CC BY
17
УДК 616.831.9-002-002.5
i ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ МЕНИНГИТОВ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ВИЧ-ПОЗИТИВНЫХ И ВИЧ-НЕГАТИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ
Нехаева Г.В., Мякишева Т.В., Чистякова Н.Г.
Научный руководитель - д.м.н., доцент Мякишева ТВ.
Смоленский государственный медицинский университет,
Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28.
galuhaa@mail.ru - Нехаева Галина Витальевна
Резюме. Данное исследование проведено на базе Смоленского областного противотуберкулезного клинического диспансера. Был проведен анализ 46 историй болезней пациентов с туберкулезным менингитом, в возрасте от 20 до 67лет. Пациенты были поделены на 2 большие группы в зависимости от наличия или отсутствия у них ВИЧ-инфекции. В ходе исследования было отмечено формирование в большинстве процентов случаев генерализованных форм туберкулеза в сочетании с туберкулезом легких у ВИЧ-позитивных пациентов.
Ключевые слова: туберкулёз, менингит, ВИЧ-инфекция.
i DIFFICULTIES IN DIAGNOSING MENINGITIS OF TUBERCULOSIS ETIOLOGY IN HIV-POSITIVE AND HIV-NEGATIVE PATIENTS
Nekhaeva G V, Myakisheva T. V, Chistyakova N. G
Stientific adviser - Associate Professor Myakisheva Т. V., Doctor of Medicine
Smolensk State Medical University,
28, Krupskoj St., Smolensk, 214019, Russia.
Summary. This study was conducted on the basis of the Smolensk regional TB clinical dispensary. We analyzed 46 case histories of patients with tuberculosis meningitis, aged 20 to 67 years. Patients were divided into 2 large groups depending on whether they had HIV infection or not. In the course of the study, the formation of generalized forms of tuberculosis in combination with pulmonary tuberculosis in HIVpositive patients was observed in most percent of cases.
Key words: tuberculosis, meningitis, HIV infection.
Введение Проблема туберкулезного менингита (ТМ) - это проблема поздней диагностики и несвоевременно назначенной терапии, что приводит к неблагоприятным исходам в виде инвалидизации или смерти больных. Проблему диагностики и лечения ТМ нельзя считать решенной и в наши дни при значительно возросшем арсенале диагностических и лечебных возможностей[1,2,3]. Ситуация осложняется постоянным увеличением распространения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией[1,3]. Это обусловлено ежегодным ростом числа ВИЧ-позитивных лиц. За последнее десятилетие изменились основные пути передачи ВИЧ уменьшается доля парентерального инфицирования, постепенно меняется социальный состав ВИЧ-позитивных лиц[4,5]. Туберкулезный менингит на фоне ВИЧ-инфекции является проявлением генерализованного туберкулеза, характеризуется злокачественным течением и неблагоприятным прогнозом, однако при условии стабилизации состояния больного на фоне противотуберкулезного лечения назначение антиретровирусных препаратов повышает частоту благоприятного исхода [3,4]. Однако вариабельность клинической картины, обусловленная предшествующей неадекватной специфической терапией и преморбидным статусом пациентов, отсутствие в некоторых случаях типичного ликворного синдрома и четкого единообразного подхода к диагностике, затрудняют своевременную верификацию диагноза[1,5].
Таким образом, социальная значимость заболевания, разнообразие симптомокомплекса современного ТМ и его поздняя диагностика в условиях улучшающейся эпидемиологической ситуации по туберкулезу в целом, продиктовали необходимость проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Установить причины затрудняющие диагностику менингитов туберкулезной этиологии и наметить пути их устранения.
Материалы и методы исследования. Проведен анализ 46 историй болезни пациентов с ТМ за период с начала 2012г. по конец 2019г., находившихся на лечении в ОГБУЗ «Смоленский областной противотуберкулезный клинический диспансер». Всем больным проводилось общеклиническое обследование согласно возможностям разных временных периодов. Туберкулезную этиологию менингита устанавливали с учетом данных микробиологического исследования ликвора, компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга, результатов ПЦР-диагностики ликвора, клинико-лабораторной картины заболевания, наличия туберкулеза других локализаций. Так же оценивались следующие критерии: анамнез заболевания, социальный статус пациента, результаты общеклинических методов исследования, рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография органов грудной клетки, микроскопия и посев на МВТ мокроты и ликвора, ПЦР-диагностика МБТ в мокроте, определение лекарственной чувствительности возбудителя, иммунологические пробы, общий и биохимический анализ ликвора.
