Поражение центральной нервной системы у больных туберкулезом в современных эпидемических условиях Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поражение центральной нервной системы у больных туберкулезом в современных эпидемических условиях

Синицын М.В., ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы

Богородская ЕМ с туберкулезом» Департамента здравоохранения г. Москвы

Родина О.В., Кубракова Е.П., Романова Е.Ю., БугунА.В.

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации, в том числе в Москве, имеет отчетливую тенденцию к улучшению. Статья посвящена особенностям диагностики и клинических проявлений поражений центральной нервной системы (ЦНС) и мозговых оболочек у больных туберкулезом в зависимости от ВИЧ-статуса. Проведено ретроспективное изучение результатов обследования и лечения 247 больных туберкулезом с поражением ЦНС, из них 158 больных туберкулезным менингитом, не инфицированных ВИЧ, и 89 больных ВИЧ-инфекцией. Поражение ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией дифференцировали между токсоплазмозом и туберкулезом, а также вирусным и опухолевым повреждением. Изолированного туберкулезного поражения мозговых оболочек не наблюдали, туберкулезный менингоэнце-фалит установлен у 66 [74,2%; 95% доверительный интервал (ДИ) 63,8-82,9], церебральный токсоплазмоз у 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3), поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1), также у 1 (1,1%) установили менингит криптококковой этиологии. В 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) случаях установить этиологический фактор, вызвавший поражение ЦНС, не удалось. В результате лечения в группе больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции положительный клинический эффект достигнут у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6), с неврологическим дефицитом выписан 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5), существенной динамики не удалось добиться у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0), умерли 11 (7%; 95% ДИ 3,5-12,1%) больных. В группе ВИЧ-инфицированных у 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) наблюдали улучшение, умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0). В современных эпидемических условиях, которые характеризуются уменьшением бремени туберкулеза, поражение ЦНС и мозговых оболочек специфическим процессом остается наиболее тяжелым проявлением туберкулезной инфекции. Течение «классического» туберкулезного менингита претерпело большие изменения и сейчас не ограничивается клинической картиной поражения менингеальных оболочек, а сопровождается признаками поражения вещества мозга, которые наблюдали у всех больных туберкулезом вне зависимости от ВИЧ-статуса.

Ключевые слова:

туберкулез, ВИЧ-инфекция, туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, менингит

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7 № 1. С. 111-120.

Статья поступила в редакцию: 31.10.2017. Принята в печать: 08.12.2017.

The damage of the central nervous system in the patients with tuberculosis in modern epidemiological conditions

Sinitsyn M.V., Bogorodskaya E.M., Moscow City Scientific and Practical Center for Tuberculosis Control Rodina O.V., Kubrakova E.P., Romanova E.Yu., Bugun A.V.

The epidemic indicators for tuberculosis in the Russian Federation, including in the city of Moscow, have a distinct tendency to improve. The article is devoted to the features of diagnostics and clinical manifestations the lesion of the central nervous system (CNS) lesion and meningeal lesions in tuberculosis (TB) patients depending on the HIV status. A retrospective study of the results of examination and treatment of 247 TB patients with CNS damage was conducted, including 158 HIV negative patients with tuberculous meningitis and 89 HIV positive patients. CNS lesion in HIV positive patients was differentiated between toxoplasmosis and tuberculosis, also viral, and tumor damage. Tuberculous meningoencephalitis observed in 66 (74.2%; 95% CI 63.8-82.9), cerebral toxoplasmosis was observed in 15 (16.9%; 95% CI 9.8-26.3), CNS infection associated with the Epstein-Barr virus in 1 (1.1%; 95% CI 0.03-6.1), also in 1 (1.1%) patient damage was caused by Cryptococcus. In 6 (6.7%) cases it was not possible to identify the etiological factor that caused the defeat. A good treatment result in the group of HIV negative patients was achieved in 124 patients (78.5%; 95% CI 71.2-84.6), with a neurological disorder 41 (26%; 95% CI 19.3-33.5) was discharged, 23 (15%; 95% CI 9.5-21.0) did not have significant dynamics, 11 died (7%; 95% CI 3.5-12.1). In the HIV positive group, improvement was observed in 67 (75.3%; 95% CI 65.0-83.8) patients and 22 (24.7%; 95% CI 16.2-35.0) died. In modern epidemiological conditions, characterized by a reduction of the TB burden, the central nervous system TB and TB meningitis remain the most severe manifestation of TB infection. The presentation of the «classical» tuberculous meningitis has undergone great changes and now is not limited by the clinical picture of meningeal lesions, but is accompanied by the signs of brain tissue damage, observed in all TB patients regardless of HIV status.

