CC BY
64
УДК 616.24-002.5-053.82:615.015
ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ © Мякишева Т.В.
Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: Изучены особенности социального портрета, способов выявления, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста, показаны отличительные черты данного заболевания с лекарственной устойчивостью микобактерий. Установлена низкая эффективность режима химиотерапии, состоящего из основных препаратов у впервые выявленных больных молодого возраста. Основные причины низкой эффективности химиотерапии: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером более 2 см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и множественная лекарственная устойчивость возбудителя.
Ключевые слова: лица молодого возраста, клиника туберкулеза органов дыхания, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза
DRUG RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS IN YOUNG PATIENTS AND ITS TREATMENT
EFFICACY
Myakisheva T.V.
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
Summary: Social status of tuberculosis patients, ways of the disease detection, course and clinical features of pulmonary tuberculosis in young patients has been studied. Differential signs of drug resistant pulmonary tuberculosis have been analyzed. Low efficacy of the first-line drug regimen in the newly detected young TB-patients has been clearly proved. The main causes of the low treatment efficacy are the following: a large focus of pulmonary lesion (more than a lobe), large cavities (more than 2 cm), drug resistance and multidrug resistance of mycobacterium tuberculosis.
Key words: young patients, pulmonary TB clinical symptoms, drug resistance of mycobacterium tuberculosis
Введение
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Смоленской области за период с 1999 по 2010 гг. сохранялась неблагоприятной и была более напряженной, чем в целом по России. Показатель регистрируемой заболеваемости туберкулезом на 100 000 населения Смоленской области (ф.№8 и ф.№33) в динамике изменялся волнообразно, с некоторой тенденцией к снижению за последние два года, но в целом достоверно превышал в течение 12 лет данный показатель по РФ и по ЦФО [9, 10, 11, 12].
Возрастная структура заболеваемости туберкулезом среди взрослого населения (ф. № 8) показала преобладание лиц молодого возраста [11, 12]. По области максимальный уровень заболеваемости туберкулезом в последние годы зарегистрирован в возрастной группе 25-34 лет, как среди мужчин, так и среди женщин. Наиболее неблагоприятными являются периодические подъемы заболеваемости в самой молодой возрастной категории 18-24 лет [7]. Таким образом, наблюдается рост туберкулеза среди самого работоспособного и детородного населения.
Проблема лекарственной устойчивости возбудителя является одной из актуальных для фтизиатрии [1, 3]. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии происходит развитие устойчивости МБТ к препаратам и существенное снижение эффективности лечения [2, 4, 5, 6]. По данным литературы в настоящее время уже более 17% впервые выявленных больных туберкулезом легких выделяют лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ) к 3 и более препаратам, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) [1, 2, 3].
Исходя из вышеизложенного, становится понятной цель исследования - изучение частоты и структуры лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, особенностей течения, эффективности лечения туберкулеза легких у пациентов молодого возраста от 18 до 34 лет в условиях неблагоприятной эпидемиологической ситуации региона.
Методика
Изучено 490 случаев заболевания туберкулезом органов дыхания у пациентов 18-34 лет в
Смоленской области. Использованы проспективный, ретроспективный, сравнительный, аналитический, статистический метод исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика структуры ЛУ МБТ по половой принадлежности показывает преобладание, более чем в 3 раза, химиорезистентных микобактерий у мужчин по сравнению с женщинами. Это можно объяснить тем, что среди мужской части населения более быстрыми темпами формируется социально-дезадаптированная группа, риск заболевания туберкулезом которой, в том числе с химиорезистентными МБТ, весьма высок.