Статистическую обработку проводили с использованием компьютерной программы Я ¡386 3.2.2. Результаты представляли в виде медианы, наличие различий по качественным показателям определяли точным методом Фишера. Уровень наличия статистической значимости при сравнении данных принимали за величину менее 0,05.
Результаты исследования.
Среди заболевших 46 пациентов по половой принадлежности преобладали мужчины 69,5% (32 человека), женщины составили 30,5% (14 человек). Пациенты были в возрасте от 20 до 67 лет, средний возраст больных составил 38,3±1,6 лет. Болели преимущественно люди работоспособного возраста, в целом 43/46 (93,5%), при чем более половины, заболевших имели возраст до 45 лет, что составило 66,6%. По социальному статусу пациенты распределились следующим образом: работающие 39,1%, не работающие лица трудоспособного возраста 41,3%, пенсионеры 6,5%, инвалиды 4,3%, студенты 2,2%, мигранты 2,2%. Пациенты были доставлены из следующих отделений: инфекционное -20/46 (43,4%), пульмонологическое - 7/46 (15,2%), реанимационное - 4/46 (8,8%), хирургическое - 2/46 (4,3%) человек. Из неврологического и травматологического отделений было доставлено по одному пациенту, что составило 2,2% соответственно.
Жалобы и клинические проявления у пациентов были разнообразными: наиболее часто отмечалась головная боль - 35/46 (76,1%), повышение температуры тела - 29/46 (63,0%), тошнота в сочетании с рвотой - 19/46 (41,3%), менингеальные знаки - 14/46 (30,4%), поражение черепно-мозговых нервов - 5/46 (10,9%), рвота без тошноты - 2/46 (4,3%), нарушение сна и мышечная слабость в единичных случаях - 1/46 (2,2%). В большинстве случаев преобладало подострое или постепенное начало заболевания - 31/46 (67,4%), в одной трети случаев отмечалось острое начало - 15/46 (32,6%). Диагноз туберкулезного менингита был установлен в различные сроки от начала заболевания. Только треть больных была переведена в противотуберкулезный диспансер в течение первых 2-х недель от начала заболевания - 18/46 (39,1%), в течение 3-4 недель - 11/46 (23,9%) пациентов и спустя месяц-17/46 (36,9%)пациентов. Тяжелое состояние при поступлении установлено у 9/46 (19,6%) больных с нарушением сознания в виде сопора и комы. У большинства пациентов 82,6% туберкулез выявлен впервые, рецидив отмечен у 17,4% человек, пациентов с хроническим течением туберкулеза не зарегистрировано.
Среди всех пациентов изолированный ТМ имел место только у 17/46 (27,0%) человек, чаще встречалось сочетание ТМ с другими локализациями - 29/46 (63,0%), из них поражение легких 28/46 (60,9%), туберкулез внутригрудных и периферических лимфатических узлов 3/46 (6,5%), туберкулезный спондилит 2/46 (4,3%), туберкулезный плеврит 2/46 (4,3%), туберкулез мочеполовой системы 1/46 (2,2%). Среди 28 пациентов с поражением легких диссеминированный туберкулез был у 75,0%, инфильтративный туберкулез у 10,7%, очаговый - 7,1%, казеозная пневмония у 3,6%.
В инфекционных и соматических отделениях всем пациентам с подозрением на туберкулез должна быть назначена консультация фтизиатра и проведен обязательный диагностический минимум, который включает в себя помимо общеклинических методов трехкратное исследование мокроты на МБТ методом микроскопии с окраской по Цилю-Нильсену, иммунологический тест (Диаскинтест), рентгенологическое обследование органов грудной клетки. Однако исследование мокроты на кислотоустойчивые бактерии (КУМ)
осуществлено только 13/46 (28,3%) пациентам, иммунодиагностика с помощью пробы Диаскинтест - 12/46 (26,1%) пациентам. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проведено 16/46 (34,8%) пациентам. Спинномозговая пункция (СМП) сделана в чуть более половине случаев 27/46 (58,6%).
Около четверти пациентов имели факторы высокого риска развития туберкулеза: 34,8% - ВИЧ-инфекция, 21,7% - алкоголизм, 17,4% - наркомания, 17,4% - гепатит С, 15,2% -освободились из мест лишения свободы.