Keywords:

tuberculosis, HIV infection, tuberculosis, co-infected with HIV infection, meningitis

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 111-20.

Received: 31.10.2017. Accepted: 08.12.2017.

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации продолжает улучшаться. Основными проблемами, которые препятствуют дальнейшему снижению эпидемиологических показателей, является распространение туберкулеза, вызванного лекарственно устойчивыми штаммами возбудителя, а также рост пораженности населения ВИЧ, определяющий увеличение сочетанной инфекции ВИЧ/туберкулез [1-3]. В Российской Федерации основные эпидемиологические показатели имеют тенденцию к значительному снижению. Туберкулез наиболее часто поражает легкие (более чем в 90% случаев), внелегочные локализации встречаются гораздо реже. Показатель заболеваемости внелегочными формами туберкулеза с 2012 по 2016 г. уменьшился на 38,5% - с 2,6 до 1,6 на 100 тыс. населения. В Москве за тот же период снижение еще более выражено -с 1,8 до 0,8 на 100 тыс. (на 55,6%), т.е. заболеваемость вне-легочным туберкулезом в 2 раза ниже, чем в целом по России. Доля заболевших внелегочными формами среди впервые выявленных больных как в Российской Федерации, так и в Москве не превышает 3-3,5% [4, 5]. Туберкулез центральной нервной системы (ЦНС) и мозговых оболочек встречается как у детей, так и у взрослых. Показатель заболеваемости туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек в Российской Федерации в течение последних лет остается в пределах 0,1-0,2 на 100 тыс. населения, в процентном соотношении ко всем внелегочным формам можно проследить некоторый рост от 5,7% в 2011 г. до 10,1% в 2016 г. [5, 6]. В Москве туберкулезное поражение ЦНС и мозговых оболочек среди постоянных жителей встречается довольно редко и не превышает 8-10% среди всех форм внелегочного туберкулеза; например,

в 2015 г. среди впервые выявленных таких больных было всего 5. Несколько другая картина у людей без определенного местожительства (бомжей) и мигрантов: в 2015 г. среди заболевших туберкулезом поражение ЦНС и мозговых оболочек отмечено у 11 (26,8% всех больных с внелегочным туберкулезом) [4]. Увеличение числа больных туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек происходит, по всей видимости, из-за наслаивания на эпидемический процесс ВИЧ-инфекции и увеличения в Российской Федерации доли больных с коин-фекцией ВИЧ/туберкулез [7].

Вне зависимости от наличия ВИЧ-инфекции туберкулезный менингит крайне редко является единственным изолированным проявлением туберкулеза. В подавляющем большинстве случаев он носит вторичный характер и развивается у больного с легочным или внелегочным туберкулезным поражением, зачастую вне зависимости от фазы локального процесса, и без соответствующего лечения приводит к смерти [8, 9]. Туберкулезный менингит, или специфическое воспаление мозговых оболочек, вызванное микобак-териями туберкулеза (МБТ), развивается при генерализации процесса, при ВИЧ-инфекции часто сопровождается энцефалитом (менингоэнцефалит). В начале гематогенным путем поражаются сосудистые сплетения желудочков мозга с образованием в них специфических гранулем, затем МБТ проникают через гематоэнцефалический барьер и инфицируют мозговые оболочки на основании головного мозга, воспалительная реакция сопровождается менингеальной симптоматикой. В зависимости от преимущественного поражения и клинического течения принято выделять базилярный менингит, менингоэнцефалит и спинальную форму болезни [9].

