEMIC HEART DISEASE Summary. Metabolic therapy as a component of a complex treatment of patients with ischemic heart disease — stable effort angina II—III FC — has a positive effect, namely it improves disease course, enhances tolerance to physical load, decreases myocardial electrical instability and nitroglycerin threshold.
Key words: ischemic heart disease, stable effort angina, metabolic therapy, Tiotriazolinum.