Таким образом, в исследуемой группе было установлено преобладание постепенного начала заболевания, разнообразие жалоб, полиморфизм клинической картины, наличие факторов высокого риска заболевания туберкулезом, среди которых преобладала ВИЧ-инфекция и неполное обследование пациентов. Кроме того назначенная при ВИЧ-инфекции антиретровирусная терапия (APT) могла нести в себе риск развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), что также способствует прогрессированию туберкулезного процесса. Перечисленные выше аргументы послужили основанием для деления пациентов на 2 группы в зависимости от ВИЧ-статуса.
В I группу вошли 30 (65,2%) ВИЧ-негативных пациентов, во II группу - 16 (34,8%) ВИЧ-позитивных пациентов.
Распределение пациентов I группы по половому признаку было следующим: мужчины - 17/30 (56,6%); женщины - 13/30 (43,4%). Средний возраст больных составил 39,1±2,6 лет. Большая часть пациентов трудоспособного возраста 27/30 (90,0%). Доля работающего и не работающего населения разделились пополам 15/30 (50,0%) соответственно. Из 15 не работающих пациентов было: 3/15 (20,0%) пенсионера (р=0,541), 1/15 (6,7%) студент, 1/15 (6,7%) мигрант, 1/15 (6,7%) пациентка вела асоциальный образ жизни (р=4,85*10"10). Во II группе больных с ТМ на фоне ВИЧ-инфекции явно преобладали мужчины - 15/16 (93,7%), что вероятно связано с большей распространенностью поздних стадий ВИЧ-инфекции среди лиц мужского пола. Женщина была всего лишь 1/16 (6,3%). Все пациенты второй группы являлись лицами трудоспособного возраста от 24 до 44лет (средний возраст 35,5±1,5 лет), однако только 1/16 (6,3%) пациент работал (р=0,0033). Алкоголем злоупотребляли 2/16 (12,5%) человека, наркотики употребляла ровно половина пациентов -8/16 (50%), 1 человек принадлежал к лицам БОМЖ, 7/16(43,7%) пациентов освободились из мест лишения свободы в течение последних 3 лет. Так же следует отметить, что половина пациентов 8/16 (50%) страдали гепатитом С (р=0,0000493).
Среднее количество нахождения пациентов в стационаре (койко-дней) для I группы составило 101,08±12,4 суток, для II группы - 44,4±11,4 дня (р=0,0015).
У 100% пациентов с ВИЧ-инфекцией была зарегистрирована генерализованная форма туберкулеза (туберкулез лёгких+ТМ), в отличие от I группы, где генерализованный туберкулез зарегистрирован достоверно реже, в 13/30 (43,4%) случаях (р=0,000077). ТМ, как изолированное поражение было выявлено у 17/30 (56,6%) пациентов без ВИЧ-инфекции.
Легочное поражение у большинства пациентов обеих групп было представлено диссеминированным туберкулезом - у 9/30 (30%) в I группе и у 13/16 (81,3%) во II (р = 0,0006). Инфильтративный туберкулез установлен у 1/30 (3,3%) и у 2/16 (12,5%), очаговый туберкулез у 1/30 (3,3%) и у 1/16 (6,2%) соответственно. Так же у 1 пациента из I группы была обнаружена казеозная пневмония, что составило 3,3% (р = 0,6665).
У большинства пациентов I группы диагноз туберкулеза был установлен впервые -28/30 (93,3%), рецидив процесса был обнаружен только у 2/30 (6,7%) пациентов. Во II группе диагноз туберкулеза достоверно реже установлен впервые - 10/16 (62,5%) пациентов, рецидив процесса зарегистрирован у 6/16 (37,5%) пациентов (р=0,0147).
Следует отметить, что 3/16 (18,8%) пациентам из II группы диагноз ВИЧ-инфекции был выставлен одновременно с туберкулезом. Так же у 3/16 (18,8%) пациентов заражение туберкулезом произошло в течение года, после постановки диагноза ВИЧ-инфекции, у 8/16 (50,0%) пациентов туберкулез развился в первые 10 лет с момента постановки диагноза ВИЧ и у 2/16 (12,4%) человек спустя 10 лет. Больные с положительным ВИЧ-статусом имели угнетение иммунитета: у 5/16 (31,3%) пациентов количество CD4 клеток колебалось от 31 до 320 кл/мкл (медиана 113 кл/мкл). APT принимала только одна пациентка в течение длительного времени, ещё одному пациенту APT была назначена в противотуберкулезном диспансере, после постановки диагноза, однако пациент спустя месяц умер у него усилились жалобы (головная боль, лихорадка, слабость), что скорей всего связано с парадоксальным
СВИС. Остальные 14/16 (87,5%) пациентов отказались от APT или же стали на учет в СПИД-центр и больше там не появлялись.
