CC BY
70
Социально-возрастной статус, клиническая картина, эффективность лечения и диспансерное наблюдение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией
В.Ю. Мишин, А.В. Мишина, М.В. Левченко, А.Л. Собкин, А.Э. Эргешов
В статье представлены данные 3-годичного проспективного диспансерного наблюдения в противотуберкулезном диспансере за когортой из 178 впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Чаще диагностировался диссеминированный (28,8%) и инфильтративный (30,5%) туберкулез легких, в 41,6% случаев сочетающийся с внелегочными поражениями, в 39,3% - с другими вторичными заболеваниями, характерными для ВИЧ-инфекции. При комплексном лечении в 9% случаев наступало клиническое излечение, в 53,9% - значительное улучшение, в 6,7% - прогрессирование процесса и в 30,3% - летальный исход. Прогрес-сирование процесса и летальный исход были связаны с отсутствием приверженности к лечению, наркозависимостью, тяжелыми и распространенными формами туберкулеза легких в сочетании с внелегочным туберкулезом и другими вторичными заболеваниями.
Ключевые слова: туберкулез, ВИЧ-инфекция, химиотерапия туберкулеза, феназид, антиретровирусная терапия.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), одной из основных причин возрастания заболеваемости населения планеты туберкулезом служит ВИЧ-инфекция (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека) [1].
Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, является серьезной проблемой для общественного здравоохранения РФ, что подтверждается распоряжением Правительства РФ № 2203-р от 20.10.2016, в котором разработана "Государ-
Владимир Юрьевич Мишин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ. Анастасия Владимировна Мишина - канд. мед. наук, ассистент кафедры фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ. Марина Владимировна Левченко - зав. филиалом по ВАО и СВАО ГБУЗ "Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом" Департамента здравоохранения города Москвы. Александр Лазаревич Собкин - канд. мед. наук, главный врач ГБУЗ "Туберкулезная клиническая больница № 3 им. проф. Г.А. Захарьина" Департамента здравоохранения города Москвы.
Атаджан Эргешович Эргешов - докт. мед. наук, профессор, директор ФГБНУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза", Москва. Контактная информация: Мишин Владимир Юрьевич, [email protected]
ственная стратегия противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу". В рамках этой стратегии одна из важнейших задач - повышение эффективности комплексного лечения и качественного диспансерного наблюдения за больными туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией [2].
Официальные данные по эпидемиологии туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, свидетельствуют об увеличении количества больных этой патологией [3-6]. Так, в 2011 г. частота случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, составляла 7,8%, а в 2015 г. -уже 14,7%. При этом показатель распространенности случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, по указанным годам составил 13,1 и 18,5 на 100 тыс. населения соответственно. В РФ в 2015 г. общее число больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, равнялось 26,6 тыс., из них умерло 9,6 тыс. По прогнозам О.Б. Нечаевой, к 2020 г. до 30% всех впервые выявленных больных туберкулезом могут иметь одновременно и ВИЧ-инфекцию [5].
Ситуация может серьезно осложниться в группе больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, употребляющих психоактив-
ные вещества (ПАВ), в том числе инъекционные наркотики, алкоголь, и курящих табак. Эти больные часто страдают вирусными гепатитами В и С, энцефалопатией, невропатией и хроническим бронхитом, а также другими вторичными заболеваниями. В то же время, по данным литературы, у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, отмечается более высокий уровень лекарственной устойчивости микобак-терий туберкулеза (МБТ), в том числе множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Всё вышеперечисленное определяет низкие эффективность комплексного лечения и частоту клинического излечения, более высокие показатели смертности и короткую продолжительность жизни больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией [7-9].
Процесс сочетанного лечения противотуберкулезными препаратами (ПТП) и антиретро-вирусными препаратами (АРВП) осложняется высоким уровнем побочных реакций и антагонистическим действием ПТП и АРВП. Противотуберкулезные средства и АРВП имеют однотипные побочные реакции гепатотоксического, ней-ротоксического и аллергического характера, что приводит к взаимному ослаблению их действия при одновременном использовании [10-15].
Отечественный препарат феназид, аналог изониазида, синтезированный С.П. Гладких и соавт. в 1995 г., метаболизируется в крови и лишен побочных реакций гепатотоксического и нейротоксического действия, характерных для изониазида, что убедительно доказано при лечении больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции [16-18]. Аналогичные данные получены и при применении ПТП и АРВП у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, на стационарном этапе лечения, но полностью отсутствуют публикации по применению фена-зида у этой категории пациентов на амбулаторном этапе [19].
До 2012 г. диспансерное наблюдение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, осуществлялось участковыми фтизиатрами по месту жительства в общей массе больных туберкулезом. При этом участковые фтизиатры не имели специализации по инфекционным болезням. Крайне затрудняло оказание специализированной амбулаторной помощи таким больным и то, что они были разбросаны по разным фтизиатрическим участкам, что осложняло сотрудничество с центром борьбы со СПИДом. При этом совершенно не учитывалось совместное применение ПТП и АРВП, а также наличие у пациентов туберкулеза внелегочной локализации и других вторичных заболеваний [20].
