CC BY
27УДК 661.12 + 661.7: 547.7/.8 + 547.241
В.И.Крутиков1, А.В.Еркин2
Более тридцати лет назад с целью получения потенциальных противоопухолевых препаратов были впервые синтезированы 5-арилиденаминоурацилы общей формулы (I) [1]. Предполагалось, что гидролиз этих соединений в физиологических условиях освобождает активный альдегид, который может действовать как алкилирующий агент, и в то же самое время образуется аминоурацил, проявляющий свойства антиметаболита. Цель не была достигнута: синтезированные авторами соединения не проявили противоопухолевой активности.
н
Авторы работ [2, 3] получили палладиевые комплексы из азометинов (1) на основе 5-аминоураци-ла и бензальдегида и 5-аминоурацила и салицилового альдегида, обладающие гермицидной активностью. В работе [4] описан синтез оснований Шиффа в ряду замещенных 2-гидроксибензальдегидов, при этом установлена выраженная антиоксидантная активность некоторых из указанных соединений.
Несмотря на уже открытые физиологические свойства производных 5-арилиденаминоурацила и их синтетическую доступность, интерес к свойствам не иссякает. В 1998 г. нами были запатентованы подобные соединения, обладающие антимикробной и противовирусной активностью [5] (таблица 1).
ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ, ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ НА УРОВЕНЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В РЯДУ 5-АРИЛИДЕНАМИНОУРАЦИЛОВ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26
Взаимодействием 5-аминоурацила с ароматическими альдегидами получен ряд 5-арилиденаминоурацилов. Корреляционный анализ по методу Ганча показал важную роль параметра липофильности и энергии гидратации целевых соединений в проявлении ими противомикробной и противовирусной активности. Синтез водорастворимых форм целевых продуктов позволил примерно на порядок повысить эффективность их применения; аминометилфосфонаты, полученные на основе 5-арилиденаминоурацилов могут обеспечить пролонгированное действие целевых препаратов.
Ключевые слова: арилиденаминоурацилы, оптимизация свойств в ряду родственных соединений, метод Ганча, антимикобактериальная, противовирусная активность, липидотропность.
Таблица 1. Корреляционные параметры для прогнозирования биологической активности 5-арилиденаминоурацилов по
методу Ганча
R lg 1/C5 МБ ' lg 1/G. ПГб lg 1/G. САв lgP Егицр кДж/ моль SOffl
H - 3.41 - -0.03 9.46 0
4-Cl - 3.48 - 0.68 9.46 -0.061
3-Cl 3.95 - - 0.68 9.50 -0.080
2-Cl 3.98 3.48 - 0.68 9.33 -0.061
4-Br 3.97 3.72 - 0.95 9.41 -0.053
4-OH 3.44 3.62 - 1.30 13.8 0.153
2,4-(OH)2 - - - 2.62 16.0 0.615
2-OH-5-Br 4.09 3.75 - 2.28 11.8 -0.008
2-OH-5-Cl 3.72 3.68 3.72 2.00 11.8 0.006
4-F - - - 0.30 9.50 -0.055
2,4-Ch 4.01 - - 1.38 9.12 -0.243
2-OH-3,5-Cl2 4.08 3.78 4.08 2.71 11.6 -0.302
2-OH-3,5-Br2 4.15 4.07 3.89 3.26 11.5 -0.318
4-OCH3 - 2.99 - -0.09 9.66 0.062
4-OH-3-OCH3 - 3.02 - 1.23 11.8 0.243
4-NO2 4.00 3.62 3.72 -3.75 20.7 0.121
3-NO2 4.00 3.32 - -3.75 16.9 0.106
2-NO2 4.02 3.42 3.72 -3.75 12.4 0.121
2-OH-5-NO2 4.00 3.89 3.74 -2.43 20.7 -0.099
2-OH-5,6-бензо 4.03 - - 1.92 10.9 0.169
2,3,5,6-дибензо - - 3.80 1.21 7.95 -0.018
2-OH-3,5-I2 4.29 - 4.19 4.19 11.4 -0.259
4-N(CH3)2 - 3.01 - 0.42 5.06 0.174
Примечание. а - патогенные микобактерии (M. smegmatis),
б - простой герпес (HSV-1), в - дрожжеподобные грибы (Candida albicans)
Замещенные аминоурацилы (I) получали взаимодействием 5-аминоурацила с соответствующими альдегидами [6]. 5-Арилиденаминоурацилы показали in vitro высокую противовирусную активность по отношению к вирусам простого герпеса, к различным штаммам микобактериий, а также проявляли себя как индукторы интерферона, демонстрируя тем самым способность усиливать иммунитет теплокровных.