В обеих группах преобладало постепенное и подострое начало ТМ: в I группе 21/30 (70,0%) больной и 10/16 (62,5%) во II группе. В тоже время острое начало ТМ встречалось реже - для I группы 9/30 (30,0%), для II группы - 6/16 (37,5%) случаев (р=0,7435). Такая жалоба, как головная боль встречалась чаще в обеих группах: у пациентов с ВИЧ-инфекцией у 13/16 (81,3%) больных, в I группе у 22/30 (73,3%), р=0,7921. Лихорадка имела место у 9/16 (56,3%) больных II группы и у 20/30 (66,7%)1 группы (р=0,7921). Тошнота с рвотой в I группе встречалась у 14/30 (46,7%) человек, среди ВИЧ+ пациентов - у 5/16 (31,3%), менингеальные знаки в I группе - 9/30 (30,0%), во II группе - 5/16 (31,3%) случаев. Рвота без тошноты встречалась у одного пациента из каждой группы, что составило для I группы 3,3%, для II группы 6,3% (р=0,5017). Поражение черепно-мозговых нервов установлено примерно с одинаковой частотой в I и во II группе: 3/30 (10,0%) и 2/16 (12,5%) соответственно (р=0,7921). Следует отметить, что 9/16 (30,0%) пациентов с ВИЧ-инфекцией поступили в тяжелом состоянии (сопор, кома), р=0,0007.
Исследование мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ) в противотуберкулезном диспансере было проведено всем пациентам. МБТ в мокроте были найдены у 4/13 (13,3%) пациентов с отрицательным ВИЧ-статусом, у 7/16 (43,7%) пациентов с положительным ВИЧ-статусом. В I группе микобактерии обнаруживались чаще всего посевом на плотные питательные среды (1111С) - 3 человека, посевом на жидкую питательную среду ВАСТЕС, люминесцентной микроскопией, ПЦР-исследованием мокроты МБТ у 2 человек. Во II группе в большинстве случаев МБТ обнаруживались посевом на жидкую питательную среду ВАСТЕС и ПЦР-исследованием - 5 человек, и у 3 человек - люминесцентной микроскопией.
Лекарственная устойчивость (ЛУ) была обнаружена в целом у 7/46 (15,2%) пациентов, из них у 3/7 (42,9%) ВИЧ-негативных пациентов и у 4/7 (57,1%) пациентов с ВИЧ-инфекцией. Структура ЛУ была следующей: в I группе - МЛУ 2/3 (66,7%) человека, полирезистентная ЛУ - 1/3 (33,3%) человек; во II группе полирезистентная ЛУ - 2/4 (50,0%) человека, МЛУ - 1/4 (25,0%) человек, ШЛУ - 1/4 (25,0%) человек (р=0,5017).
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки было проведено всем пациентам. Изменения в легких были обнаружены у 28/46 (60,9%) пациентов. Если изменения в легких были сомнительного генеза, то пациентам проводили СКТ органов грудной клетки для подтверждения диагноза 11/46 (23,9%).
МСКТ головного мозга было проведено 25/46 (54,3%) пациентам. В I группе 20/30 (66,7%) пациентам и 5/16 (31,3%) пациентам II группы. В 100% случаях была обнаружена умеренная наружная и внутренняя гидроцефалия у ВИЧ-позитивных пациентов (р = 0,0312).