Приказом Министерства здравоохранения РФ № 932н от 15 ноября 2012 г. "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом" в Приложении 5 определены "Правила организации деятельности кабинета противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией" [21]. Согласно этому приказу, основной функцией такого кабинета является диспансерное наблюдение и организация контролируемого лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, а основной задачей - достижение клинического излечения пациентов для восстановления здоровья и возврата к трудовой деятельности. Всё вышеизложенное и определило актуальность проведенного нами исследования.
Цель исследования заключалась в изучении особенностей социально-возрастного статуса, клинической картины и эффективности лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, для совершенствования диспансерного наблюдения и амбулаторного лечения.
Материал и методы
Работа проводилась на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова и клинических базах: филиале по ВАО и СВАО Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом, туберкулезной клинической больнице № 3 им. проф. Г.А. Захарьина и Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза.
В 2012-2015 годах на диспансерный учет была взята когорта из 178 впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией (132 мужчины, 46 женщин), в возрасте 18-60 лет. Все пациенты наблюдались в течение 24 мес.
У пациентов применялись как стандартные (клиническое обследование, микробиологическое исследование мокроты на МБТ и неспецифическую микрофлору, рентгенологическое исследование, туберкулиновые пробы, клинические анализы крови и мочи, определение количества CD4+-лимфоцитов и вирусной нагрузки по количеству копий РНК в периферической крови), так и дополнительные (расширенная микробиологическая диагностика, рентгенотомографиче-ское исследование, бронхоскопия, исследование функций легких, печени и почек и др.) методы обследования. Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
Лечение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, проводилось индивидуализирован-но, с учетом региональной и индивидуальной
Таблица 1. Распределение больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, по полу и возрасту (абс. (%); М ± т)
Пол Количество больных Возрастная группа
20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60 лет
Мужчины 132 (100,0) 3 (2,2 ± 1,3) 95 (72,0 ± 3,9) 27 (20,5 ± 3,5) 6 (4,5 ± 1,8) 1 (0,8 ± 0,8)
Женщины 46 (100,0) 4 (8,6 ± 4,1) 28 (60,9 ± 7,2) 11 (23,9 ± 6,3) 3 (6,5 ± 3,6) -
Всего 178 (100,0) 7(3,9 ± 1,5) 123 (69,1 ± 3,5) 38 (21,3 ± 3,1) 9(5,1 ± 1,6) 1 (0,6 ± 0,6)
лекарственной устойчивости МБТ, распространенности и тяжести течения болезни, других вторичных и сопутствующих заболеваний, количества CD4+-лимфоцитов в периферической крови, а также данных рандомизированных клинических исследований, проведенных в последнее время в РФ и за рубежом [8, 9, 12, 14, 19, 22].
Антиретровирусная терапия назначалась совместно с инфекционистом в соответствии с действующими на настоящее время международными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых и национальным руководством "ВИЧ-инфекция и СПИД" [13, 15]. Длительность интенсивной фазы химиотерапии туберкулеза определялась клиническим улучшением, прекращением выделения МБТ, что устанавливалось методом микроскопии мокроты, и начавшимся или частичным рассасыванием туберкулезных изменений. Длительность фазы продолжения химиотерапии определялась наличием лекарственной устойчивости МБТ, оцениваемой методом посева мокроты на питательные среды. При этом максимальная длительность лечения при МЛУ МБТ составляла не менее 24 мес, клиническое излечение определялось стойким улучшением самочувст вия больного, прекращением выделения МБТ (метод посева на питательные среды) и закрытием каверн в легких по данным компьютерной томографии [11, 14, 21, 22].
Статистическая обработка материалов исследования проводилась с помощью прикладных программ В1оэ1а1 и 81аизиса, разработанных для медико-биологических исследований. Вычисление достоверности различий проводили методом сравнения по процентам в сравниваемых группах и ее ошибок по коэффициенту Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Характеристика больных
Распределение 178 больных туберкулезом, со-четанным с ВИЧ-инфекцией, по полу и возрасту представлено в табл. 1. Мужчин было 132 (74,2 ± ± 3,3%), женщин - 46 (25,8 ± 3,3%); мужчин было в 2,9 раза больше, чем женщин (р < 0,01). Пациенты в возрасте 30-39 лет составили 69,1%, в возрасте 40-49 лет - 21,3%, что в 3,2 раза меньше (р < 0,01). К остальным возрастным группам
относились единичные пациенты. Соотношение полов не зависело от возраста пациентов. Так, мужчин в возрасте 20-39 лет было в 2,9 раза больше, чем женщин, а в возрасте 40-60 лет - в 2,3 раза больше, чем женщин (р > 0,05).
Среди 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, 60 пациентов (33,7 ± 3,5%) состояли в браке, 104 (58,4 ± 3,7%) не состояли в браке, 14 (7,9 ± 2,0%) были разведены, 29 (16,3 ± 2,8%) имели детей, 149 (83,7 ± 2,8%) не имели детей.