Диагностика заболевания сложна ввиду его многогранных проявлений, которые зависят от целого ряда причин, в том числе от наличия ВИЧ-инфекции. В течении болезни выделяют 3 периода: продромальный, период раздражения ЦНС и терминальный. Классический туберкулезный менингит начинается постепенно, появляются головная боль, ме-нингеальные знаки, симптомы поражения черепно-мозговых нервов, изменение сознания наступает поздно, заболевание развивается в течение нескольких недель [9, 10]. У больных ВИЧ-инфекцией клиническая картина туберкулезного ме-нингоэнцефалита вначале может характеризоваться скудной симптоматикой, проявления чаще связаны с нарушением поведения, адаптации, появлением дезориентирования. Пациент ведет себя неадекватно, перестает себя обслуживать, становится безразличен к происходящему, иногда, наоборот, агрессивен. Головная боль и менингеальные симптомы могут быть выражены слабо, нередко отсутствуют. Чаще туберкулезный менингоэнцефалит у ВИЧ-инфицированных пациентов проявляется остро с быстрым развитием нарушения сознания в течение первых 2-3 дней от начала заболевания [11, 12].

Нейровизуализация с помощью магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) при туберкулезном менингите малоинформативна, может выявить лишь признаки гидроцефалии, при наличии менингоэн-цефалита (особенно у больных ВИЧ-инфекцией), наоборот, часто выявляются изменения в веществе головного мозга, однако установить этиологическую причину таких проявлений бывает весьма затруднительно. В этой связи принципиально важным является исследование ликвора. Ликвор у больных туберкулезным менингитом, как правило, прозрачен, бесцветен, вытекает под повышенным давлением. Давление ликвора можно примерно определить по скорости вытекания спинномозговой жидкости, при ги-пертензии ликвор вытекает струей или частыми каплями (более 20-30 в минуту). Содержание белка повышено до 0,8-1,5 г/л (в норме 0,15-0,33 г/л). Характерен плеоцитоз 200-300 клеток в 1 мл и выше (в норме 3-5 клеток), который в начале заболевания смешанный, нейтрофильно-лимфоцитарный, в дальнейшем - лимфоцитарный, у больных ВИЧ-инфекцией ликвор может быть нейтрофильным. Отмечается снижение глюкозы (норма 2,2-3,5 ммоль/л) и хлоридов (в норме 120-130 ммоль/л). При микробиологическом и молекулярно-генетическом исследовании ликвора обнаруживается возбудитель туберкулеза или его ДНК [9, 10, 12]. Несвоевременная диагностика поражения туберкулезом ЦНС и мозговых оболочек даже в современных условиях приводит не только к инвалидизации больных, но и часто к неизбежному смертельному исходу заболевания [9]. Менингит остается наиболее тяжелой формой туберкулеза, несмотря на наличие новых антибактериальных и противотуберкулезных препаратов. Среди больных ВИЧ-инфекцией специфическое поражение ЦНС является одним из проявлений ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Проблемы диагностики и лечения туберкулезного менингита не потеряли актуальность в настоящее время, представляют научный и практический интерес.

Цель исследования - изучить особенности диагностики и клинических проявлений поражений ЦНС и мозговых оболочек у больных туберкулезом в зависимости от ВИЧ-статуса.

Материал и методы

Проведено ретроспективное изучение результатов обследования и лечения 247 больных туберкулезом с поражением ЦНС, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом» Департамента здравоохранения г. Москвы с 2007 по 2016 г. В зависимости от наличия ВИЧ-инфекции пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 158 больных туберкулезным менингитом, не инфицированных ВИЧ, 2-ю - 89 пациентов сочетанной инфекцией ВИЧ/ туберкулез, с поражением ЦНС. Предметом исследования послужили медицинские карты больных, протоколы лучевого обследования и результаты лабораторных исследований. Пациенты обеих групп были обследованы по общепринятым во фтизиатрической практике стандартам, у всех определяли неврологический статус, выполняли спинномозговую пункцию с исследованием ликвора. При визуальной оценке ликвора учитывали объем, цвет, прозрачность. Общий анализ спинномозговой жидкости включал подсчет количества клеток, были проведены микроскопия нативного и цитологическое исследование окрашенного препарата, биохимическое исследование, использованы микробиологические и молекулярно-гене-тические методы детекции микобактерии. При исследовании ликвора использовали метод люминесцентной микроскопии, посев на жидкие питательные среды автоматизированного бактериологического анализатора «Bactec MGIT 960» и на плотную среду Левенштейна-Йенсена с определением чувствительности выделенных культур МБТ к противотуберкулезным препаратам, ПЦР-диагностику с помощью тест-систем «ТБ-БИОЧИП» и «Xpert MBT/Rif».

У больных ВИЧ-инфекцией стандарт обследования включал определение иммунного статуса, вирусной нагрузки, исследование ликвора на наличие генетического материала возбудителей оппортунистических инфекций токсоплазмы с применением набора реагентов для выявления ДНК T. gondii в клиническом материале методом ПЦР с гибридиза-ционно-флюоресцентой детекцией «АмплиСенс Toxoplasma gondii-FL», вируса Эпштейна-Барр c применением набора реагентов «АмплиСенс ЕВV-скрин/монитор-FL», качественного и количественного определения ДНК цитомегалови-руса (СМУ) в клиническом материале методом ПЦР с гибри-дизационно-флюоресцентной детекцией «АмплиСенс СМУ скрин/монитор-FL», вирусов герпеса (НБУ) 1-го и 2-го типов (с применением набора реагентов для выявления ДНК НБУ 1-го и 2-го типов, в клиническом материале методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией «АмплиСент НБУ I, II-FL», ДНК Varicella Zoster virus (с применением набора реагентов для выявления ДНК VZV в клиническом материале методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией «АмплиСенс VZV-FL»; криптококков (с применением набора реагентов для выявления ДНК C. neoformans-FL»). Исследовали сыворотки крови на определение антител к токсоплазме (класса М и G) с применением набора реа-

гентов Anti-Toxo ELISA (IgM и IgG). С целью нейровизуа-лизации пациентам обеих групп была выполнена КТ с обязательным внутривенным контрастированием либо МРТ головного мозга.

В 1-й группе из 158 больных было 89 (56,3%) мужчин и 69 (43,7%) женщин. Постоянных жителей Москвы - 65 (41,1%), из Московской области - 13 (8,2%), 26 человек (16,5%) прибыли из других субъектов РФ, 44 (27,9%) иностранных гражданина из стран СНГ, 7(4,4%) из стран дальнего зарубежья, 3 (1,9%) - бомжи. Среди заболевших было 148 (93,7%) людей трудоспособного возраста от 20 до 59 лет, преобладали пациенты молодого возраста - 66 (41,8%) человек от 20 до 29 лет, в среднем возраст обследованных больных составил 37±3,1 года. Однако всего лишь 30 человек на момент заболевания были работающими (19,0%), 11 (7,0%) были учащимися, 1 (0,6%) военнослужащим, 19 (12,0%) больных имели инвалидность, в подавляющем большинстве наблюдений пациенты нигде не работали - 92 (58,2%) человека. В основном больные были с впервые выявленными процессами -135 (85,4%) человек, больные с рецидивами - 14 (8,9%) человек и 9 (5,7%) человек страдали хроническими формами туберкулеза.

Во 2-й группе, которую составили 89 пациентов с коин-фекцией ВИЧ/туберкулез с поражением ЦНС, было 59 (66,3 %) мужчин и 30 (33,7%) женщин. Постоянными жителями столицы являлись 53 (59,6%) человека, Московской области - 13 (14,7%), из других регионов РФ было 11 (12,3%) пациентов, из стран СНГ - 2 (2,2%), бомжей - 10 (11,2%). Большинство пациентов были длительное время инфицированы ВИЧ, однако у части ВИЧ-инфекция была установлена в последние 2-3 года или при настоящей госпитализации. Вместе с тем у всех пациентов была установлена стадия 4В в фазе прогрессирования, сопровождавшаяся выраженным иммунодефицитом. Уровень CD4+-лимфоцитов у 43 (48,3%) пациентов - 199 клеток/мкл и ниже, причем у 21 (23,6%) из них <50 клеток/мкл, у 15 (16,9%) 200 клеток/мкл и выше и у 31 (34,8%) результат не получен из-за краткости пребывания в стационаре. Среднее значение CD4+-лимфоцитов составило 72,1+33,5 клеток/мкл.