Спинномозговая пункция для уточнения диагноза ТМ в целом была проведена 27/46 (58,6%). Из I группы - 22/30 (73,3%) пациентам, во II группе - 5/16 (31,3%) пациентам (р = 0,0119). По составу спинномозговая жидкость показала следующие результаты: реакция Панди положительная в 100% случаев в группе ВИЧ-позитивных пациентов, в группе ВИЧ-негативных пациентов 21/22 (95,5%)случай, у 1/22 (4,5%) пациента - отрицательная, (р=1). Повышение белка в ликворе отмечалось в I группе у 13/22 (59,1%) пациентов, у ВИЧ-инфицированных пациентов белок был в норме в 100% случаях (р= 0,0003). Цитоз до 100 клеток отмечался у 9/22 (40,9%) пациентов в I группе, у больных ВИЧ-инфекцией в 100% случаев (медиана 20,4 клеток) (р= 0,0003). В I группе цитоз 101-400 клеток у 11/22 (50,0%) человек, более 400 клеток у 2/22 (9,1%) человек. Лимфоцитарный характер жидкости отмечался в I группе у 13/22 (59,1%) больных, а во II у 2/5 (40,0%); с преобладанием нейтрофилов в I группе у 4/22 (18,2%) пациентов, смешанный характер ликвора (лимфоцитарно-нейтрофильный) наблюдался у 3/22 (13,6%) пациентов (р=0,0911). У остальных пациентов подсчет клеток был невозможен из-за низкого цитоза. Снижение глюкозы отмечалось у 6/22 (27,3%) пациентов I группы (медиана 2,6) и у 2/5 (40,0%) пациентов во II группе (медиана 2,9) (р=0,0822). Снижение хлоридов в ликворе отмечалось у 3/22 (13,6%) пациентов I группы и у 2/5 (40,0%) пациентов во II группе (р=0,0911).
Исследование ликвора на ДНК микобактерий было проведено всем пациентам, которым проводилась СМП. ДНК МБТ в ликворе были обнаружены у 15/27 (55,5%) пациентов. Среди пациентов I группы возбудитель туберкулеза был найден в ликворе у 14/22 (63,6%), из них при ПЦР-исследовании ликвора - 9 человека, посевом на жидкую питательную среду ВАСТЕС - 3 человека, люминесцентной микроскопией - 2 человека,
посевом на плотные питательные среды - 1 человек. Среди ВИЧ+ пациентов МБТ в ликворе обнаружены достоверно реже, только методом ПЦР в 1/5 (20,0%) случае (р=0,0139).
Таким образом, своевременная диагностика ТМ достаточно сложна и необходимо выполнять обязательный диагностический минимум при подозрении на туберкулезную инфекцию, учитывать факторы высокого риска туберкулеза, особенно ВИЧ-инфекцию. Необходимо учитывать, что у ВИЧ-позитивных пациентов имеются особенности течения ТМ и его диагностики, что требует консультации фтизиатра и дальнейшего углубленного обследования в условиях противотуберкулезного учреждения. Выводы.
1. ТМ чаще болеют мужчины (69,5%) работоспособного возраста (93,5%), не работающие (41,3%). Поздняя диагностика ТМ регистрировалась в 2/3 случаев, пациентам не выполнялся обязательный диагностический минимум обследования, не учитывались факторы высокого риска туберкулеза, в том числе ВИЧ-инфекция.
2. У пациентов с ВИЧ-инфекцией ТМ чаще развивался на фоне рецидива, в 100% случаев регистрировались генерализованные формы туберкулеза в сочетании с туберкулезом легких. Среди ВИЧ-негативных пациентов изолированный ТМ встречается более чем в половине случаев.
3. В обеих группах постепенное и подострое начало ТМ встречалось чаще, жалобы и клиника были разнообразными, но у ВИЧ-позитивных больных чаще состояние было тяжелым (кома, сопор) и ТМ сочетался с диссеминированным туберкулезом легких (81,3%).
4. При исследовании СМП у большинства ВИЧ-позитивных больных не отмечается повышение белка, устанавливается низкий цитоз - до 100 клеток, только у 25% регистрируется снижение глюкозы и в 20% обнаруживается ДНК МБТ методом ПИР
Литература
1. Васильева И. А., Белиловский Е. М., Борисов С. Е., Стерликов С. А. Глобальные отчеты Всемирной организации здравоохранения по туберкулезу: формирование и интерпретация II Туб. и болезни легких. - 2017. - Т. 95, № 5. - С. 7-16.
2. Корж Е.В., Подчос H.A. Туберкулезный менингит у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, начавших антиретровирусную терапию: особенности течения и прогноз II Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т.97, № 9. - С. 5-10.
3. Примкулова М. В., Копылова И. Ф. Состояние диагностики туберкулеза центральной нервной системы II Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т.97, № 1. - С. 61-62.
4. Цыбикова Э. Б., Пунга В. В., Русакова Л. И. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией в России: статистика и взаимосвязи II Туберкулез и болезни легких. - 2018. - Т.96, № 12. - С. 9-17.
5. Мишина А. В., Мишин В. Ю., Собкин А. Л., Осадчая О. А. Диссеминированный и генерализованный туберкулез легких и оппортунистические заболевания у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с иммуносупрессией II Туберкулез и болезни легких. -2018.-Т.96,№ 12. - С. 68-70.
