CC BY
107
УДК 616.11-002.5-031-06+616.98+578.828
Е.П. СТРЕЛЬЦОВ, Т.А. АГЛЯМОВА, Р.Т. НУГМАНОВ, С.Н. СОЛЯНИК, О.Ю. КНЯЗЕВА
Набережночелнинская инфекционная больница, 423812, г. Набережные Челны, пр. Московский, д. 85
Внелегочный туберкулез. Трудности диагностики у иммунокомпрометированного лица
Стрельцов Евгений Петрович — врач-инфекционист, заведующий приемным отделением, тел. +7-919-680-88-60, e-mail: streltcov84@yandex.ru
Аглямова Татьяна Александровна — врач-инфекционист, заместитель главного врача по медицинской части, тел. +7-905-374-43-04, e-mail: tagl@yandex.ru
Нугманов Ришат Тагирович — врач-инфекционист, главный врач, тел. (8552) 58-53-55, e-mail: rishat.nugmanov@mail.ru Соляник Светлана Николаевна — врач-инфекционист, заведующий отделением ВИЧ-инфекции, тел. +7-987-069-08-07, e-mail: sergeycolyanik1983@yandex.ru
Князева Оксана Юрьевна — врач-лаборант, заведующий лабораторией, тел. (8552) 58-51-49, e-mail: infbol.@mail.ru
Представлен случай внелегочного туберкулеза — туберкулезный перикардит у 42-х летнего пациента. Уточнение этиологии длилось более месяца на фоне продвинутой стадии ВИЧ-инфекции (CD 4 — 55х106/л) без противовирусного лечения. Одновременное назначение противотуберкулезных средств и противовирусной схемы в комбинации с патогенетическим лечением успеха не имели.
Ключевые слова: внелегочный туберкулез, ВИЧ, перикардит, микобактерии, ПЦР.
E.P. STRELTSOV, T.A. AGLYAMOVA, R.T. NUGMANOV, S.N. SOLYANIK, O.Yu. KNYAZEVA
Naberezhnye Chelny Hospital for Infectious Diseases, 85 Moskovskiy Pr., Naberezhnye Chelny, Russian Federation, 423812
Extrapulmonary tuberculosis. Difficulties in diagnosing an immunocompromised person
Streltsov E.P. — infectious disease doctor, Head of the Admission Department, tel. +7-919-680-88-60, e-mail: streltcov84@yandex.ru Aglyamova TA — infectious disease doctor, Deputy Chief Doctor for Medical Work, tel. +7-905-374-43-04, e-mail: tagl@yandex.ru Nugmanov R.T. — infectious disease doctor, Chief Doctor, tel. (8552) 58-53-55, e-mail: rishat.nugmanov@mail.ru Solyanik S.N. — infectious disease doctor, Head of the HIV-infection Department, tel. +7-987-069-08-07, e-mail: sergeycolyanik1983@yandex.ru Knyazeva O.Yu. — doctor-laboratory assistant, Head of laboratory, tel. (8552) 58-51-49, e-mail: infbol@mail.ru
The case of extrapulmonary tuberculosis — a tuberculous pericarditis in a 42-year-old patient — is presented. Clarification of etiology lasted more than a month against the background of the advanced stage of HIV infection (CD 4 — 55x106/L) without antiviral treatment. The simultaneous prescription of antituberculous agents and the antiviral regimen in combination with pathogenetic treatment did not have success.
Key words: extrapulmonary tuberculosis, HIV, pericarditis, mycobacteria, PCR.
Актуальность ко-инфекции ВИЧ/туберкулез характерна не только для России, но и признана ВОЗ. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения, опубликованному в 2015 г., от туберкулеза погибли в 2014 г. 1,5 млн человек (1,1 млн были ВИЧ-негативны, а 0,4 млн имели ВИЧ-инфекцию). В целом 12% среди всех 9,6 млн заболевших туберкулезом были ВИЧ-инфицированы [1]. Соче-
тание ВИЧ-инфекции и туберкулеза приводит к остро прогрессирующему течению заболевания с быстрым летальным исходом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Клинические формы и тяжесть течения туберкулеза зависят от первичности возникновения туберкулеза и ВИЧ-инфекции и наиболее выражены при ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний [2].