В возрастной группе 20-39 лет мужчин, состоящих в браке, было всего 11,2%, а женщин - 28,1%, что в 2,5 раза больше (р < 0,05). Количество мужчин, не состоящих в браке и разведенных, в возрастной группе 20-39 лет составляло 84,7 и 4,1% соответственно, женщин -62,5 и 9,4% соответственно; в возрастной группе 40-60 лет - 0 и 20,6% и 7,1 и 0% соответственно (р < 0,05). Мужчины в возрастной группе 20-39 лет имели детей только в 3,1% случаев, а в возрастной группе 40-60 лет - в 32,4%. У женщин эти показатели были выше и составляли 21,9 и 57,1% соответственно, что в 7 и 1,8 раза больше (р < 0,05). Мужчины в возрастной группе 20-39 лет не имели детей в 96,9% случаев, а в возрастной группе 40-60 лет - в 67,6%. У женщин аналогичные показатели составляли 78,1 и 42,9% соответственно, что в 1,2 и 1,6 раза меньше (р < 0,05).
Среди 178 больных только 19,7% имели высшее образование, 89,3% не работали, а 27,5% имели судимость и в различное время пребывали в заключении. Из участников исследования 62,4% (111 пациентов) постоянно употребляли ПАВ и 17,4% (31 пациент) - периодически, т.е. 79,8% (142 пациента) страдали наркозависимостью. При этом 97,8% пациентов употребляли алкогольные напитки и 92,1% - курили табачные изделия. Мужчины в 84,9% случаев употребляли ПАВ, в 98,5% - алкогольные напитки и в 93,2% - курили табачные изделия. Женщины в этом плане мало отличались от мужчин. У мужчин наибольшее количество употребляющих ПАВ было выявлено в возрастной группе 20-39 лет - 95,9% (постоянно - 80,6%, периодически - 15,3%). При этом у женщин в возрастной группе 40-60 лет ПАВ употребляли 100%, в возрастной группе 20-30 лет - 50% (постоянно -
Таблица 2. Распределение больных туберкулезом, сочетан-ным с ВИЧ-инфекцией, по клиническим формам туберкулеза (М ± т)
Клиническая форма туберкулеза Количество больных
абс. %
Туберкулез ВГЛУ 19 10,7 ± 2,3
Туберкулез ВГЛУ с БЛК (лимфогенная и бронхогенная диссеминация в легких, деструкция легочной ткани, поражение бронхов, ателектаз) 19 10,7 ± 2,3
Диссеминированный туберкулез легких 51 28,6 ± 3,4
Милиарный туберкулез легких 10 5,6 ± 1,3
Очаговый туберкулез легких 19 10,7 ± 2,3
Инфильтративный туберкулез легких 55 30,9 ± 3,5
Туберкулезный экссудативный плеврит 5 2,8 ± 1,2
Всего 178 100,0
Обозначения здесь и в табл. 6: ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы, БЛК - бронхолегочный компонент.
85,7%, периодически - 14,3%), что в 1,9 раза меньше, чем у мужчин в этой возрастной группе (р < 0,05).
У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладал парентеральный путь заражения ВИЧ при внутривенном употреблении ПАВ (79,8%) над половым (20,2%) (р < 0,05). При этом существенных различий в особенностях заражения мужчин и женщин выявлено не было (р > 0,05). Необходимо отметить, что при внутривенном употреблении ПАВ практически все пациенты страдали вирусным гепатитом В и С.
У всех пациентов ВИЧ-инфекция была первым диагностированным заболеванием, при этом максимальная длительность ВИЧ-инфекции до установления диагноза туберкулеза составляла 1-5 лет. У 106 (59,5 ± 3,7%) из 178 пациентов была 4Б стадия ВИЧ-инфекции в фазе про-грессирования и у 72 (40,5 ± 3,7%) - 4В стадия ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования. Из 178 больных до диагностики туберкулеза 154 (86,5 ± 2,6%) не получали АРВТ, а получали ее только 24 человека (13,5 ± 2,6%) (р > 0,001). При этом как среди мужчин, так и среди женщин количество больных, получавших и не получавших АРВТ, было практически идентичным: 90,9 ± 2,5% (120 из 132 пациентов) и 9,1 ± 2,5% (12 из 132), 73,9 ± 6,5% (34 из 46) и 26,1 ± 6,5% (12 из 46) соответственно (р > 0,01). Следует подчеркнуть, что неполучение АРВТ было связано в основном с отсутствием приверженности к лечению и посещений СПИД-центра.
Таким образом, среди больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладают мужчины в трудоспособном и репродуктивном возрасте, не работающие, не имеющие семьи,
употребляющие ПАВ и алкоголь, курящие табак, с 4Б и 4В стадиями ВИЧ-инфекции, не получающие АРВТ.
Клинические особенности
Как видно из табл. 2, среди клинических форм туберкулеза органов дыхания преобладали инфильтративный (30,9%) и диссеминиро-ванный (28,6%) туберкулез легких. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с бронхолегочным компонентом и очаговый туберкулез легких встречались с одинаковой частотой - в 10,7% случаев. Остальные клинические формы наблюдались в небольшом проценте случаев. Каверны в легких выявлены у 30 (16,9 ± 3,0%) из 157 больных с туберкулезным поражением легких.
В 43,8% случаев (78 пациентов) МБТ не были обнаружены, в 56,2% (100 пациентов) - выявлены МБТ. Из 100 больных с выделением МБТ методом посева в 45% случаев МБТ были чувствительны ко всем ПТП, а в 55% - устойчивы к ПТП. При этом монорезистентность (МР) отмечалась у 8% пациентов, полирезистентность (ПР) - у 27% и МЛУ - у 20%.
Помимо вышеперечисленных основных клинических форм в 41,6 ± 4,4% случаев (74 пациента) также был диагностирован туберкулез внелегочной локализации. При этом один орган был поражен в 24,1 ± 3,2% случаев (83 пациента), два - в 5,6 ± 1,7% (32 пациента), три - в 4,5 ± 1,5% (20 пациентов), четыре - в 2,8 ± 1,2% (12 пациентов), пять - в 2,8 ± 1,2% (5 пациентов), шесть - в 1,1 ± 0,8% (2 пациента) и семь - в 0,6 ± 0,6% (1 пациент).
Наиболее частыми внелегочными локализациями туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, были туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов (32,3% случаев) и туберкулез периферических лимфатических узлов (15,5%). Довольно часто также встречался туберкулез мочевых и половых органов (11,6%) и туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы (10,3%). Несколько реже наблюдались туберкулез плевры (9%), туберкулез селезенки (8,4%), туберкулез печени (7,7%) и туберкулез костей и суставов (2,6%). Остальные внелегочные локализации, такие как туберкулез щитовидной железы (0,6%), туберкулез надпочечников (0,6%), туберкулез перикарда (6%) и туберкулез внутреннего уха (0,6%), встречались у единичных пациентов. У 5 больных с туберкулезным экссудативным плевритом поражение туберкулезом других органов установлено не было. Микробиологическим мето-
Таблица 3. Эффективность комбинированной химиотерапии в интенсивной фазе лечения по показателям прекращения бак-териовыделения и закрытия каверн в легких в зависимости от характера лекарственной чувствительности МБТ (абс. (%); М ± т)
Бактериовыделение Каверна
Группа характер лекарственной чувствительности МБТ количество через 3 мес количество через 3 мес
больных отсутствие МБТ наличие МБТ больных отсутствие каверны наличие каверны
1-я ЛЧ 21 11 10 18 - 18
МР 4 - 4
ПР 15 1 14
МЛУ 10 - 10
Итого 50 (100,0) 12 (24,0 ± 4,6) 38 (76,0 ± 4,6)
2-я ЛЧ 24 18 6 12 6 6
МР 4 3 1
ПР 12 11 1
МЛУ 10 4 6
Итого 50 (100,0) 36 (72,0 ± 6,3) 14 (28,0 ± 6,3)
Всего 100 (100,0) 48 (48,0 ± 5,0) 52 (52,0 ± 5,0) 30 (100,0) 6 (20,0 ± 7,3) 24 (24,0 ± 7,3)
Обозначения: ЛЧ - лекарственно-чувствительные ко всем ПТП.
дом посева мокроты на питательные среды рост культуры МБТ был получен у 11 больных в кале и у 11 - в моче.
У 52 (29,2 ± 3,4%) из 178 больных туберкулезом были выявлены и другие вторичные заболевания: одно - у 37 пациентов (20,8 ± 3,0%), два -у 9 (5,1 ± 1,6%) и три - у 6 (3,3 ± 1,3%). При этом наиболее часто (15,2% случаев (27 пациентов)) встречался кандидоз слизистых оболочек и кожи, в 7,8% случаев (14 пациентов) - пнев-моцистная пневмония и в 5,6% (10 пациентов) -микобактериоз, вызванный нетуберкулезными микобактериями, в 3,9% (7 пациентов) - цито-мегаловирусная инфекция; остальные вторичные заболевания встречались в 3,9% случаев.
При диагностике туберкулеза, сочетанно-го с ВИЧ-инфекцией 4Б и 4В стадий в фазе прогрессирования, в 13,5 ± 2,5% случаев (24 пациента) количество CD4+-лимфоцитов составляло >500 кл/мкл крови, в 10,7 ± 5,3% (19 пациентов) - 350-500 кл/мкл, в 12,3 ± 2,4% (22 пациента) - 200-350 кл/мкл, в 14,0 ± 6,7% (25 пациентов) - 100-200 кл/мкл, в 15,2 ± 2,7 (27 пациентов) - 50-100 кл/мкл и в 34,3 ± 3,5% (61 пациент) - <50 кл/мкл. У последней группы больных при отсутствии применения АРВТ были диагностированы тяжелые и распространенные клинические формы туберкулеза органов дыхания: у 28 (46,9%) из 61 пациента - диссемини-рованный туберкулез, у 16 (26,2%) - инфильтра-тивный и у 16 (26,2%) - туберкулез внутригруд-ных лимфатических узлов, в том числе с брон-холегочным компонентом. У этих пациентов туберкулез имел генерализованный характер с полиорганными поражениями, осложнившимися инфекционно-токсическим шоком, часто на-
блюдался переход в 5-ю стадию (терминальную) ВИЧ-инфекции.