Среди впервые выявленных больных с 1999 по 2003 гг. выявлено преобладание лекарственно-устойчивых штаммов (ЛУ) МБТ при инфильтративном туберкулезе легких, а также при диссеминированном туберкулезе легких, и максимально часто ЛУ МБТ зарегистрирована при казеозной пневмонии и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких. Обратная тенденция была характерна для туберкулём и первичных форм туберкулеза, при них редко обнаруживается ЛУ МБТ, а среди пациентов с очаговым и цирротическим туберкулезом ЛУ МБТ вообще не встречалась. С 2004 по 2010 гг. установлено сокращение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких среди больных с ЛУ МБТ, однако отмечена тенденция увеличения пациентов с ЛУ МБТ при фиброзно-кавернозном туберкулезе и максимальный рост ЛУ МБТ зарегистрирован при казеозной пневмонии. Что касается туберкулём и первичных форм туберкулеза, то при них редко обнаруживалась ЛУ МБТ, а среди пациентов с очаговым и цирротическим туберкулезом ЛУ МБТ вообще не встречалась. Прослеживая структуру лекарственной устойчивости МБТ по годам, была отмечена значимая тенденция к снижению монорезистентности и полирезистентности, одновременно зарегистрирован достоверный подъем множественной лекарственной устойчивости.
Первичная и общая МЛУ изменялась в Смоленской области волнообразно. В области в 2008 г. первичная МЛУ зарегистрирована у 4,4% бактериовыделителей, а при расчете на тех, у кого бактериовыделение подтверждено методом посева - у 9,1%. Среди контингентов больных доля МЛУ в 2008 г. достигла 23,4% в РФ, а в Смоленской области она составила 10,2%. Среди препаратов первого ряда, как и по РФ, в последние годы преобладала ЛУ МБТ к стрептомицину с максимальным ее уровнем в 2007 г. до 36,4%. В период 1999-2003гг. по частоте ЛУ первое место принадлежало этамбутолу с наивысшим уровнем в 1999г. - 34,7%. В динамике частота встречаемости ЛУ достоверно возросла к изониазиду, а также к рифампицину (р<0,005). В тоже время с 2004 по 2010гг. зарегистрировано значимое снижение резистентности к этамбутолу (р<0,001), достоверных различий в динамике устойчивости к стрептомицину не установлено (р>0,05).
Среди препаратов второго ряда в динамике отмечен рост резистентности к канамицину с 5,2% в 1999 г. до 6,5 % в 2010 г., однако достоверных различий не установлено (р>0,05). В 2002-2004 гг. зафиксирован достоверный рост устойчивости штаммов МБТ к протионамиду. Учитывая низкий уровень ЛУ к капреомицину (от 0% до 1,2%) и фторхинолонам (от 0,2% до 2,7%), сохраняются перспективы использования этих препаратов в лечении туберкулеза с ЛУ МБТ в дальнейшем.
Среди впервые выявленных молодых пациентов в целом мужчины встречались в 1,6 раза чаще, а среди всех молодых женщин заболевших туберкулезом преобладали пациентки в возрасте от 18 до 24 лет. Установлена прямая корреляционная связь для пациентов в возрасте 25-34 лет с мужским полом, а в возрасте 18-24 лет - с женским. У женщин преобладали инфильтративные формы туберкулеза, у мужчин, напротив, частота встречаемости диссеминированного туберкулеза была достоверно выше (р<0,01). Среди пациентов преобладали городские жители - 54,7%, материально-бытовые условия чаще были неудовлетворительными - 52,2%, большинство пациентов не состояли в браке - 72,0% (р<0,01). Как правило, контакт с источником туберкулезной инфекции установлен не был, однако у 22,0% он имел место, причем у 2,0% -периодический, у 12,7% - постоянный, чаще внутрисемейный, у 1,8% двойной, а 5,5% были из очагов смерти.
Туберкулез легких чаще был выявлен при обращении за медицинской помощью - 62,9%. Срок предыдущего флюорографического обследования в большинстве случаев (42,4%) не превышал двух лет, что достоверно чаще наблюдалось у женщин и свидетельствовало о преобладании остро прогрессирующих туберкулезных процессов в настоящее время, особенно у молодых женщин (р<0,01). Анализ социального статуса показал, что в целом преобладали неработающие лица -
57,3%, однако установлены различия по полу: среди женщин достоверно чаще встречались учащиеся, а среди мужчин - лица, не имеющие постоянной работы (р<0,01).