ОВРЕМЕННАЯ МЕДИЦИНА ЗАКАМЬЯ |
Туберкулез, развивающийся на стадии СПИДа, в 50-70% случаев носит внелегочный характер. Повышенная частота внелегочных локализаций туберкулеза у больных, инфицированных ВИЧ, объясняется недостаточностью иммунных реакций, не способных сдержать гематогенную диссеминацию микобактерий (МБ) [3].
На поздних стадиях ВИЧ-инфекции (4Б, 4В и 5) в структуре форм туберкулеза преобладают (более 60%) диссеминированные процессы и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ): более чем у 1/3 больных обнаруживают генерализацию туберкулезного процесса. Нередко определяют рентгенологическую триаду: двустороннюю очаговую или фокусную диссеминацию, увеличение трех и более групп ВгЛу, экссудативный плеврит. Преобладание в этот период диссеминированных и внелегочных форм (ВЛТ) с резким уменьшением числа случаев распада легочной ткани существенно уменьшает число больных, у которых в мокроте при микроскопии (по методу Циля — Нильсена) и при посеве выявляются микобактерии туберкулеза (МБТ). Немаловажную роль в диагностике отводят биопсии лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов, где в биоптатах более чем у 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии. При патолого-анатомическом исследовании биоптатов нередко определяют признаки понижения реактивности организма, что проявляется в крайне слабом образовании гранулем с преобладанием некрозов, причем более чем в половине случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют. Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л и ИФА определения противотуберкулезных антител и антигенов МБТ имеют ограниченную диагностическую значимость ввиду иммуносупрес-сии и анергии к туберкулину больных туберкулезом и СПИДом, при этом частота отрицательных реакций обратно пропорциональна уровню CD4+ лимфоцитов. Также для диагностики туберкулеза и других вторичных заболеваний в этот период целесообразно применять метод ПЦР, с помощью которого можно обнаружить генетический материал возбудителей в ликворе, плевральной жидкости, лаваже, биоптатах. Частая внелегочная локализация у больных туберкулезом и СПИДом предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной томографии [3].
К низкой выявляемости туберкулеза экстраторакальных локализаций привели недостаточные материально-техническая база и технологическое обеспечение большинства противотуберкулезных учреждений, отток кадров из фтизиатрии, недостаточная квалификация специалистов в ряде территорий. Свой отрицательный вклад здесь внесли стандартизированные диагностика, верификация и лечение туберкулеза, не учитывающие вопросы внелегочных локализаций, регистрация больных по ведущей локализации, каковой является туберкулез органов дыхания [4].
Эффект от лечения в этот период зависит от своевременности выявления атипично протекающего туберкулеза и назначения адекватной терапии. Если туберкулез своевременно не обнаружен, происходит генерализация процесса и лечение оказывается неэффективным [3].
Э.Б. Цыбикова отмечает, что число субъектов Российской Федерации, имеющих высокий уровень распространения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-
инфекцией, удвоилось по сравнению с 2000 г. и достигло 43. Динамика распространения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, в России в начале XXI в. (2004-2013 гг.) представляет собой восходящий тренд, суммарный темп роста которого составил в 2013 г. +777% по сравнению с 2004 г. Автор высказывает озабоченность тем фактом, что рост числа больных наблюдается, преимущественно, в молодых возрастных группах (от 25 до 44 лет). Доля больных туберкулезом, причиной смерти которых явилась ВИЧ-инфекция, в этих возрастных группах достигает 86% от общего числа умерших больных [5].