Эффективность лечения
Химиотерапия всем больным проводилась строго индивидуально, с обязательным контролем за переносимостью и побочными реакциями на ПТП и АРВП, а также за лекарственной чувствительностью МБТ. Интенсивная фаза химиотерапии у 128 из 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, проводилась в специализированных отделениях туберкулезных больниц Москвы, а у 50 - в амбулаторных условиях, при их отказе от госпитализации. Фаза продолжения лечения у всех пациентов проводилась и контролировалась в амбулаторных условиях, в кабинете противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным. У 106 больных применялась комбинация ПТП, состоящая из изониазида, рифампицина или рифабутина, пи-разинамида и этамбутола (1-я группа); из них у 50 пациентов имело место бактериовыделение и у 18 - каверны в легких. У 72 больных применялась комбинация из изониазида, рифампи-цина или рифабутина, пиразинамида, этамбуто-ла, канамицина или амикацина, фторхинолона (офлоксацин или левофлоксацин) (2-я группа); из них у 50 пациентов имело место выделение МБТ и у 12 - каверны в легких.
Эффективность интенсивной фазы химиотерапии (3 мес) у больных с выделением МБТ 1-й и 2-й групп представлена в табл. 3. У 50 больных 1-й группы прекращение выделения МБТ было установлено только в 24% случаев, тогда как у 50 пациентов 2-й группы - в 72%, что в 3 раза больше (р < 001). Кроме того, в 1-й группе ни у
одного из 18 больных каверны в легких не закрылись, а во 2-й группе каверны в легких закрылись у 6 из 12 пациентов (р < 0,05).
В 1-й группе химиотерапия была эффективной у 11 (52%) из 21 пациента с сохраненной чувствительностью МБТ. При МР, ПР и МЛУ химиотерапия оказалась малоэффективной. При повторном микробиологическом исследовании у всех 28 больных (у 4 - с МР, у 14 - с ПР и у 10 - с МЛУ), установлено усиление лекарственной устойчивости к применяемым ПТП, а также к ряду резервных ПТП. Во 2-й группе химиотерапия была эффективной у 18 (75%) из 24 больных с сохраненной чувствительностью МБТ, но также эффективной при МР у 3 (75%) из 4 больных, при ПР - у 11 (91,7%) из 12 и при МЛУ - у 4 (66,7%) из 6. При этом только у 4 пациентов установлено усиление лекарственной устойчивости к основным ПТП.
Полученные нами результаты полностью соответствуют данным многоцентрового рандомизированного исследования, представленного на XIX конференции по СПИД (XIX International AIDS Conference) в 2012 г. в Вашингтоне (США) и опубликованного A.H. Diacon et al. в журнале Lancet, в котором доказано, что комбинированная химиотерапия эффективна только при обязательном применении противотуберкулезных фторхинолонов [23].
У 50 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, которые отказались от госпитализации в туберкулезную больницу, лечение проводилось в амбулаторных условиях.
Больные были рандомизированы в две подгруппы. В 1-ю подгруппу (основную) вошло 25 больных, которым назначалась комбинированная химиотерапия, состоящая из фена-зида, рифабутина, пиразинамида, этамбутола, канамицина (или амикацина) и фторхинолона (офлоксацин или левофлоксацин), во 2-ю подгруппу (контрольную) - 25 больных, которые получали изониазид, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, канамицин (или амикацин) и фторхи-нолон (офлоксацин или левофлоксацин). В обеих подгруппах после получения микробиологических данных о лекарственной чувствительности МБТ проводилась коррекция химиотерапии с использованием резервных ПТП.
Диссеминированный и инфильтративный туберкулез легких, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в 1-й подгруппе был диагностирован в 48 и 52% случаев соответственно, во 2-й подгруппе - в 56 и 44% случаев соответственно (р > 0,05). В 1-й подгруппе каверны в легких диагностировались у 7 пациентов, во 2-й - у 5.
У 60% больных 1-й подгруппы и у 56% больных 2-й подгруппы были выявлены штаммы
МБТ, устойчивые к ПТП. При этом характер лекарственной устойчивости у больных обеих подгрупп существенно не различался (р > 0,05). Монорезистентность, в основном к аминоглико-зидам или изониазиду, была отмечена у 8% больных 1-й подгруппы и у 12% больных 2-й подгруппы. Полирезистентность к изониазиду или рифампицину и другим ПТП, но не к их сочетанию наблюдалась у 28% больных 1-й подгруппы и у 24% пациентов 2-й подгруппы. Множественная лекарственная устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина и другим ПТП установлена у 24 и 20% больных 1-й и 2-й подгрупп соответственно (р > 0,05).
Кроме клинических форм туберкулеза органов дыхания были диагностированы другие специфические поражения внелегочных локализаций. В 1-й подгруппе у 12 (48,0 ± 9,9%) из 25 больных наблюдались следующие внелегоч-ные туберкулезные поражения: туберкулез кишечника, брюшины и мезентеральных лимфатических узлов - в 4 случаях, туберкулез периферических лимфатических узлов - в 6, туберкулез мочевых и половых органов - в 1 и туберкулез плевры - в 1. Во 2-й подгруппе у 13 (52,0 ± 10,0%) из 25 больных отмечались следующие внелегоч-ные туберкулезные поражения: туберкулез кишечника, брюшины и мезентеральных лимфатических узлов - в 2 случаях, туберкулез периферических лимфатических узлов - в 7, туберкулез мочевых и половых органов - в 4.
В 1-й подгруппе у 7 (28,0 ± 8,9%) из 25 больных были выявлены и другие вторичные заболевания: у 5 - кандидоз слизистых оболочек и кожи, у 2 - нетуберкулезный микобактериоз (Mycobacterium kansasii и Mycobacterium xenopi) и у 1 - цитомегаловирусная инфекция. Во 2-й подгруппе у 6 (24,0 ± 8,5%) из 25 больных были диагностированы и другие вторичные заболевания: у 4 - кандидоз слизистых оболочек и кожи, у 2 -нетуберкулезный микобактериоз (Mycobacterium kansasii) и у 1 - цитомегаловирусная инфекция.
Все больные 1-й и 2-й подгрупп постоянно или периодически употребляли ПАВ, у всех был диагностирован гепатит В или С, энцефалопатия и анемия, что существенно осложняло проведение химиотерапии туберкулеза и терапии АРВП.
Таким образом, по основным клинико-рент-генологическим и лабораторным параметрам туберкулеза и ВИЧ-инфекции пациенты 1-й подгруппы (основной), в которой в режиме химиотерапии применялся феназид, и пациенты 2-й подгруппы (контрольной), в которой использовался изониазид, были практически идентичны, что позволило объективно оценить эффективность и переносимость режима химиотерапии
Таблица 4. Эффективность интенсивной фазы лечения по показателю прекращения выделения МБТ у больных 1-й и 2-й подгрупп (абс. (%); М ± т)
с использованием феназида при лечении впервые выявленного туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, с выделением МБТ.
Эффективность интенсивной фазы лечения по показателю прекращения выделения МБТ и по частоте и характеру нежелательных побочных реакций у больных обеих подгрупп представлена в табл. 4.
У больных 1-й подгруппы, в которой применялся режим химиотерапии с использованием феназида, прекращение выделения МБТ было установлено в 84% случаев (у 21 из 25 пациентов). При этом у 4 из 7 пациентов, имевших каверны в легких, они закрылись.
У больных 2-й подгруппы, в которой применялся режим химиотерапии с использованием изониазида, прекращение выделения МБТ было установлено в 68% случаев (у 17 из 25 пациентов), что на 16% меньше, чем у больных 1-й подгруппы (р > 0,05). Каверны в легких закрылись у 2 из 5 пациентов.
Частота и характер побочных реакций на ПТП у больных обеих подгрупп представлены в табл. 5.
В 1-й подгруппе (феназид) нежелательные побочные реакции были установлены всего в 28% случаев (у 7 из 25 пациентов), и в основном они носили аллергический характер. Эти нежелательные побочные реакции были купированы при помощи антигистаминных средств, без изменения комбинации ПТП, применяемых в химиотерапии. При этом существенных неустранимых побочных реакций на АРВП не наблюдалось.
В то же время во 2-й подгруппе частота нежелательных побочных реакций составляла 56% (у 14 из 25 пациентов), что в 2 раза больше, чем в 1-й подгруппе (р < 0,05). При этом у 28% больных (у 7 из 25) нежелательные побочные реакции, несмотря на патогенетическую терапию, носили неустранимый характер.
Неустранимые нежелательные побочные реакции у 7 больных были связаны с изониази-дом. У всех пациентов первый же прием этого лекарственного средства вызывал выраженные нейротоксические реакции в виде сильных головных болей, парестезий и прогрессирования энцефалопатии, а также нарастание уровней аминотрансфераз в 3-5 раз, обострение хронических гепатитов В и С, вплоть до развития лекарственного гепатита. Эти явления заставляли периодически отменять ПТП и делать перерывы в лечении и в конечном счете приводили к замене изониазида на феназид, при котором существенных неустранимых побочных реакций не отмечалось. При отмене изониазида и замене его на феназид нежелательные побочные реакции прекращались.
Следовательно, режим химиотерапии с использованием феназида является наиболее оптимальным по эффективности и безопасности в лечении больных деструктивным туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, на всем протяжении основного курса лечения в амбулаторных условиях. При этом важным фактором была полная приверженность больных к комплексному лечению и отказ от приема ПАВ.
Таким образом, в амбулаторных условиях комбинированная химиотерапия с использованием феназида в большинстве случаев позволяет добиться лучших клинических результатов, чем применение изониазида. Феназид вместо изониазида можно рекомендовать для широкого применения в комбинированной химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в том числе в амбулаторных условиях в кабинетах противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфи-ци рованным.
Состояние всех больных после окончания основного курса лечения представлено в табл. 6. У 9% пациентов установлено клиническое излечение с формированием малых посттуберкулезных изменений, что позволило перевести их из I группы диспансерного учета (ГДУ) (активной) в III ГДУ (неактивную) для противорецидивного лечения. У 53,9% больных установлено значительное клиническое улучшение с исчезновением клинических проявлений, прекращением бактериовыделения и частичным рассасывани-
Таблица 5. Частота и характер побочных реакций на ПТП у больных 1-й и 2-й подгрупп (абс. (%); M ± m)
Подгруппа Количество больных Количество больных с побочными реакциями на ПТП Характер побочных реакций на ПТП
устранимые неустранимые
1-я 25 (100,0) 7 (28,0 ± 8,9) 6 (24,0 ± 8,5) 1 (4,0 ± 3,9)
2-я 25 (100,0) 14 (56,0 ± 9,9) 7 (28,0 ± 8,9) 7 (28,0 ± 8,9)
Подгруппа Количество больных с наличием МБТ Бактериовыделение через 3 мес
отсутствие МБТ наличие МБТ
1-я 25 (100,0) 21 (84,0 ± 7,3) 4 (16,0 ± 7,3)
2-я 25 (100,0) 17 (68,0 ± 9,3) 8 (32,0 ± 9,3)
Таблица 6. Состояние больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, после завершения основного курса лечения (абс. (%); М ± т)
Клиническая форма Количество больных Состояние
клиническое излечение значительное улучшение прогрессирование летальный исход
Туберкулез ВГЛУ 19 1 9 - 9
Туберкулез ВГЛУ с БЛК 19 4 7 3 5
Милиарный 6 2 4 - -
Диссеминированный 51 4 24 2 21
Очаговый 19 2 15 - 2
Инфильтративный 55 2 31 6 16
Туберкулема 4 1* 2 1 -
Туберкулез плевры 1 - 1 - -
Туберкулез ВЛ 4 - 3 - 1
Всего 178 (100,0) 16 (9,0 ± 2,1) 96 (53,9 ± 3,7) 12 (6,7 ± 1,7) 54 (30,3 ± 3,4)
* Больному проведено оперативное лечение. Обозначения: ВЛ - внелегочная локализация.
ем туберкулезных изменений, но с сохраняющейся активностью специфического процесса, что требовало дальнейшего продолжения лечения и наблюдения в 1А ГДУ (активной) до констатации клинического излечения. Эти больные в значительной мере осознавали свое состояние, были привержены к лечению и прекращали прием ПАВ.
У 6,7% пациентов отмечалось прогрессиро-вание туберкулеза, что служило показанием для перевода их во 11Б ГДУ (активную) для длительного лечения и наблюдения. У 30,3% больных констатирован летальный исход. При этом лечение вызывало большие трудности ввиду их высокой социальной дезадаптации, постоянного употребления внутривенных ПАВ и алкогольных напитков, активного течения вирусных гепатитов В и С. Эти больные не были привержены к проводимому лечению, часто прерывали прием ПТП и АРВП или полностью отказывались от него, что приводило к прогрессированию ВИЧ-инфекции, сопровождавшемуся резким снижением уровня или полным исчезновением СD4+-лимфоцитов в крови, анемией, нарастающей кахексией, присоединением других вторичных заболеваний, развитием терминальной стадии ВИЧ-инфекции и летальным исходом.
Результаты проведенного когортного исследования доказали обоснованность и практическое значение создания кабинета противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным больным в противотуберкулезных диспансерах. В то же время существует ряд проблем, требующих организационных и специальных медицинских решений. Во-первых, необходимо создание отдельной (возможно, V) ГДУ для качественного диспансерного наблюдения, проведения контролируемого комплексного лечения, в том числе
амбулаторного, и строгого эпидемиологического контроля за больными туберкулезом, сочетан-ным с ВИЧ-инфекцией. Во-вторых, необходима разработка отдельных учетных форм для этого контингента с целью совершенствования мониторинга статистических данных по эпидемиологии, эффективности лечения, смертности и движению больных по ГДУ.
Выводы
1. У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией 4Б и 4В стадий, преобладающими клиническими формами были диссемини-рованный (28,8%) и инфильтративный (30,5%) туберкулез легких, в 41,6% случаев диагностированы туберкулезные поражения внелегочной локализации и в 39,3% - другие вторичные заболевания. При этом у 86,5% пациентов анти-ретровирусная терапия не применялась.
2. По окончании основного курса лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в 9% случаев установлено клиническое излечение, в 53,9% - значительное улучшение, в 6,7% - прогрессирование процесса и в 30,3% -летальный исход. Основными факторами риска смертельного исхода были отсутствие приверженности к лечению, тяжелые и распространенные формы туберкулеза легких в сочетании с внелегочным туберкулезом и с другими вторичными заболеваниями.
3. Наиболее эффективным и безопасным в амбулаторных условиях у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является индивидуализированный режим химиотерапии с применением феназида, что позволяет прекратить выделение МБТ в 84% случаев; неустранимые побочные реакции были выявлены только в 4% случаев.
Список литературы
1. Report on the global AIDS epidemic UN AIDS. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS 08.25E/JC1510E) 2008; p.36. http://data.unaids.org/pub/GlobalReport/2008/ jc1510_2008_global_report_pp1_10_en.pdf Accessed March, 23, 2017.
2. Государственная стратегия противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу. Утверждена распоряжением Правительства РФ от 20 октября 2016 года № 2203-р. Доступно по: https://www.rosminzdrav.ru/ news/2016/03/22/2864-gosudarstvennaya-strategiya-protivodeystviya-rasprostraneniyu-vich-infektsii-v-rossiyskoy-federatsii-na-period-do-2020-goda-i-dalneyshuyu-perspektivu Ссылка активна на 23.03.2017.
3. Габбасова Л.А., Касаева Т.Ч., Стерликов С.А., Сон И.М., Нечаева О.Б., Обухова О.В., Попов С.А., Галкин В.Б., Чеба-гина Т.Ю., Тестов В.В. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2014-2015 г.г. Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы. М.: РИО ЦНИИЗОИЗ 2016; 89с.
4. Нечаева О.Б. ВИЧ-инфекция и ее влияние на развитие эпидемического процесса при туберкулезе. Медицинский алфавит 2015; 3(21): 5-10.