При анализе вредных привычек выяснено, что в целом они встречались у 71,8% больных, установлена их прямая корреляционная связь с мужским полом. Сочетание таких вредных привычек как злоупотребление алкоголем и курение достоверно чаще встречалось у мужчин 50,5%, а сочетание алкоголя с наркотиками и курением установлено у 3,6% мужчин и отсутствовало у женщин (р<0,01).
Сопутствующую патологию имело 76,7% человек, из них наиболее часто регистрировались заболевания желудочно-кишечного тракта - у 48,9%, дыхательной системы - у 21,0%, глаз - у 19,7%, мочеполовой системы - у 17,6% и центральной нервной системы - у 15,2% больных. Изолированное поражение легких было характерно для большинства пациентов (75,3%), в то же время у 24,7% больных установлена дополнительно внелегочная локализация туберкулезного процесса, как среди мужчин, так и женщин. У 66,3% больных основное заболевание протекало с осложнениями: дыхательной недостаточностью разной степени выраженности (81,8%), кровохарканием (10,7%), почечной недостаточностью (4,9%), легочно-сердечной недостаточностью (3,1%) и реже пневмотораксом, эмпиемой плевры, лимфобронхиальными и бронхоторакальными свищами.
При поступлении в стационар симптомы интоксикации были выявлены у всех больных различными формами туберкулеза легких. Выраженная интоксикация была характерна для 70% больных с казеозной пневмонией и 62,5% с фиброзно-кавернозным туберкулезом, умеренная интоксикация чаще встречалась у пациентов с диссеминированным (52,7%) и инфильтративным туберкулезом (40,6%). Проявление грудных симптомов (одышка, кашель с выделением мокроты, изменение перкуторного звука и дыхания, хрипы) также соответствовало большой распространенности патологических изменений в легких и достоверно чаще установлено у больных казеозной пневмонией, диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом (р<0,05).
Массивное бактериовыделение имело прямую корреляционную связь с казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом, а обратную с инфильтративным туберкулезом. Резистентные штаммы МБТ были выделены у 21,2% больных, причем установлена прямая слабая корреляционная связь с казеозной пневмонией и очень сильная с фиброзно-кавернозным туберкулезом. Монорезистентность МБТ была выявлена в 39,4% случаях, чаще при диссеминированном туберкулезе, полирезитентность - в 48,1%, она встречалась чаще при казеозной пневмонии, МЛУ - в 12,5% случаев, что характерно было для казеозной пневмонии и фиброзно-кавернозного туберкулеза (р<0,01).
Рентгенографическое обследование показало, что распространенность процесса в легких была различна: у 39,6% больных 1-2 сегмента легких, у 30,6% - 1-2 доли и у 29,8% - 3 и более долей. Двухсторонний процесс отмечен у 42,4% больных, односторонний - у 57,6%. Деструкция легочной ткани при поступлении установлена у 77,8% пациентов, фаза обсеменения - у 38,9%. В целом среди впервые выявленных молодых пациентов анализ клинико-рентгенологических и микробиологических данных показал их существенное различие при разных клинических формах, что, несомненно, влияло на исходы заболевания при химиотерапии.
С целью повышения эффективности химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с бактериовыделением было проведено исследование эффективности 11б режима лечения, состоящего из изониазида, рифампицина, ломефлоксацина, протионамида, пиразинамида, этамбутола в сравнительном аспекте с I режимом, состоящим из изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. Оба режима химиотерапии определены приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 [8].
Установлена низкая эффективность I режима у 30% впервые выявленных пациентов молодого возраста. Основными причинами низкой эффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения явились распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером более 2 см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и МЛУ МБТ(р<0,01).