Клинический случай
Пациент П., 42 года, поступил в Набережночел-нинскую инфекционную больницу 26.11.16 г. с жалобами на общую слабость, одышку, усиливающуюся при незначительной физической нагрузке и в положении лежа, кровохарканье, отеки ног и половых органов.
Из анамнеза: несколько месяцев проживал в Омской области, где находился в лагере для наркозависимых. По поводу ВИЧ-инфекции не лечился. 04.11.16 г. был госпитализирован в Инфекционную клиническую больницу №1 г. Омска. 24.11.16 г. был выписан по заявлению самого пациента с диагнозом: ВИЧ-инфекция ст. 4А-Б, прогрессирование на фоне отсутствия АРВТ. Экссудативный перикардит. Двусторонний гидроторакс. Отечно-асцитиче-ский синдром. Был обследован на туберкулез — все результаты отрицательны (анализы мокроты, в том числе ПЦР; посев мокроты на системе Bactek остался в работе).
Объективный статус: состояние тяжелое за счет сердечной недостаточности, отечно-асцитическо-го синдрома. Анасарка (выраженный отек мягких тканей нижних конечностей с увеличением в объеме примерно в 2 раза; половых органов - сильный отек мошонки, размер полового члена увеличен в 2 раза, вызывающий значительные затруднения при мочеиспускании; передней брюшной стенки до пояса со следами резинки от трусов), варикозно расширенные вены на обеих нижних конечностях. В сознании, заторможен. Кожные покровы бледные. В положении лежа выслушиваются дистанционные влажные хрипы с удлинением выдоха, отхаркивает жидкую слизь с кровью. Sat 93-94%. Ротоглотка чистая, лимфоузлы не увеличены. ЧДД — 24, лежа — 26, АД — 115/60 мм рт. ст. Грудная клетка с развернутой нижней апертурой, экскурсия снижена, симметричная. Дыхание проводится по всем полям, в задненижних отделах справа влажные хрипы. Граница сердца +1 см с обеих сторон, тоны глухие, тахикардия, ЧСС — 100. Пальпация паренхиматозных органов затруднена в связи с выраженным и напряженным асцитом. Выраженная паль-марная эритема. Стул без крови, кашицеобразный, светлый со слов.
Диагноз: ВИЧ-инфекция 4А-Б. Цирроз печени, смешанной этиологии (вирусно-бактериальный, HCV), декомпенсированный, класс С по Чайлд-Пью. Анасарка (асцит, отеки половых органов, ног, передней брюшной стенки). Предотек легких. Двусторонняя пневмония? Двусторонний экссудативный плеврит. ДН I ст. Экссудативный перикардит. Инфекционный эндокардит? Сепсис?
С учетом тяжести течения заболевания, поли-органности поражения и наличия ВИЧ-инфекции, предположительно в стадии 4В, был целенаправ-
Рисунок 1.
Сердце с эпикардом. Эпикард тусклый, на нем наложения белесовато-желтых масс
Рисунок 2.
Сердце в сердечной сорочке. Перикард резко утолщен, внутренняя его поверхность тусклая, зернистая, с наложениями фибрина и белыми сливающимися очагами (колонии роста микроорганизмов)
ленно обследован на туберкулез и назначено лечение широкого спектра действия на большинство оппортунистических инфекций. Проведено обследование: мокрота на МБТ трехкратно; бактериологический посев крови трехкратно; ПЦР крови, мочи, кала, мокроты на ДНК M.tuberculosis; рентгенография органов грудной клетки; Эхо-КС; иммунограм-ма; УЗИ органов брюшной полости, плевральных полостей.
Лечение в условиях ОРИТ: этиотропная терапия микробно-вирусно-грибковой ассоциации и простейших (ванкомицин, кларитромицин, бисептол, ацикловир, флуконазол), интенсивная дегидратация, гепатопротекторы.
