Циклофилин А модулирует состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов в экспериментальной модели in vivo Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

противоположные роли: они способны не только эффективно уничтожать опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, но и негативно регулировать врожденный и адаптивный иммунитет, особенно на ранней стадии, за счет различных механизмов супрессии: перфорин-зависимого, цитокин-зависимого, рецептор-опосредованного и других механизмов [2; 3; 4; 5].

Цель

Целью представленного доклада является Обзор актуальной проблемы онкоиммунологии — роли естественных киллеров (NK-клеток) в противоопухолевом иммунитете.

Материалы и методы

Популяции лимфоцитов исследовали методом проточной цитометрии. Результаты

Презентация содержит современные данные об эффекторных и регуляторных функциях NK-клеток и некоторых механизмах их определяющих. Результаты собственных исследований также продемонстрировали негативное влияние NK-клеток у больных раком слизистой оболочки полости рта (РСОПР) и трижды негативным раком молочной железы (ТН РМЖ). Так, у умерших пациентов с РСОПР уровень CD3-CD16+CD56+ в периферической крови (ПК) был статистически значимо выше по сравнению с контролем: 21,9% (16,0-34,0) и 14,8% (9,7-18,2) соответственно, />=0,025. При ТН РМЖ количество CD16+CD56+Perforin+ лимфоцитов у умерших больных практически в 2 раза превышало их число у выживших пациенток: 24,7% (14,9-28,6) и 11,4% (7,7-17,0) соответственно, p=0,007. Исходный повышенный уровень NK-клеток ПК сочетался также с уменьшением безрецидивной и общей выживаемости больных ТН РМЖ. При исходно повышенном уровне этих клеток медиана БРВ составила 32,5 мес, а медиана ОВ — 37,2 мес, при их сниженном уровне медианы БРВ и ОВ не были достигнуты. Отмечалась также взаимосвязь количества NK-клеток со степенью лечебного патоморфоза опухоли (ЛПО) при ТН РМЖ. У больных с высокой (IV) степенью ЛПО и в ПК, и в опухолевой ткани процент этих клеток был статистически значимо ниже, чем у больных с более низкой (I-III) степенью ЛПО.

Выводы

Выяснение механизмов, определяющих иммунорегуляторные свойства NK-клеток, может привести к разработке новых методов иммунотерапии, в которых своевременное истощение NK-клеток с регуляторными функциями может повысить эффективность современных иммунотерапевтических средств, а также будет способствовать разработке стратегий, направленных на манипулирование их экспансией и эффекторными функциями при различных патологических состояниях.

Список литературы

1. Le Tong et al . 2022 . https://doi . org/10 ,1186/s12943-022-01672-z

2 . Zwirner NW et al . 2021. DOI:10 ,1002/JLB . 3MR0820-685R .

3 . Chen T et al . 2019 . https://doi . org/10 ,1016/j . cellimm . 2018 .10 . 004

4 . Crouse J . et al . 2015 . https://doi . org/10 ,1016/j . it . 2014 .11. 001

5 . Zecca A . et al . 2021. https://doi . org/10 . 3390/cells10030614

Циклофилин А модулирует состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов в экспериментальной модели in vivo

Авторы:

(1) Калинина Анастасия Андреевна, aakalinina89@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

(2) Хромых Людмила Менделевна, lkhromykh@list.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

(3) Казанский Дмитрий Борисович, kazansky1@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Ключевые слова

циклофилин А, опухолевое микроокружение, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, меланома В16

Актуальность

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ) — важный компонент микроокружения опухоли. Их состав, локализация, активационный фенотип и функциональная активность используются как прогностический фактор прогрессии заболевания и во многом определяют успешность иммунотерапии [1]. Поиск способов модуляции опухолевого микроокружения, конверсии иммунологически холодных опухолей в горячие остается актуальной проблемой клинической онкологии. Секреторный циклофилин А (ЦфА) является провос-палительным фактором и хемоаттрактантом для эффекторов врожденного и адаптивного иммунитета [2, 3]. Мы показали, что рекомбинантный ЦфА человека (рчЦфА) подавляет рост опухоли на ранних этапах в том числе посредством изменения ее микроокружения [4].

Цель

Изучить влияние рчЦфА на состав ОИЛ в модели меланомы В16 мыши. Материалы и методы

Меланому В16 (3х10(5) кл/мышь) прививали подкожно (п/к) мышам C57BL/6. РчЦфА (100 мкг на 1 мышь) вводили п/к 5 дней. На 14-й день после прививки выделяли ОИЛ из гомогената первичной опухоли на градиенте фиколла с последующим анализом методом проточной цитометрии.

Результаты

Кусовое введение рчЦфА индуцировало накопление Т-клеток в первичной меланоме В16: их доля в составе ОИЛ увеличилась в 2,5 раза (р&к;0,01) по сравнению с контрольными образцами. Под действием рчЦфА возросла доля CD4+ Т-клеток в составе ОИЛ в 1,7 раза (р&И;0,05) по сравнению с контролем, при этом отмечено снижение в 2 раза (р&к;0,01) относительного количества CD4+PD-L1+ Т-клеток. Введение рчЦфА также стимулировало накопление NK-клеток в опухоли, доля которых в образцах опытной группы в 1,6 раза (p&1t;0,05) превышала контроль.

Выводы

РчЦфА стимулирует инфильтрацию меланомы В16 важными эффекторами противоопухолевого иммунитета — NK-клетками и CD4+ Т-лимфоцитами. CD4+ Т-клетки наряду с NK-клетками проявляют прямую цитотоксичность в отношении клеток меланомы В16, а также секретируют цитокины ИФНу и ФНОа, создавая провоспалительное микроокружение, неблагоприятное для роста опухоли [5, 6]. CD4+ Т-клетки также опосредуют развитие цитоток-сического (CD8+) и антительного противоопухолевого ответа [6]. Снижение доли CD4+ клеток, несущих молекулу PD-1, в составе ОИЛ позволяет предположить, что рчЦфА индуцирует накопление Т-лимфоцитов с меньшей чувствительностью к супрессорному микроокружению опухоли и, следовательно, способных дольше сохранять свою функциональную активность. Работа выполнена при поддержке РНФ (грант № 22-75-00004).

Список литературы

1. Webb E . S . et al . Immune checkpoint inhibitors in cancer therapy // J Biomed Res . 2018, 32(5): 317-326 .

2 . Xu Q . et al . Leukocyte chemotactic activity of cyclophilin // J Biol . Chem . 1992, 267(17): 11968-11971.

3 . Dawar F. U . et al . Potential role of cyclophilin A in regulating cytokine secretion // J . Leukoc Biol . 2017, 102 (4): 989-992 .

4 . A . Kalinina et al . Cyclophilin A is a factor of antitumor defense in the early stages of tumor development // International

Immunopharmacology, 2021, 94:107470.

5 . Ben-Shmuel A . et al . Unleashing Natural Killer Cells in the Tumor Microenvironment-The Next Generation of Immunotherapy?

Front Immunol . 2020; 11:275 .

6 . Tay R . E . et al . Revisiting the role of CD4+ T cells in cancer immunotherapy — new insights into old paradigms . Cancer Gene

The r 28, 5-17 (2021) .

Сильные иммунные привилегии индивидуальных мезенхимных стволовых клеток и других прогениторных Nestin-GFP+ клеток в окружении костного мозга, не демонстрирующем общую иммунную привилегированность

Авторы:

(1) Карпенко Дмитрий Владимирович, D_@list.ru, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва

(2) Капранов Николай Михайлович, kapranov.n@blood.ru, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва