CC BY
16Органический синтез и биотехнология
УДК 547.1'1: Victor I. Krutikov, Andrey V. Erkin
(4-ARYLSULFAMOY L) PHENYLCARBAMIC ACID ESTERS II*. SEARCH FOR A LEAD COMPOUND
St Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovskiy Pr., 26, St Petersburg, Russia e-mail: kruerk@yandex.ru
Substituted phenylcarbamic acid alkyl esters were shown to be active against HSV-1 and HSV-2. Among them, 4-(2,6-dichlorophenylsuffamoyl)phenylcarbamic acid pentyi ester appeared to be the lead compound on the basis ofHansch and Free-Wilson QSAR methods. Optimization of the synthesis conditions of the above compound allowed obtaining a low toxic drug comparable to acyclovir in terms of antiherpes activity. The molecular docking study evidenced, that the potential target for the lead compound is thymidine kinase of herpes simplex viruses I and II.
Keywords: sulfonamides, lipophilicity, bioreversible protection, antiherpes activity, bioavailability, molecular docking.
DOI: 10.36807/1998-9849-2020-55-81-43-48
Введение
В настоящее время фармацевтическая индустрия испытывает недостаток в новых лекарствах. Уменьшение количества ежегодно появляющихся на рынке принципиально новых лекарственных препаратов объясняется, прежде всего, повышением уровня терапевтических стандартов. Кроме того, наблюдается дефицит новых структур-лидеров, которые могут быть оптимизированы в терапевтически пригодные средства [2]. Многообразие подходов к поиску соединений-лидеров пока, к сожалению, не решило все его проблемы: высокопроизводительный скрининг и комбинаторная химия не привели к ожидаемому прорыву, виртуальный скрининг и фрагментно-ориентированные подходы только в будущем смогут стать наиболее мощными методами поиска перспективных лекарственных препаратов [3]. Несмотря на совершенствование современных компьютерных программ 3D-моделирования («receptor structure-based»), классические «ligand-based» методы оценки связи структуры органических соединений с их биологической активно-
К 90-летию кафедры химии и технологии синтетических биологически активных веществ посвящается нашим учителям
1.057 + 579.61
Крутиков В.И., Еркин А.В.
ЭФИРЫ (4-
АРИЛСУЛЬФАМдИЛ)ФЕНИЛ КАРБАМИНОВОИ КИСЛОТЫ II*. ПОИСК
СОЕДИНЕНИЯ-ЛИДЕРА
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр. 26, Санкт-Петербург, Россия. е-mail: kruerk@yandex.ru
Анализ уровня противогерпесной активности nn vitro в ряду алкиловых эфиров (4-арилсульфамоил) фенилкар-баминовой кислоы методами Ганча и Фри-Уилсона показал, что наиболее вероятным соединением-лидером следует считать пентиловы>/й эфир [4-(2,6-дихлорфенилсульфамоил)фенил]карбаминовой кислоты/. Оптимизация условий синтеза последнего позволила получить малотоксичный препарат, сопоставимый с ацикловиром по уровню противогерпесной активности. Методом молекулярного докинга установлено, что потенциальной мишенью, на которую действует соединение-лидер, является тимидинкиназа вируса простого герпеса I и II типов.
Ключевые слова: сульфаниламиды, липофильность, биообратимая защита, противогерпесная активность, биодоступность, молекулярный докинг.
Дата поступления - 5 мая 2020 года
стью (например, QSAR) остаются важным инструментом в конструировании новых потенциальных лекарственных препаратов. Однако методы поиска потенциальных биологически активных веществ п silico имеют ряд ограничений. Компьютерными методами пока невозможно оценить все метаболические пути лекарственного препарата в организме человека, поэтому эти методы не в состоянии отменить экспериментальную проверку полученных результатов.
Обсуждение результатов
Результаты биотестирования соединений 1а-ее, полученных нами по представленной ниже схеме, показали, что большинство из них обладают выраженными ингибирующими свойствами по отношению к вирусам герпеса и [1].
Наиболее важными физико-химическими параметрами соединения-лидера с точки зрения возможной его оптимизации в активное, биодоступное и нетоксичное лекарство, считаются молекулярная масса и липофильность [6, 7]. На наш взгляд, использование указанных параметров не в достаточной степени позволяет моделировать особенности встраивания малых молекул в активный сайт белка-мишени. В настоящей работе при оптимизации уровня биологической активности в ряду эфиров 1а-ее мы остановили свой выбор на следующих характеристиках:
1. параметре липофильности lg P - величине, оценивающей относительную растворимость соединения в липидах и воде. Эта величина может характеризовать способность органического соединения проникать через биологические мембраны, что важно для попадания вещества в клетку и проявления им противовирусной активности;
2. энергии гидратации органических молекул Егидр. Этот параметр очень существенен для моделирования реакций, протекающих в биологических средах, а его величина количественно оценивает способность эфиров 1а-ее к взаимодействию с молекулами воды;
3. величине lg1/C50, характеризующей in vitro противогерпесную активность; (здесь С50 -минимальная концентрация вещества, вызывающая 50%-ное угнетение роста неклеточных организмов). Величины 1д1/С50, lgP и Егидр представлены в таблице 1.
Таблица 1. Физико-химические ^ параметры сульфаниламидов 1, определяющие их противогерпесную активность
№ со- -Егидр., кДж/моль
единения Ri R2 lg 1/C50 lg P Z1 Z2
1а Me 2- MeC6H4 3.71 28.7 3.19 0.032 0.100
1б Me 4-B1-C6H4 2.80 38.8 3.52 0.083 0.099
1в Et 4-B1-C6H4 2.90 37.5 3.86 0.083 0.099
1г Bu 4-BrC6H4 3.93 26.0 4.73 0.083 0.099
1д Bu 4-NO2C6H4 3.04 50.5 1.95 - 0.099
1е Bu 2-MeC6H4 4.01 24.9 4.40 0.032 0.099
1ж Bu 2-CIC6H4 4.06 28.3 4.45 -0.066 0.099
1з Bu 3-BrC6H4 3.93 19.8 4.73 -0.033 0.099
1и Bu Ph 3.84 27.4 3.93 -0.138 0.099
1к Bu 2,5-Me2C6H3 4.02 23.1 4.87 0.005 0.099
1л Bu 4-FC6H4 3.86 29.2 4.07 -0.103 0.099
1м Bu 2-IC6H4 2.80 36.1 5.19 - 0.099
1н Bu 3-C(O)MeC6H4 3.72 20.5 3.24 - 0.099
1о Bu (2- OMe-4-NOz)C6H3 3.23 55.5 1.70 - 0.099
1п Bu 2,6-Cl2C6H3 3.50 26.6 4.97 0.145 0.099
1р Bu 2,3-Cl2C6H3 3.48 25.3 4.97 - 0.099
1с Bu 3-OHC6H4 3.61 43.5 4.31 - 0.099
1т C5H11 2,6-Cl2C6H3 4.19 22.8 5.37 0.145 0.100
1у C5H11 4-BrC6H4 3.95 25.2 5.12 0.083 0.100
1ф C5H11 2-MeC6H4 3.97 15.3 4.80 0.032 0.100
1х C5H11 2-CIC6H4 3.80 20.8 4.85 -0.066 0.100
1ц C5H11 2-IC6H4 4.07 29.3 5.59 - 0.100
1ч C5H11 3-BrC6H4 3.85 16.7 5.12 -0.033 0.100
1ш C5H11 Ph 3.76 25.1 4.33 -0.138 0.100
1щ C5H11 2,5-Me2C6H3 3.97 15.4 5.26 0.005 0.100
1э C5H11 4-FC6H4 3.78 29.2 4.47 -0.103 0.100
1ю C6H13 4-BrC6H4 3.86 24.4 5.52 0.083 -0.056
1я C6H13 2-MeC6H4 3.97 18.7 5.19 0.032 -0.056
1аа C6H13 2-CIC6H4 3.82 23.4 5.24 -0.066 -0.056
1бб C6H13 2,5-Me2C6H3 3.69 13.8 5.66 0.005 -0.056
1вв C6H13 Ph 3.65 22.0 4.73 -0.138 -0.056
1гг C7H15 4-BrC6H4 3.88 24.1 5.91 0.083 -0.162
1дд C7H15 2-CIC6H4 3.53 21.9 5.64 -0.066 -0.162
1ее C7H15 2,6-Cl2C6H3 3.89 16.7 6.16 0.145 -0.162
NCO
1 а-ее
Схема 1
Радикалы представлены в таблице 1.