В анализах: L — 4,0х109 /л; нейтроф. — 80%; Er — 3,69х1012/л; Hb — 104 г/л; Tr — 119х109/л; СОЭ — 46 мм/ч; общ. билирубин — 11,7 мкмоль/л; АЛТ — 58,1 ЕД/л; АСТ — 155,8 ЕД/л; Ur — 6,8 ммоль/л; Cr — 104 мкмоль/л; общ. белок — 80,3 г/л; ПТИ — 58%.
На рентгенограмме ОГК от 26.11.2016 г.: гидроперикард, КТИ 66% (норма до 50%), небольшой двусторонний гидроторакс. эКг от 27.11.16 г.: фибрилляция предсердий с тахисистолией желудочков, ЧСС 150, электрическая ось сердца + 500. УЗИ от 27.11.16 г., цирроз печени (печень зернистая с неровными контурами, сосудистый рисунок обеднен, Vportae 13 мм), асцит в умеренном количестве, гепатоспленомегалия, отек паренхимы почек с обеих сторон, двусторонний гидроторакс с незначительным количеством свободной жидкости в области синусов. Эхо-КС от 29.11.2016 г.: значительный гидроперикард (за задней стенкой левого желудочка в систолу 25 мм, в диастолу 22 мм, перед передней стенкой правого желудочка 11 мм в систолу, 6 мм в диастолу, в области верхушки 18 мм). Иммунограмма от 30.11.2016 г.: СД4 55х106/л (13%), вирусная нагрузка РНК HIV 254х103 копий/ мл.
01.12.2016 г. кардиохирургом БСМП, проведена операция — перикардиоцентез, дренирование перикарда. Получено 1000 мл геморрагического отделяемого. Жидкость направлена на исследование:
бак. посев на М.tuberculosis, атипичные клетки, флору, мазок по Цилю — Нильсену, клинический анализ перикардиальной жидкости, ПЦР ДНК вируса простого герпеса, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), цитомегаловируса, М.tuberculosis. По результатам обследования в перикардиальной жидкости: эритроциты в большом количестве, проба Ривальта положительная, мазок по Цилю — Нильсену — МБТ не обнаружены, обнаружены методом ПЦР ДНК М.tuberculosis и ВЭБ. Кровь на стерильность — нет роста. Мокрота на МБТ — не обнаружены. С учетом проведенных исследований выставлен диагноз: экссудативный перикардит туберкулезной этиологии.
02.12.2016 г. на фоне проводимого лечения отмечается улучшение самочувствия, уменьшилась одышка, значительно уменьшились отеки, но появилась температура, от субфебрильных до фе-брильных цифр, несмотря на проводимую терапию. Это было интерпретировано лечащим врачом как еще одно подтверждение туберкулезного процесса и необходимость назначения специфического лечения. 03.12.16 г. с диагностической целью проведена люмбальная пункция (по клиническому анализу: цитоз 2х106/л за счет лимфоцитов; белок 0,33 г/л; сахар 3,1 ммоль/л; методом ПЦР обнаружены ДНК М.tuberculosis и ВЭБ). Несмотря на имеющиеся положительные маркеры на туберкулезный процесс (положительный ПЦр в перикарде, СМЖ), фтизиатр продолжил обследование с помощью кожно-аллер-
СО
ВРЕМЕННАЯ МЕДИЦИНА ЗАКАМЬ
Ш
гических проб (проба Манту с 2ТЕ и диаскин-тест — результаты отрицательные). Только после повторной консультации фтизиатра 16.12.2016 г. назначается специфическая противотуберкулезная терапия (ПТТ) — изониазид+пиразинамид+этамбутол. Предварительно была проведена консультация врачом-инфекционистом СПИД-центра 07.12.2016 г., назначена антиретровирусная терапия (АРВТ) по схеме: ламивудин+тенофовир+эфавирензс 12.12.2016 г. На фоне комбинации схем АРВТ и ПТТ, с 19.12.2016 г. произошло резкое ухудшение состояния: сонливость, выраженная слабость, заторможенность, желтушность склер, кожных покровов. Живот напряжен, болезненный при пальпации в правом подреберье. Осветление кала. Олигурия.