Применение 11б режима химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением позволяет в интенсивную фазу химиотерапии добиться купирования клинических проявлений заболевания и исчезновения воспалительных изменений в периферической крови на третьем месяце лечения, прекращения бактериовыделения у 90% пациентов и закрытия каверн более чем в 1/3 случаев (р<0,05). Нами также установлена
низкая частота побочных реакций в интенсивную фазу химиотерапии с применением шести ПТП, одним из которых является фторхинолон.
При отсутствии экспресс-методов диагностики лекарственной устойчивости МБТ необходимо выработать критерии формирования группы риска путем изучения особенностей течения туберкулеза легких у пациентов молодого возраста. На основании ретроспективного анализа нами установлены особенности социального портрета, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью микобактерий у лиц молодого возраста. В целом пациенты с ЛУ МБТ достоверно чаще не имели постоянной работы, в анамнезе имели факт пребывания в местах лишения свободы. Заболевание у них чаще возникало на фоне вредных привычек, преимущественно в виде сочетания злоупотребления алкоголем и курением, достоверное большинство пациентов имело сопутствующую патологию и наличие различных осложнений основного заболевания.
Анализ клинико-рентгенологических и микробиологических данных туберкулеза легких у впервые выявленных больных с процессом, вызванным ЛУ микобактериями, показал более тяжелое течение, с выраженной интоксикацией, фебрильной лихорадкой, одышкой не только при нагрузке, но и в покое, чаще регистрировалось изменение перкуторного звука, ослабленное или бронхиальное дыхание, наличие сухих или влажных хрипов ф<0,05). При оценке функции внешнего дыхания у больных с ЛУ МБТ достоверно чаще, чем при ЛЧ МБТ отмечено значительное снижение жизненной емкости легких и вентиляционной способности, нарушение бронхиальной проходимости разной степени выраженности ф<0,05). Среди клинических форм у больных с ЛУ МБТ достоверно чаще встречалась казеозная пневмония ф<0,001). Процесс в легких чаще носил двусторонний характер, распространялся на 2 доли и более, сопровождался образованием каверн от 2 до 4 см в диаметре, нередко множественных ф<0,05). Бактериовыделение чаще было массивным и определялось при микроскопии ф<0,05).
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о существующих различиях между процессами, вызванными лекарственно-устойчивыми и лекарственно- чувствительными микобактериями туберкулеза, что позволяет предполагать и различия в эффективности стандартного четырехкомпонентного режима химиотерапии у больных с впервые выявленным туберкулезом легких.
Нами была оценена динамика рентгенологических изменений в легких инфильтративного, очагового и деструктивного характера, частота и сроки прекращения бактериовыделения по данным микроскопических и бактериологических исследований мокроты у пациентов в наблюдаемых группах на протяжении стационарного этапа лечения, а также исходы основного курса химиотерапии.
Для пациентов с ЛУ МБТ при рентгенологическом обследовании достоверно чаще установлена отрицательная динамика или отсутствие динамики инфильтративных и очаговых изменений (27,7%), больший процент пациентов с прогрессированием или с отсутствием уменьшений деструктивных изменений в легких (45,7%) ф<0,001).
Сохранение бактериовыделения, определяемого методом бактериоскопии у пациентов, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза на конец стационарного этапа отмечалось в 16,1% случаев, а при выделении лекарственно-чувствительных микобактерий достоверно реже - только в 2,3% (р<0,001). Прекращение бактериовыделения по посеву мокроты через 3 месяца лечения к концу интенсивной фазы химиотерапии достоверно чаще было достигнуто в группе больных с ЛЧ МБТ (53,4%), чем в группе с ЛУ МБТ (29,2%) ф<0,001).