Наиболее известные в настоящее время про-тивогерпесные средства (ацикловир, фамцикловир, пенцикловир) имеют ряд недостатков: они либо имеют расширенные противопоказания, либо значительная часть циркулирующих герпес-вирусов приобрела устойчивость к этим длительно используемым препаратам [4].
Противогерпесную активность следует считать основным критерием выбора потенциального соединения-лидера в изучаемом ряду сульфаниламидов 1а-ее, несмотря на неселективный характер проявляемой ими биологической активности. Исследуемые вещества проявляют, помимо противовирусного, также противогрибковое и антибактериальное действие [5], что может обеспечить лечение распространенной формы герпеса с присоединением вторичной бактериальной инфекции.
В предыдущей работе [1] мы показали, что удлинение радикала R1 в карбоксамидном фрагменте молекулы 1а-ее заметно снижает способность вещества к протонированию, что значительно повышает его липофильность, а, следовательно, и способность проникать через биомембраны.
ig Р
Рис. 1. Зависимость уровня противовирусной активности in vitro алкиловых эфиров 1 от параметра липофильности 1- R2 = 4-Br, 2- R2 = 2-Cl, 3 - R2 = 2-Me
На рис. 1 представлены классические зависимости Ганча lg1/C50 - lgP для соединений с R1= C1^C7 и R2= 4-Br, 2-Cl и 2-Ме. Параболический характер кривых 1д1/С50 - lgP позволяет оценить оптимальное значение параметра lgP в ряду эфиров 1а-ее при проявлении ими противогерпесной активности. Оптимальное значение параметра lgP, составляющее 4.5^5.3, отвечает пентиловым эфирам арилкарбаминовой кислоты (1т-э) (табл.1). Дальнейшее увеличение длины ал-коксильного радикала не приводит к повышению противовирусной активности. Таким образом, существенно сужается диапазон поиска соединения-лидера. Справедливость подобного промежуточного вывода подтверждается также тем обстоятельством, что величина Егидр для большей части наиболее активных соединений находится в пределах -(15^30) кДж/моль, что присуще эфирам 1 с R1 = C4-C5.
Анализ противогерпесного действия соединений 1а-ее in vttro показал, что его уровень существенно зависит от ароматического радикала в «сульфамо-ильной» части молекулы. Отсутствие a priori каких-либо физико-химических характеристик для такого радикала позволяет сделать выбор в пользу метода Фри-Уилсона [8] для оптимизации биологических свойств эфиров 1а-ее. Этот метод обычно применяют для усовершенствования тех биологически активных веществ, для которых можно получить большое число очень близких по структуре аналогов. Именно этот случай реализован в настоящем исследовании. Подбор заместителей при использовании выбранного метода был осуществлен таким образом, чтобы избежать его главного недостатка: большого количества переменных и необходимости работы с вырожденными матрицами при проведении регрессионного анализа.