В анализах — L — 30,4х109/л; нейтроф. — 91%; Ег — 3,96х1012/л; НЬ — 123 г/л; Тг — 112х109/л; СОЭ — 25 мм/ч; общ. билирубин — 130,9 мкмоль/л ^ 338,8 мкмоль/л; прямой билирубин — 106,5 мкмоль/л ^ 145,0 мкмоль/л; АЛТ — 27,8 ЕД/л; АСТ — 223,2 ЕД/л; иг — 34,6 ммоль/л; Сг — 354 мкмоль/л; общ. белок — 64,9 г/л; ПТИ — 50%.
В связи с развитием печеночно-почечной недостаточности, после консультации фтизиатра была отменена противотуберкулезная терапия до стабилизации состояния, аРвТ отменена. Назначены ге-пасол, дексаметазон, фосфоглив, дезинтоксикаци-онная терапия с форсированным диурезом.
21.12.16 г. повторно проведена люмбаль-ная пункция — цитоз 1х106/л, лимфоцит; белок 0,3 г/л; сахар 2,03 ммоль/л. 22.12.16 г. по данным Эхо-КС на париетальных и висцеральных листках перикарда толстый слой фибрина до 5 мм, в просвете перикардиальной полости нити фибрина. 23.12.2016 г. Кт органов грудной клетки. Заключение: двусторонний экссудативный плеврит, экс-судативный перикардит, метастазы? в правое легкое и лимфатические узлы правого корня (в правом легком определяются диффузно расположенные множественные мелкие патологические образования мягкотканой плотности округлой формы от 4 до 9 мм; паратрахеальные, верхние и нижние трахео-бронхиальные, бронхопульмональные, бифуркационные лимфатические узлы до 17 мм; в полости перикарда свободная жидкость толщиной 28 мм). 23.12.2016 г. КТ органов брюшной полости. Заключение: асцит, цирроз печени?, гепатоспленомега-лия, парааортальная лимфаденопатия (в брюшной полости и в полости малого таза большое количество асцитической жидкости, парааортальные л/у увеличены до 12 мм). Лечащим врачом данные КТ ОГК и ОБП были интерпретированы как генерализация туберкулеза ВГЛУ и ВБЛУ.
На 5-6 день декомпенсации цирроза печени с развитием комы и печеночно-почечной недостаточности. 25.12.2016 г. констатирована биологическая смерть.
Заключительный диагноз: Генерализованный туберкулез (лимфатических узлов, печени, легких). Экссудативно-фибринозный перикардит смешанной этиологии (туберкулезный, ВЭБ, ВИЧ). Энцефалит смешанной этиологии (туберкулезный, ВЭБ, ВИЧ). Цирроз печени алкогольно-вирусной этиологии , декомпенсация, класс С по Чайлд-Пью. Асцит. Гепатоспленомегалия. Энцефалопатия смешанной этилогии (ВИЧ, печеночная), стадия прекомы. Полиорганная недостаточность. Течение лимфопро-лиферативного заболевания? лимфатических узлов и легких (по данным РКТ)? Синдром зависимости от наркотиков. ВИЧ-инфекция 4в стадия,
прогрессирование но фоне АРВТ. Кандидоз языка. Сепсис? Панкардит? Пневмония?
На вскрытии: в плевральных полостях справа 200 мл, слева 350 мл желтоватой прозрачной жидкости; листки перикарда значительно утолщены до 0,5 см в толщину, серого цвета с вкраплениями бледно-желтого цвета; сердце покрыто темно-красными нитями фибрина; равномерное увеличение всех групп лимфоузлов. По результатам гистологического исследования в тканях легких формирование гранулем; в лимфоузлах присутствуют многоядерные гигантские клетки.
Патолого-анатомический диагноз: ВИЧ-инфекция. Генерализованный туберкулез с поражением легких, лимфоузлов, печени. Серозно-фибринозный перикардит смешанного генеза. Полиорганная недостаточность. Цирроз печени смешанного генеза, декомпенсация.