Азометиновый фрагмент в органических соединениях обладает достаточно высокой реакционной способностью, что объясняется близким соседством в молекуле азометина нуклеофильного и электрофильного центров. Это особенно важно в реакциях протонирования,
Крутиков Виктор Иосифович, д-р хим. наук, проф. кафедры химии и технологии синтетических билогически активных веществ, e-mail: kruerk@yandex.ru
Еркин Андрей Викторович, канд. хим. наук, доцент кафедры химии и технологии синтетических билогически активных веществ, e-mail: kruerk@yandex.ru
Дата поступлении - 25 мая 2010 года
которые часто протекают в биогенных средах. Для целенаправленного синтеза веществ с заданными свойствами очень важно выяснить роль азометиновой связи и других структурных фрагментов 5-арилиденамино-урацилов в проявлении ими противовирусной и проти-вомикробной активности.
Одним из основных инструментов химического исследования, особенно в органической химии, является корреляционный анализ. Он используется при решении самых разнообразных задач, однако важнейшей сферой приложения корреляционных соотношений остается изучение внутримолекулярных взаимодействий. В рамках корреляционного анализа была построена развернутая система параметров, которые с полным основанием можно было считать объективными характеристиками влияния заместителей на химическое поведение и физические свойства вещества.
Воздействие, производимое заместителем на реакционный центр, должно быть связано с некоторой собственной характеристикой этого заместителя, внутренне присущей ему и не зависящей от того, в какой реакционной серии изучается влияние данного заместителя. Выбор параметров, с помощью которых исследователи могут создать адекватную математическую модель действия органических соединений на различные биологические объекты, достаточно широк. В принципе можно использовать любой параметр, характеризующий электронное, стерическое, гидрофобное влияние на реакционный центр биомишени.
В настоящей работе при оптимизации уровня биологической активности 5-арилиденаминоурацилов мы остановили свой выбор на следующих характеристиках:
1.Параметр липофильности 1дР - величина, характеризующая отношение растворимости вещества в воде и липидах;
2.Егидр - энергия гидратации органических молекул;
3.Константа - константа, предложенная нами в настоящей работе и характеризующая совместное индуктивное и резонансное электронное влияние заместителей в ароматическом фрагменте 5-арилиде-наминоурацилов.
Основания Шиффа в биогенной среде способны образовывать гидрофильные структуры. Гидролиз азоме-тинов - двухстадийный процесс; он включает присоединение молекулы воды к двойной связи углерод-азот с образованием карбинол-аминного интермедиата. При проведении реакций при физиологических значениях рН лимитирующей стадией является именно гидратация связи С=И.
скои активности.
На рисунке 1 представлена параболическая зависимость уровня антимикобактериальной (1) (С 50 — минимальная концентрация вещества, вызывающая 50%-ное угнетение роста микроорганизмов). Экспериментальные данные удовлетворительно описываются классической формулой Ганча. Необходимо отметить, что для биоактивности замещенных аминоурацилов (1) по отношению к штаммам Candida albicans и HSV-1 коэффициенты корреляции и среднеквадратичное отклонение имеют лишь удовлетворительные значения. Зависимости lg I/C50 - lgP по отношению к микобактери-ям носят более выраженный характер.
Рисунок 1. Влияние параметра липофильности на уровень активности арилиденаминоурацилов (1) по отношению к M.
Smegmatis
Полученные зависимости типа lg1/C5o = f [(IgPTl позволяют сделать однозначный вывод относительно величины IgP для потенциальных противомикробных и противовирусных 5-арилиденаминоурацилов (1). Минимум активности in vitro проявляется у соединений со значением IgP близким к -1, что свидетельствует об их меньшей растворимости в липидах, чем в воде (рисунок 1). В то же время, как повышение, так и понижение параметра липофильности должно привести к росту биологической активности. Этот парадоксальный, на первый взгляд, факт достаточно легко объяснить, если предположить возможным синтез водорастворимых солей 5-арилиденаминоурацилов, содержащих вы-соколипофильный ароматический фрагмент.
Последнее обстоятельство обусловило наш выбор величины энергии гидратации в корреляционном анализе. Параметр Етдр, на наш взгляд, очень важен для моделирования реакций, протекающих в биологических средах, а его величина должна количественно оценить способность арилиденаминоурацилов к взаимодействию с молекулой воды.