Любое соединение из ряда синтезированных нами веществ 1а-ее можно представить в виде постоянного для всех остова («анилинового» кольца и бензольного кольца с карбоксамидным радикалом, связанных между собой сульфамидным фрагментом) и
конкретного для каждого соединения набора заместителей R1 и R2. При этом предполагается, что биологический отклик соединения может быть представлен как сумма активности, обусловленная остовом молекулы, и активностей заместителей
1д1/С5о = А + 11 + 12
После проведения процедуры регрессионного анализа получены результаты вкладов в уровень биологической активности различных заместителей и остова. Для остова эта величина оказалась равной 3.88. Аддитивные вклады различных заместителей R1 и R2 представлены в табл.1.
Принимая во внимание результаты оптимизации биологических свойств ряду эфиров 1а-ее с использованием методов Ганча и Фри-Уилсона, мы показали, что наиболее приемлемым соединением-лидером в исследуемой серии веществ является пентиловый эфир [4-(2,6-дихлорофенилсульфамоил) фе-нил]карбаминовой кислоты (1т).
Стратегия поиска соединения-лидера предусматривает оптимизацию условий его синтеза. Общий выход соединений 1а-ее, полученных по приведенной схеме 1, не превышал ранее 50 % [1], что недостаточно для наработки потенциального лекарственного препарата. В настоящей работе было изучено влияние различных факторов на общий выход эфира 1т.
Первая стадия получения целевого продукта не требует оптимизации: выход промежуточного ал-килфенилкарбамата 2 практически количественный. Несущественные потери имеют место лишь при перекристаллизации его из гексана.
Вторая стадия предусматривает использования значительного мольного избытка хлорсульфоновой кислоты, в качестве сильного водоотнимающего средства, по отношению к пентилфенилкарбамату. В настоящей работе мы варьировали мольное соотношение реагентов от 3:1 до 10:1. Самые низкие выходы эфиров (4-хлорсульфонилфенил)карбаминовой кислоты 3 (до 40 %) наблюдались при соотношении 3:1, самые высокие (до 75 %) - при 7:1 и выше. Увеличение избытка хлорсульфоновой кислоты нецелесообразно из-за ее неоправданных потерь при выделении целевого продукта.
На третьей стадии применение эквимольного соотношения пентилового эфира (4-хлорсульфо-нилфенил)карбаминовой кислоты и 2,6-дихлоранилина приводит к сильному загрязнению целевого продукта анилином, полностью избавиться от которого не удается даже многократной перекристаллизацией продукта реакции. В настоящем исследовании серией экспериментов удалось показать, что 30 %-ный мольный избыток сульфонилхлорида обеспечивает полное связывание 2,6-дихлоранилина. Кроме того, для освобождения целевого продукта от избытка пиридина мы использовали слабый раствор соляной кислоты (рН 5), тем самым обеспечивая быструю и полную очистку соединения 1т. При этом перекристаллизации продукта из 80 %-ного этанола, как в предыдущей работе [1], не требуется.
Таким образом, целевое соединение 1т удалось получить с общим выходом около 70 %.
Основным недостатком предложенного соединения-лидера является большая величина 1д Р, что нарушает одно из «правил пяти» Липински [9] и может существенно повлиять на биодоступность потенциаль-
ного лекарственного препарата при тестировании in vivo. С целью повышения растворимости в воде в настоящей работе синтезированы соли соединения 1т.
XOH, EtOH
1 т
4 а-в
Схема 2
где Х = Na (а), K (б), NH4 (в).
УФ спектры солей 4а-в характеризуются полосами поглощения в области Лмакс 247-249 нм (ige 3.4) с ярко выраженным плечом (Лмакс 275-280 нм, ige 3.l8). ИК спектрах соединений 4 характерными являются полосы поглощения в областях 1370-1333 и 1178-1159 см-1, наличие которых подтверждает существование в данных соединениях группы O=S=O, и полосы в области 1750-1690 см-1, обусловленные колебаниями аминогруппы во фрагменте -NHC(O)O-.