5. Нечаева О.Б. Миграция населения и ее влияние на эпидемическую ситуацию по инфекционным социально-значимым заболеваниям. Медицинский алфавит 2016; 2(18): 13-26.
6. Шилова М.В. Эпидемиологическая ситуация с туберкулезом в Российской Федерации и тактика организации противотуберкулезной помощи населению в начальный период ее улучшения. Медицинский алфавит 2016; 2(18): 5-12.
7. Бабаева И.Ю., Демихова О.В., Кравченко А.В. Диссемини-рованный туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией. М.: Нью Терра 2010; 164с.
8. Филиппова Т.П., Новицкая О.Н., Быкова Ю.Н., Корнилова З.Х. ВИЧ-ассоциированный туберкулез центральной нервной системы в регионе с высоким уровнем распространения туберкулеза и ВИЧ-инфекции. М.: Р.Валент 2012; 136с.
9. Рымонова И.В., Сергеева Н.В., Собкин А.Л., Мишин В.Ю. Течение генерализованного туберкулеза с поражением органов дыхания и центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких 2014; 92(9): 63-64.
10. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. М.: МИА 2007; 245с.
11. Фтизиатрия. Национальное руководство. Под ред. Перель-мана М.И. М.: Гэотар-Медиа 2007; 512с.
12. Боровицкий В.С. Сравнительная эффективность ПБ и стандартного I режима химиотерапии впервые выявленного туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных больных в лечебных учреждениях Федеральной службы исполнения наказаний. Пульмонология 2012; 5: 50-52.
13. Сводное руководство по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции.
Рекомендации с позиции общественного здравоохранения, июнь 2013. Обновленный перевод апрель 2014. Всемирная организация здравоохранения, отдел по ВИЧ/СПИД; 331с. Доступно по: http://www.who.int/hiv/pub/ru/ Ссылка активна на 23.03.2017.
14. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. М.; Тверь: Триада 2014; 56с.
15. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Покровского В.В. М.: Гэотар-Медиа 2014; 528с.
16. Гладких С.П., Коваленко О.О., Мартынова Л.П. Феназид -новое противотуберкулезное соединение (экспериментальное исследование). В кн.: Сборник трудов II Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 1995: 249.
17. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Голышевская В.И., Григорьев Ю.Г. Эффективность феназида в комбинированной химиотерапии впервые выявленного и рецидивного туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза 2000; 3: 25-28.
18. Карпов А.В., Мороз А.М., Спасов А.А., Смирнова Л.А., Смирнова Н.С., Ивановский В.Б., Борзенко А.С., Сель-цовский П.П., Иртуганова О.А., Слогодская Л.В., Пау-кер М.Н., Джура П.И., Племянникова Г.И. Комплексные научные исследования в изучении эффективности фенази-да. Проблемы туберкулеза 2001; 8: 29-31.
19. Мишина А.В., Мишин В.Ю., Митрушкина В.И., Чернова И.П., Боровицкий В.С., Ющук Н.Д. Индивидуальный и стандартный режимы химиотерапии у больных с впервые выявленным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, с позиций доказательной медицины в Российской Федерации. Пульмонология 2013; 4: 61-67.
20. Фролова О.П., Щукина И.В., Новоселова О.А., Волик М.В., Стахов В.А., Казенный А.Б. Состояние контингента больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Российской Федерации, межсекторальное и межведомственное взаимодействие при организации противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких 2014; 91(4): 26-31.
21. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 года № 932н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом". Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/902392047 Ссылка активна на 23.03.2017.
22. Curry International Tuberculoses Center. Drug-résistant tuberculosis. A survival guide for clinicians, 2011. 2nd ed. Loeffler A.M., editor. California: Health & Human Services Agency, Department of Public Health 2011; 266p. http:// www.currytbcenter.ucsf.edu/sites/default/files/mdrtb_ book_2011_1.pdf Accessed March, 23, 2017.
23. Diacon A.H., Dawson R., von Groote-Bidlingmaier F., Symons G., Venter A., Donald P.R., van Niekerk C., Eve-ritt D., Winter H., Becker P., Mendel C.M., Spigelman M.K. 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazi-namide, and moxifloxacin combinations: a randomized trial. Lancet 2012; 380(9846): 986-993.
Tuberculosis in HIV-infected Patients: Social Status, Clinical Presentation, Treatment Efficacy and Follow-up Care
V.Yu. Mishin, A.V. Mishina, M.V. Levchenko, A.L. Sobkin, and A.E. Ergeshov
The article contains the data of 3-year prospective observation of 178 HIV-infected patients with newly diagnosed tuberculosis in tuberculosis dispensary. The majority of patients had disseminated (28.8%) and infiltrative (30.5%) pulmonary tuberculosis. 41.6% of patients had extrapulmonary lesions and 39.3% of patients had other secondary diseases specific for HIV-infection. All patients received complex treatment. Clinical recovery was observed in 9% of patients, significant improvement in 53.9% of patients, diseases progression in 6.7% of patients and 30.3% of patients died. Disease progression and death were associated with poor compliance, drug addiction, severe and generalized tuberculosis in combination with extrapulmonary lesions and other secondary diseases. Key words: tuberculosis, HIV-infection, chemotherapy, fenazid, antiretroviral therapy.