Одним из наиболее важных параметров, используемых в уравнениях, описывающих связь «структура -биоактивность», является параметр липофильности -1дР. Действительно, оптимальное соотношение растворимости соединений в воде и липидах во многом определяет уровень их биологической активности. В настоящей работе мы изучили влияние величины 1дР 5-арилиденаминоурацилов (1) на уровень биологической активности по отношению к дрожжеподобным грибам, микобактериям, вирусу простого герпеса с целью оптимизировать физико-химические параметры целевых соединений для проявления ими повышенной биологиче-
Рассмотренные выше математические закономерности не могут исчерпывающим образом описать влияние физико-химических параметров на уровень биологической активности арилиденаминоурацилов (1). В настоящей работе мы рассчитали также корреляционные зависимости, учитывающие электронное влияние заместителей на реакционный центр и энергию гидратации молекул биологически активного вещества.
Для угнетения in vitro штамма дрожжеподобных грибов (Candida albicans) найдены следующие уравнения: lg 1/С50 = 3.82 + + 0.0389 lgP - 0.135 R 0.784 s 0.129 lg 1/С50 = 3.65 + 0.0389 lgP + + 0.0139(lgP)2 - 0.00363Егидр
R 0.879 s 0.109 lg 1/С50 = 3.70 + 0.0448 lgP + + 0.0130(lgP)2 - 0.088XaJ/? R 0.882 s 0.107
(1)
(2)
Для микобактерий (Mycobacterium smegmatis): lg I/C50 = 3.91 + 0.0289 lgP + + 0.0114(lgP)2 + 0.00298 Егадр (4)
R 0.976 s 0.0228 lg 1/Qo = 3.94 + 0.0251 IgP + + 0.0120(lgP)2 - 0.0267Zct/r (5)
R 0.973 s 0.0243
Для вируса простого герпеса (HSV-1):
lg 1/Q,o = 0.75 + 0.158 IgP -- 0.0071(IgP)2 - 0.555Zo/r + 0.228 Егидр R 0.901 s 0.595
(6)
Одним из основных недостатков синтезированных нами 5-арилиденаминоурацилов является их плохая растворимость в воде, что существенно снижает эффективность применения препаратов. Изучение корреляционных уравнений (1-6) позволило сделать вывод о необходимости синтеза новых веществ, способных легко растворяться в воде и одновременно имеющих большие значения параметра липофильности IgP для органической части молекулы. Кроме того, для повышения уровня биологической активности желательно введение электроноакцепторных заместителей в ароматический фрагмент молекулы.
Для решения такой задачи наиболее приемлемым следует считать синтез натриевых и аммониевых солей 5-ари-лиденаминоурацилов. Во-первых, это в значительной степени увеличит растворимость целевых соединений в воде, а во-вторых, появление в биологической среде аммониевого катиона усиливает противомикробную активность вещества из-за кислотоустойчивости некоторых микобактерий [7]. На основе ранее полученных данных по биологической активности были отобраны наиболее активные с точки зрения противомикробного действия 5-арилиденаминоура-цилы и проведен синтез их водорастворимых форм.
Синтез целевых веществ осуществляли по двухстадий-ной схеме: на первой стадии получали натриевую или аммониевую соль 5-аминоурацила, на второй - проводили конденсацию полученной соли с соответствующим альдегидом в спиртовом растворе [8].
Натриевые и аммониевые соли 5-арилиденаминоураци-лов (2) показали противомикробную активность, примерно в 6-10 раз большую, чем их основания. При этом следует отметить, что получение водорастворимых форм арилиде-наминоурацилов привело не только к повышению эффективности применения препаратов, но и к расширению спектра их действия. В частности, отмечена высокая про-тивобактериальная активность аммониевой соли 5-(2-гид-рокси-3,5-дийодбензилиден)аминоурацила, особенно в отношении штамма St. aureus 29213.
Рисунок 2. Зависимость уровня противостафилококковой активности натриевых солей 5-арилиденаминоурацилов от параметра липофильности 1д Р
Важной задачей настоящей работы являлось изучение поведения солей 5-арилиденаминоурацилов в водных растворах при различных значениях рН для определения их устойчивости в биологических средах.
УФ спектры аммониевых солей 5-арилиденамино-урацилов записаны в буферных растворах при различных значениях pH. При pH 3.5 полученные соединения распадались: в УФ спектрах исчезали полосы поглощения в области 400 нм. При pH 5.5 и выше аммониевые соли 5-арилиденаминоурацила оставались стабильными. В качестве буферных растворов использовали тартратный (рН 3.56), фталатный (рН 5.5), фосфатный (pH 6.86) и боратный Na2B4Oy ■ H2O (рН 9.18) буферы.
Традиционная схема целенаправленного поиска биологически активных соединений в качестве одного из своих компонентов предусматривает оптимизацию метода синтеза веществ, обладающих требуемыми свойствами. Высокая антимикобактериальная и противовирусная активность in vitro 5-арилиденаминоураци-лов и их производных обусловило необходимость интерпретации механизма образования и выбор оптимальных условий получения подобных соединений.
Образование оснований Шиффа, лежащее в основе синтеза производных 5-арилиденаминоурацилов (1), относится к давно известным, широко используемым в органическом синтезе и хорошо изученным химическим процессам. На основании данных кинетических исследований предложен двухстадийный механизм образования азометинов и обратной реакции их гидролиза, включающий промежуточное образование а-амино-алкильного карбкатиона (Ai*) и карбиноламина (An*).
быстро
R
R
+ н,о
ОН
Стадия атаки карбонильного соединения нуклеофи-лом протекает очень быстро, после чего наступает катализируемая кислотой стадия дегидратации продукта присоединения, которая лимитирует скорость всего процесса и приводит к целевому продукту. Взаимодействие карбонильных соединений с аминами, несмотря на кажущуюся очевидность его механизма, обладает рядом особенностей. Если повысить кислотность среды, то дегидратация ускорится, а первичное образование продукта присоединения (Ап*) замедлится из-за превращения реакционноспособного нуклеофила RNH2 в сопряженную кислоту RNHз+. Существенное влияние на кинетические закономерности образования шиффо-вых оснований оказывает и строение исходных реагентов. В частности, в ряде работ определен второй [9], и даже третий [10] общий порядок реакции образования различных анилов. Следует отметить и еще одно немаловажное обстоятельство: синтез натриевых и аммониевых солей 5-арилиденаминоурацилов в настоящей работе не предусматривает применения кислотного катализа из-за неустойчивости целевых соединений в кислой среде. Наконец, сходство структур конечных продуктов должно быть подкреплено определенной аналогией в механизмах реакций. Все отмеченные обстоятельства обусловливают необходимость тщательного изучения закономерностей кинетики образования целевых веществ.
Кинетику взаимодействия натриевой соли 5-амино-урацила в водно-спиртовом растворе с ароматическими альдегидами изучали спектрофотометрическим методом в термостатируемой ячейке. Кинетические кривые изучаемой системы имеют выраженный S-об-разный характер. Такой характер кинетических кривых, как известно, указывает либо на автокаталитиче-
скую реакцию, либо на последовательные реакции, когда исходный реагент и интермедиат измеряют вместе (в последнем случае только зависимость образования конечного продукта от времени описывается кривой S-образной формы). Общий порядок реакции, определенный по методу Паулла, оказался равным 1. Трансмиссионный коэффициент & в уравнении Эйрин-га, рассчитанный по методу Шахпаронова [11], составил 4.4'10-15, а истинное изменение энергии Гиббса ДG* ист.= ет 1п &) представляет собой не-
большую величину, что свидетельствует о высокой скорости образования и устойчивости активированного комплекса. Распад этого комплекса лимитирует процесс образования солей арилиденаминоурацилов. Этим и объясняется общий первый порядок реакции образования целевых веществ.
Структурные особенности молекул исходных реагентов дают основания полагать, что они специфически взаимодействуют не только между собой, но и с молекулами растворителя. Свойства водно-спиртовой среды обусловливают образование в реакционной системе водородных связей, которые в ходе реакции разрушаются. Если в первом приближении предположить, что прирост энтропии системы обусловлен только увеличением числа поступательных степеней свободы, то при образовании одной молекулы активного состояния это число увеличивается на величину п* = 2Д5%,ст./К 1п Т. Для исследуемых реакций величина п* оказалась равной от 1 до 4. Прирост энтальпии на каждую степень свободы при 336К составил 9 кДж/моль, причем эта величина характерна для всех переходных состояний изучаемой реакционной серии. Известно, что прирост энтальпии на одну степень свободы при разрушении Н-связей равен примерно 7 кДж/моль. Хорошее совпадение этой величины с полученными для исследуемых реакций показывает, что в ходе реакции происходит возникновение активного комплекса, сопровождающееся разрывом водородных связей между молекулами растворителя и соли аминоурацила. Величина п*, полученная в ходе расчета, дает возможность считать, что водородные связи ассоциатов «вода - этанол - соль 5-аминоурацила» разрушаются под воздействием альдегидов, после чего образуется а-амино-алкильный карбкатион.
и' Н
сно
3. Время 99 %-ного превращения исходных реагентов при температуре 70-80°С реакционной массы составляет примерно 1.5 ч.
Успешной решение задачи создания водорастворимых солей 5-арилиденаминоурацилов, обладающих, с одной стороны, высокой антимикробной и антивирусной активностью, а с другой, - способностью легкого гидролитического распада, поставило нас перед необходимостью синтеза новых соединений, которые в условиях организма могли бы достаточно легко подвергаться метаболическим превращениям с образованием водорастворимых веществ. Однако при этом скорость подобного метаболизма должна быть невысока, что обеспечит пролонгирование действия биологически активных соединений. Мы предположили, что (5-амино-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)арилметилфосфонаты (3) в условиях спонтанного гидролиза способны превращаться в соответствующие замещенные фосфоновые кислоты, что обеспечит в дальнейшем повышенную растворимость вещества в воде и устойчивую фиксацию его на поверхности биообъекта за счет образования водородных связей. О
Ж
P(0)(0R),
Самым удобным из известных способов получения соединений структуры (3) следует считать метод, основанный на одновременном взаимодействии диал-килфосфита, альдегида и амина (реакция Кабачника-Филдса) с удалением образующейся воды из зоны реакции. В настоящей работе от использования трех-компонентной системы пришлось отказаться из-за трудности подбора растворителей для создания гомогенной среды с последующей азеотропной отгонкой воды. Проведение реакции в гетерофазной системе приводило к неоправданному увеличению времени реакции и трудности очистки целевых соединений. Ами-нометилфосфонаты (3) получали по двухстадийной схеме:
о о.
т,
Na
'Л
% +
Проведенные кинетические исследования позволили сделать следующие выводы относительно оптимальных условий синтеза солей 5-арилиденаминоурацилов:
1. Характер кинетических кривых и общий порядок реакции свидетельствуют о том, что лимитирующей стадией химического процесса является стадия разложения промежуточного а-аминоалкильного карбкатио-на до целевого продукта;
2. Синтез целевых продуктов следует проводить в реакторе идеального смешения, добавляя при перемешивании к водному раствору эквимолярной смеси 5-аминоурацила и едкого натра спиртовой раствор соответствующего альдегида;
Целевые аминометилфосфонаты (III) были испытаны на биологическую активность in vitro по отношению к штаммам дрожжеподобных грибов, патогенных мико-бактерий и некоторых вирусов. Результаты биологических испытаний представлены в таблице 2. Обращает на себя внимание достаточно высокий уровень биологической активности соединений (3): величина lg I/C50 в ряде случаев превышает 4. Следует отметить заметную активность аминометилфосфонатов (3) по отношению к вирусу везикулярного стоматита. Даже поверхностный анализ уровня биологической активности синтезированных соединений показывает общую зако-
номерность: уменьшение липидотропности и увеличение энергии гидратации целевых продуктов приводит к потере биологической активности или, по крайней мере, к значительному снижению ее уровня.
Выше отмечалась важная роль липофильности ари-лиденаминоурацилов в проявлении ими антимикобак-териальной и антивирусной активности. При этом использовалась величина 1дР. Существенным недостатком расчетных величин 1дР является их плохая сходимость при различных методиках расчета. Это обстоятельство побудило нас в настоящей работе использовать экспериментальную константу Бейта-Смита и Уэ-стола в системе октанол-вода для оценки липофильности веществ [12].
Применение величин Ям в корреляционных уравнениях «структура-биоактивность» подтвердило важность липидотропности аминометилфосфонатов (3) в проявлении ими антимикобактериальной и антивирусной активности. На рисунках 1 и 2 представлены параболические зависимости (по Ганчу) биоактивности целевых соединений по отношению к вирусу простого герпеса и дрожжеподобным грибам от липофильности. Обращают на себя внимание достаточно высокие коэффициенты корреляции для полученных зависимостей.