Характерные сигналы в спектрах ЯМР 1Н представлены в экспериментальной части. Отличительной особенностью спектров соединений 4а-в является отсутствие сигнала в области 10.1 м.д., относящегося к сульфамидным протонам NHSO2Ar [1], что свидетельствует об исключительном образовании солей 4а-в указанной выше структуры. Область спектра аммониевой соли 4в в слабом поле (> 7 м.д.) не является характеристичной: наблюдается один широкий сигнал, обусловленный образованием в растворе сильных водородных связей.
Соединение 1т проявляет противогерпесную активность in vivo, сравнимую с таковой у ацикловира при высоких концентрациях (100 мкг/мл). Синтез солей 4а-в позволил получить более активные препараты: титр вируса в легких мышей на третьи сутки после инфицирования (ig CTD50) для ацикловира составил 1.4±0.34, для соединения 4а - 1.0±0.11.
При лечении вирусных заболеваний нередко используются препараты - индукторы эндогенного интерферона. С этой точки зрения весьма важным является то обстоятельство, что некоторые сульфаниламиды 1 проявили интерферон-индуцирующую активность. Следует особо подчеркнуть, что выбранное нами соединение-лидер 1т проявляет иммуностимулирующую активность на уровне известных препаратов (табл. 2).
Таблица 2. Интерферон-индуцирующая активность
Существенным недостатком сульфаниламидных препаратов часто считается их относительно высокая токсичность [10]. В результате исследования токсичности соединений 4а-в на непородистых белых мышах массой 18-20 г было показано, что при введении упомянутых соединений перорально (доза 300
мг/кг), внутрибрюшинно или через желудочный зонд (доза 100 мг/кг) летального исхода или характерных токсических эффектов не наблюдалось. Биологические эксперименты проведены в полном соответствии с Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или других научных целей [11].
Важнейшим фактором выбора соединения-лидера с последующим созданием потенциального лекарственного препарата является определение биомишени, на которую направлено его действие. Прогноз спектра биологического действия соединений 1т и 4а с использованием интернет-системы PASS INet (http://way2drug.com/passonline) показал, что с высокой степенью вероятности (Pa 0.777) изучаемые соединения можно рассматривать в качестве ингибиторов сериновых эндопептидаз, способных подавлять репликацию вирусов.
При более подробном изучении вероятного механизма биологического действия соединения-лидера 1т методом молекулярного докинга (https://mcule.com/apps/1-click-docking) выяснилось, что аффинность лиганда и пролилэндопептидазы (pdb 1 ddu) невысока (docking score 7.3). Напротив, степень сродства соединения-лидера к другой вероятной биомишени, тимидинкиназе (pdb 1e2n), оказалась намного выше (docking score 9.4). При этом соединение 1т занимает домен тимидинкиназы, аналогично ацикловиру, образуя гидрофобные взаимодействия с липофильны-ми фрагментами аминокислот: His13, Met15, Thr19, Thr20, Thr21, стабилизируя тем самым конформацию лиганд-белкового комплекса (рис. 2).
Вещество Содержание IFN при различных концентрациях веществ, IU/3x104 лимф/мл
100 мкг/мл 10 мкг/мл 1 мкг/мл
циклоферон 70 31 6.8
неовир 78 36 7.4
1д 121 31 8.0
1т 100 26 7
1п 100 26 7.0
Рис. 2. Визуализация взаимодействия ацикловира (А) и соединения 1т (Б) с тимидинкиназой вируса простого герпеса
А
Необходимо отметить, что сродство к ферменту дигидроптероатсинтетазе (pdb 1ad4), ингибирова-ние которого обеспечивает «традиционное» антибактериальное действие сульфаниламидов, существенно ниже (docking score 5.9). Объяснить этот факт можно следующим образом. Первая фаза биохимической трансформации ксенобиотика in vivo предусматривает его гидролиз. Ранее нами [4] было доказано, что сульфаниламиды 1а-ее подвергаются в водной среде не спонтанному, а ферментативному гидролизу с отщеплением алкоксильных групп. Таким образом, проникновение целевых соединений 1а-ее с защищенной аминогруппой через биологические мембраны клеток, пораженных вирусом, происходит раньше ферментативных реакций, предусмотренных второй фазой биохимических превращений [12].