Сохраняющееся бактериовыделение к концу окончания интенсивной фазы лечения I стандартным режимом химиотерапии, состоящим из комбинации основных ПТП (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин), у впервые выявленных больных с наличием лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза свидетельствует не только о первичной (начальной) лекарственной устойчивости МБТ, но и является прогностическим признаком индукции вторичной устойчивости МБТ, в том числе МЛУ к используемой комбинации противотуберкулезных препаратов.
У 19,7% больных I стандартный режим химиотерапии изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом привел к увеличению лекарственной устойчивости МБТ к большему числу препаратов. Кроме того, у 33,3% пациентов I режим химиотерапии на фоне моно- и полирезистентности привел к формированию МЛУ МБТ. В то же время у 44,4% больных произошло появление устойчивости МБТ к резервным ПТП: к канамицину и протионамиду.
В целом среди больных с впервые установленным туберкулезом легких эффективный курс терапии имели 57% пациентов, однако в достаточно большом проценте встречались
неблагоприятные исходы: 21,1% летальных случаев и 21,8% неэффективных курсов лечения. Причем в основном эти отрицательные результаты складывались за счет пациентов, у которых туберкулезный процесс был вызван лекарственно-резистентными штаммами микобактерий. Так летальный исход зарегистрирован достоверно чаще среди пациентов 1-й группы (34,7 против 7,1%), неэффективный курс имели 25% больных 1-й группы и только 18,6% 2-й группы (p<0,001).
Заключение
Таким образом, установлены особенности социального портрета, способов выявления, клинических проявлений и течения впервые выявленного туберкулеза легких у лиц молодого возраста, показаны отличительные черты данного заболевания у мужчин и у женщин, а также при наличии лекарственной устойчивости возбудителя.
Установлено, что в современных эпидемических условиях I режим химиотерапии, состоящий из комбинации основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин), оказался неэффективным более чем у 30% впервые выявленных больных туберкулезом легких молодого возраста. Основными причинами низкой эффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения оказались следующие: распространенные формы туберкулеза легких с поражением более 1 доли, большие каверны размером 2 и более см, массивное бактериовыделение, полирезистентность и МЛУ МБТ.
Таким образом, полученные данные позволят формировать группу риска по туберкулезу легких, вызванному лекарственно-резистентными микобактериями, на основании анамнестических, клинико-рентгенологических и лабораторных признаков, и в последующем назначать адекватные режимы химиотерапии.
Литература
1. Баранов А.А., Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И. и др. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-западного Федерального округа Российской Федерации // Пробл. туб. и бол. легких. - 2006. - №12. - С. 9-11.
2. Васильева И.А. Эффективность химиотерапии больных лекарственно устойчивым туберкулёзом лёгких: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2002. - 40 с.
3. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза на Северо-Западе России // Пробл. туберкулеза. - 2003. - №5. - С. 42-45.
4. Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // Consilium medicum. - 2008. - Т.10, №3. - С. 20-25.
5. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких // Пульмонология. - 2008. - №3. - С. 5-13.
6. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И. Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких // Рус. мед. журнал. - 2007. - №15. - С. 1302-1305.
7. Мякишева Т.В., Гуденков М.А. Эпидемиологическая ситуация и динамика лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Смоленской области за 2005-2010 гг. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. -№1. - 2012. - С. 4-9.
8. Приказ Министерства здравоохранения РФ № 109 от 21 марта 2003 года «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». - М., 2003. - 348 с.
9. Туберкулез в Российской Федерации 2009 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. - М., 2010. - 224 с.
10. Туберкулез в Российской Федерации 2010 г. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. - М., 2011. - 280 с.
11. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2009 году. - М., 2010. - 192 с.
12. Шилова М.В. Эпидемическая обстановка по туберкулезу в Российской Федерации к началу 2009 г. // Туб. и бол. легких. - 2010. - №5. - С. 14-21.
Информация об авторе
Мякишева Татьяна Владимировна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: phtisiatr67@yandex.ru