В настоящей работе нами получены одно- и двухпа-раметровая зависимости, характеризующие влияние энергии гидратации на уровень биоактивности амино-метилфосфонатов по отношению к вирусу простого герпеса:
1д 1/0» = 4.68 - 0.142 ЕГИдр (7)
г0.958 5 0.051 п 9 1д 1/0» = 4.43 - 0.147 ЕГИдр + 0.193 Ям (8) г0.970 5 0.047 п 9
Хорошее совпадение экспериментальных и расчетных величин 1д 1/С5о позволяет однозначно утверждать, что наличие в молекуле аминометилфосфона-тов лабильных связей, разрушающихся при спонтанном гидролизе, обеспечивает более высокий уровень биоактивности целевых веществ.
Таблица 2. Корреляционные параметры для прогнозирования биологической активности аминометилфосфонатов (3)
по методу Ганча
Примечание. а - дрожжеподобные грибы (Candida albicans), б -несовершенные грибы (Aspergillus niger), в - патогенные микобактерии (Mycobacterium tuberculosis H37RV), г - вирус простого герпеса (HSV-I), д - вирус везикулярного стоматита (Rhabdoviride Vesiculovirus).
—i—1—i—■—i—1—i—1—i—1—i—1-1—1—i—1—i
1.25 1.Э5 1.40 1.45 1.SQ 1.SS 1 JŒ 1 BS
Рисунок 3. Влияние липофильности аминометилфосфонатов (3) на уровень их активности по отношению к штамму вируса простого герпеса
Литература
1. Chakraborti S. K., Barun Kumar // J. Indian Chem. Soc. 1973. V. 50. N 1. P.137.
2. Cherayath S., Chathakudam A., Prabhakaran P. // Transition MetaI. Chem. 1990. V. 15. N 6. P. 449.
3. Enrique C., Garcia A., Salas J. M., Alvarez de Cientuegos G. // Transition MetaI. Chem. 1992. V. 17. N 5. P. 464.
4. Seitembetov T. S. // Изв. Мин. науки - Акад. наук Казахстана. Сер. хим. 1996. № 4. С. 87.
5. 2.4-Диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиирмидины. Пат. 2198166. Рос. Федерация m 2001102989; заявл. 04.12.1998; опубл. 10.02.2003. Бюл. .
6. Крутиков В.И., Еркин А.В. // ЖОХ. 2009. Т. 79. Вып. 5. С. 813-818.
7. Перельман М.И., Корякин В.А., Богадельникова И.В. Фтизиатрия. М. Медицина, 1996. 519 с.
8. Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбен-зил)амино-1,3-пиримидина: пат. 2260590 Рос. Федерация № 2004112573; заявл. 20.04.2004; опубл. 20.09.2005. Бюл. № 26. 10 с.
9. Chaturredi R.K., Cordes E.H. // J. Am. Chem. Soc. 1967. V. 89. N 3. P. 4631.
10. Общая органическая химия / Под ред. Д.Барто-на и У.Д.Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения. Пер. с англ. М.: Химия, 1982. 736 с.
11. Шахпаронов М.И. Механизмы быстрых процессов в жидкостях. М.: Высш^ школа, 1980. 352 с.
12. Микеш О., Новак Й., Прохазка З. и др. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. М.: Мир. 1982. Ч 1. 400 с.
R R' Егидр, кДж/ моль Rm ig 1/C50 Rh. Vesi c.
C.aibf A. niger . M. tub . ПГ г
CH3 4-F 5.1 1.0S 3.14 - - - ±
CH3 2-GH-3,5-Ci2 6.7 1.4S 4.12 - 3.91 3.69 ±
AC4H9 4-Ci 5.1 1.30 - - - 3.95 -
AC4H9 3-Ci 3.S 1.27 - - - 4.09 -
C2H5 4-Br 5.S 1.31 3.24 3.24 - - -
¿C3H7 2-GH-3,5-Ci2 6.1 1.37 - - - 3.75 +
C4H9 2-GH-3,5-Ci2 3.9 1.2S 3.30 - - 4.14 -
CH2CF2CF2H 4-Br 4.9 1.56 4.0S 4.0S - 3.9S ±
CH2CF2CF2H 2-GH-3,5-Ci2 5.4 1.59 4.37 4.09 4.39 3.99 -
CH2CF2CF2H 4-F 4.9 1.60 4.04 - - 4.04 +
C2H5 2-GH-5-Ci 7.0 1.35 4.19 - - 3.72 ±