В результате проведенных исследований удалось получить малотоксичный противовирусный препарат, который можно использовать при лечении кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом герпеса первого и второго типа, и проявляющий иммуностимулирующую активность на уровне известных лекарств [13].
Экспериментальная часть
Индивидуальность синтезированных соединений контролировали методом ВЭЖХ (колонка Luna C-18 4.6x250 мм, подвижная фаза А: 0.1 %-ный раствор трифторуксусной кислоты в воде; В: ацетонитрил -вода = 70:30, скорость подачи 1.5 мл/мин).
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Bruker WM-400 (рабочая частота 400.13 МГц) в ДМСО-d, внутренний стандарт - остаточные сигналы недейтерированного растворителя.
ИК спектры веществ в таблетках KBr записаны на спектрометре SHIMADZU FTIR-8400S, УФ спектры (концентрация 10-4 моль/л) - на спектрометре UV 1700 PharmaSpec 230VCE.
Элементный анализ выполнен на анализаторе Hewlett Packard B-185.
Расчет распределения электронной плотности, параметра липофильности, энергии гидратации молекул осуществлен с использованием пакета программ HyperChem™ Release 8.08 for Windows Molecular Modeling System с предварительной оптимизацией структуры по алгоритму Флетчера-Ривса.
Математическую обработку экспериментальных данных осуществляли с использованием пакета программ OriginPro 8SRO, v. 0725.
Очистку использованных в работе органических растворителей и исходных реагентов проводили в соответствии с общепринятыми методами [14].
Пентиловый эфир [4-(2,6-
дихлорофенилсульфамоил)фенил] карбамино-вой кислоты (17). К смеси 3.2 г 2,6-дихлоранилина и 3.2 г пиридина, нагретой до 85 °C, небольшими порциями при перемешивании прибавляли 7.9 г пентилового эфира (4-хлорсульфонилфенил)карбаминовой кислоты. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при температуре 80-85 °C. Затем смесь разбавляли равным объемом воды, нагретой до 50 °C, и добавлением соляной кислоты доводили pH реакционной массы до 4.5. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывали, промывали слабо подкисленной водой (рН 5). Продукт-сырец
высушивали в пистолете Фишера при 90 °C. Выход целевого продукта составил 7.3 г (85 %). Его физико-химические параметры совпадали с полученными ранее [1].
Натриевая соль пентилового эфира [4-(2,6-дихлорофенилсульфамоил)-4-фенил]карбаминовой кислоты (4а). В 5 мл абсолютного этанола растворяли 0.26 г едкого натра, полученный раствор отфильтровывали от примесей карбоната и хлорида натрия, содержащихся в исходном растворе едкого натра. Затем 2.59 г эфира 1т растворили в 30 мл этанола. После смешения полученных растворов реакционную массу перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем этанол досуха отгоняли в вакууме водоструйного насоса. Оставшийся осадок дополнительно высушивали над пентаоксидом фосфора. Выход целевого продукта составил 2.45 г (90 %), т. пл. 120 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.90 т (3Н, CH3, JHH 6.9 Гц), 4.1 т (2H, OCH2, JHH 6.6 Гц), 7.2-7.7 м (7 Н, HAr), 9.75 c [1H, NHC(O)]. Зольность соединения 4а, определенная в соответствии с требованиями Госфармакопеи [15], составила 5 % (вычислено 5.07 %).
Калиевую соль пентилового эфира [4-(2,6-дихлорофенилсульфамоил)-4-фенил] кар-баминовой кислоты (46) получали аналогичным способом. Выход целевого продукта составил 2.50 г (92 %), т. пл. 123 °С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.94 т (CH3, Jhh 7 Гц), 4.15 т (2H, OCH2, JHH 6.7 Гц), 7.3-7.8 м (7 Н, HAr), 9.8 c [1H, NHC(O)]. Зольность целевого продукта составила 8.0 % (вычислено 8.3 %).