Кусочки органов исследованы микроскопически по методу Циля — Нильсена на кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) в лаборатории инфекционной больницы: лимфоузел — более 10 КУМ в поле зрения (3+ значительное количество), сердце — более 10 КУМ, мозг — более 10 КУМ. Методом ПЦР: в лимфатических узлах обнаружены ДНК М.tuberculosis и ВЭБ; в легких — tuberculosis, ВЭБ, ЦМВ; в сердце — ДНК М.tuberculosis и ВЭБ.
Обсуждение
Преобладание у ВИЧ-инфицированных пациентов на стадии 4В внелегочного туберкулеза приводит к затруднению постановки диагноза, особенно для врачей, редко сталкивающихся с данной проблемой. Поэтому у пациентов со снижением уровня CD4-клеток менее 200 при наличии параспецифических реакций — в виде следующих клинико-лабораторных синдромов: кожные проявления в виде узловатой эритемы; кератоконъюнктивиты; суставной параспецифиче-ский синдром (артралгии); полисерозиты (плевриты, перикардиты, асциты); нефропатии; поражение миокарда (неспецифический миокардит); гематологический синдром — целенаправленно стоит искать внелегочной туберкулез. При этом эти симптомы не являются проявлением ВЛТ, они обусловлены токсическим поражением капилляров у больных туберкулезом [6].
Диагностика же ВЛТ на фоне ВИЧ-инфекции сложна в связи с низкой результативностью общепринятых бактериологических и морфологических исследований из-за иммуносупресии, в том числе и анергии на туберкулин. В связи с этим требуется более широкое и настойчивое обследование с использованием ПЦР-диагностикивсех доступных биологических сред человека, обладающей при ВЛТ достаточно высокой чувствительностью и специфичностью [6].
Если весь комплекс обязательных и дополнительных методов исследования не позволил обосновать диагноз, необходимо как можно более раннее назначение специфического лечения в качестве превентивного курса с последующей оценкой терапии.
Выводы
1. У пациента имело место длительное течение туберкулезного перикардита, ВГЛУ с последующей дис-семинацией во внутренние органы с развитием генерализованного туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, 4В. Преобладала клиника сердечной недостаточности в связи с поражением перикарда.
2. На установление диагноза потребовалось 1,5 месяца по причине сложности подтверждения
внелегочного туберкулеза. Имела место отсроченная оценка положительных молекулярно-генетиче-ских маркеров МБТ в ликворе и перикарде с переоценкой значимости пробы Манту и ДСТ.
3. Терапия АРВТ совпала по времени с ПТТ, что могло вызвать дополнительную декомпенсацию состояния (АРВТ при подозрении на активный туберкулез назначается только через 2-3 недели после начала ПТТ при хорошей переносимости последней) [6].
4. Назначенное специфическое лечение оказалось несвоевременным и неэффективным.
5. Для подтверждения туберкулеза у лиц с продвинутыми стадиями ВИЧ-инфекции следует использовать инвазивные методы получения биологических сред с детекцией ДНК МБТ способом ПЦР.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Global tuberculosis report 2015. www.who.int/tb/ publications/global_report/en/.
2. Хаертынова И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. ... д-ра мед.наук / И.М. Хаертынова. — М., 2008. — 44 с.
3. Перельман М.И. Фтизиатрия. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 506 с.
4. Стаханов В.А., Батыров Ф.А., Борисова М.И. и др. Внелегоч-ный туберкулез в программах обучения на различных этапах медицинского образования // Туберкулез и болезни легких. — 2011. — №5. — С. 172-173.
5. Цыбикова Э.Б. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России в начале XXI века (2004-2013 годы) // Социальные аспекты здоровья населения. — 2015. — №43 (3). — С. 7-14.
6. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. — ООО РОФ, 2014. — http://www.femb.ru/feml.