Синтез соединения 4в проводили при смешении спиртового раствора вещества 2.4 г вещества 3т и 2 мл 25 %-ного водного аммиака. Выход целевого продукта составил 2.22 г (89 % от теоретического), т. пл. 110 °С (разл.). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.91 т (3Н, CH3, Jhh 6.9 Гц), 4.2 т (2H, OCH2, Jhh 7 Гц), 9.8 c [1H, NHC(O)]. Найдено, %: С 48.4; Н 5.15; N 9.41. Q^C^NAS. Вычислено, %: С 48.2; Н 5.17; N 9.37.
Противовирусная активность целевых соединений изучена по отношению к стандартным штаммам из коллекции кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии С.-Петербургского первого государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова по методу [16]. Количественное определение содержания интерферона проводилось с использованием иммуноферментной тест-системы на IFN ProCon IF2 plus производства фирмы «Протеиновый контур».
Авторы выражают искреннюю благодарность:
И.В. Клаптюк, вед. науч. сотр. Исследовательского центра экспертизы пожаров Санкт-Петербургского университета ГПС МЧС России, за запись ИК спектров.
заведующему каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии С. -Петербургского первого государственного медицинского университета академику РАЕН В.В. Тецу и его сотрудникам за биологические испытания целевых веществ.
Литература
1. Крутиков В.И., Еркин А.В., Тец В.В., Шмаров А.А. Эфиры(4-арилсульфамоил)фенилкарбаминовой кислоты I. Синтез и противогерпетическая активность
// Журн. общей химии. 2016. Т. 86. Вып. 7. С. 15671573.
2. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. хим. журн. 2006. Т. 50. № 2. С. 5-17.
3. Bleicher K.H., Buhm H.-J., Muller K, Alanine A.I. Hit and lead generation: beyond high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2003. V. 2. N 5. P. 369-378. DOI 10.1038/nrd1086
4. Furman P.A., Coen D.M, Clair M.H.St., Schaffer P.A. Acyclovir-resistant mutants of herpes simplex virus type 1 express altered DNA polymerase or reduced acyclovir phosphorylating activities // J. Virol. 1981. V. 40. N 3. P. 936-941.
5. Крутиков В.И,, Еркин А.В. Алкиловые эфиры (4-азолилсульфамоил)-фенилкарбаминовой кислоты и их антимикобактериальная активность // Известия СПбГТИ(ТУ). 2016. № 34(60). C. 58-64. DOI 10.15217/issn1998984-9.2016.34.58.
6. Molecular Drug Properties. Measurement and Prediction / Ed. R. Mannhold. 2008 V. 37. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. 504 p.
7. Najafia A., Ardakani S.S. 2D Autocorrelation modelling of the anti-HIV HEPT analogues using multiple linear regression approaches // Molecular Simulation. 2011. V. 37. N. 1. P. 72-83. DOI 10.1080/08927022.2010.520134.
8. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 2. М.: Медицина, 1989, 432 с.
9. Lipinski C.A.; Lombardo F.; Dominy B.W.; Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings// Adv. Drug Del. Rev. 2001. V. 46. P. 3-26. DOI 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.
10. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М.: Боргес, 2002. 432 с.
11. ЕТС № 123, Страсбург, 18.03.1986 г.): European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasbourg (France). European Treaty Series - No. 123. 18.03.1986. p 11.
12. Enzyme Systems that Metabolise Drugs and Other Xenobiotic / Ed. By C. Ioannides. N-Y.: Wiley&Sons Ltd., 2001. 566 p.
13. Tets V.V, Tets G.V, Krutikov V.I. Pat. 9 757 396 B2 (2017). USA/ https://worldwide.espacenet.com.
14. Гордон А,, Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. 541 с.
15. Государственная фармакопея РФ. Изд. 14. Т.1. М. 2018. С. 981.
16. Gentry A.G., Lawrence N, Lushbaugh N. Isolation and Differentiation of Herpes Simplex Virus and Trichomonas vaginalis in Cell Culture // J. Clin. Microbiol. 1985. V. 22. N 2. P. 199-204.
References
1. Krutikov V.l., Erkin A.V, Tets, V.V, Shmarov, A.A. Arylsulfamoyl)phenylcarbamic acid esters: I. Synthesis and activity against herpes viruses // Russian Journal of General Chemistry, 2016. V.86. N 7. P. 1088-1094. DOI 10.1134/S1070363216070069.
2. Kubnnyi H. V poiskach novich soedinenii-liderov dlia sozdaniia lekarstv // Ros. Chim. J. T. 50. N 2. S. 5-17.
3. Bleicher K.H, Buhm H.-J., K Muller, A.I. Alanine Hit and lead generation: beyond high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2003. V. 2. N 5. P. 369-378. DOI 10.1038/nrd1086
4. Furman P.A., Coen D.M., Clair M.H.St., Schaffer P.A. Acyclovir-resistant mutants of herpes simplex virus type 1 express altered DNA polymerase or reduced acyclovir phosphorylating activities // J. Virol. 1981. V. 40. N 3. P. 936-941.
5. Krutikov V.I, Erkin A.V. Alkilovie efiri (4-azolilsulfamoil)fenilkarbaminovoi kisloti i ich antimikobak-terialnaia aktivnost // Bulletin of St PbSIT (TU). 2016. N 34. P. 58-64. DOI 10.15217/issn1998984-9.2016.34.58.
6. Molecular Drug Properties. Measurement and Prediction / Ed. R. Mannhold. 2008 V. 37. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. 504 p.
7. Najafia A., Ardakani S.S. 2D Autocorrelation modelling of the anti-HIV HEPT analogues using multiple linear regression approaches // Molecular Simulation. 2011. V. 37. N. 1. P. 72-83. DOI 10.1080/08927022.2010.520134.
8. Albert A. Selective Toxicity // London-New York. Chapman&Hall, 1973. 597 pp.
9. Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Del. Rev. 2001. V. 46. P. 3-26. DOI 10.1016/S0169-409X(00)00129-0.
10. Strachunskii L.S., Kozlov S.N. Sovremennaia antimikrobnaia chimioterapiia M.: Borges, 2002. 432 p.
11. ETC № 123, Strasbourg, 18.03.1986 r.): European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasbourg (France). European Treaty Series - No. 123. 18.03.1986. p 11.
12. Enzyme Systems that Metabolise Drugs and Other Xenobiotic / Ed. By C. Ioannides. N-Y.: Wiley&Sons Ltd., 2001. 566 p.
13. Tets V.V, Tets G.V, Krutikov V.I. Pat. 9 757 396 B2 (2017). USA/ https://worldwide.espacenet.com.
14. Gordon A.J, Ford R.A. The Chemist's Companion. John Wiley&Sons. 1972. 537 pp.
15. Gosudarstvennaia farmakopeia RF. Izd. 14. T.1. M. 2018. 981 s.
16. Gentry A.G., Lawrence N, Lushbaugh N. Isolation and Differentiation of Herpes Simplex Virus and Trichomonas vaginalis in Cell Culture // J. Clin. Microbiol. 1985. V. 22. N 2. P. 199-204.
Сведения об авторах:
Крутиков Виктор Иосифович, д-р хим. наук, профессор, зав каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ; Krutikov Victor I., Dr Sci. (Chem.), Professor, Head of Department of Chemistry and Technology of synthetic biologically active Substances, kruerk@mail.ru
Еркин Андрей Викторович, канд. хим. наук, доцент, каф. химии и технологии синтетических биологически активных веществ; Erkin Andrey V., Ph.D. (Chem.), Associate Professor, Department of Chemistry and Technology of synthetic biologically active Substances, kruerk@mail.ru.