Антиретровирусную терапию на момент поступления получали 30 (33,7%) человек, из них 13 (14,6%) начали ее прием в инфекционной больнице перед переводом в противотуберкулезный стационар. Среди пациентов преобладали люди молодого возраста. Распределение по возрастному фактору следующее: от 21 до 29 лет - 31 (34,8%) человек, от 30 до 39 - 57 (64%) и 1 (1,1%) старше 40 лет (средний возраст 36,2+1,7 года). Впервые выявленный туберкулез был у 68 (76,4%), рецидив у 15 (16,9%) и у 6 (6,7%) человек подтвердить туберкулезную этиологию заболевания не удалось. Генерализованное поражение с множественными локализациями туберкулеза выявлено у всех 83 больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез.

Проведено обсервационное исследование с использованием аналитического, экспертного и статистического анализа архивного материала, с вычислением 95% доверительных интервалов (95% ДИ) для рассчитываемых частот изучаемых явлений и факторов. Статистический анализ проведен с помощью программы Epi-Info 7.1.4.0 [13].

Результаты и обсуждение

Особенности туберкулезного менингита у больных без ВИЧ-инфекции

Клиническая картина, тяжесть состояния и исход заболевания зависели от распространенности процесса, поражения вещества головного и/или спинного мозга, других локализаций специфического поражения и сопутствующих заболеваний. После проведения комплексного обследования выявлены различные варианты поражения ЦНС, позволившие выделить больных с туберкулезным менин-гоэнцефалитом - 133 (84,2%; 95% ДИ 77,5-89,5), с туберкулезным менингоэнцефалитом в сочетании с миелитом и менингоэнцефалитом с миелитополирадикулоневритами -по 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9) человек и с туберкулезным энцефалитом без явлений менингита - 1 (0,6%; 95% ДИ 0,02-3,5).

Особенности течения заболевания, сроки санации лик-вора и регрессии очагового поражения вещества головного и/или спинного мозга, наличие осложнений туберкулеза ЦНС определяли необходимость продолжительного лечения в стационаре. Чаще всего курс лечения варьировал от 5 до 12 мес (72 человека), 22 больным потребовалось провести в стационаре более года, от 2 до 5 мес лечения получили 27 пациентов, до 2 мес - 16 больных и 21 больной выписан до 1 мес. Туберкулез легких сопровождал специфические изменения ЦНС у 108 (68,3%; 95% ДИ 60,5-75,5) больных, у 50 (31,7%; 95% ДИ 24,5-39,5) изменений в легких не выявлено. Преобладали диссеминированная и милиар-ная формы туберкулеза, у 44 и 37 соответственно. Среди 108 больных туберкулезом легких наличие полостей распада в легочной ткани выявлено у 28 пациентов (25,9%; 95% ДИ 18,0-35,2). Внелегочные локализации специфического процесса (кроме ЦНС) зарегистрированы у 56 больных (35,4%; 95% ДИ 28,0-43,4). МБТ в мокроте методами люминесцентной микроскопии или посевом на жидкие и плотные среды выявлены у 31 больного туберкулезом легких (28,7%; 95% ДИ 20,4-38,2), у 1 (0,9%; 95% ДИ 0,02-5,1) МБТ обнаружены в моче, у 3 (2,8%; 95% ДИ 0,6-7,9) дал рост МБТ посев экссудата из плевральной полости. В ликворе среди из 158 больных без ВИЧ-инфекции микробиологическими методами были обнаружены МБТ у 25 (15,8%; 95% ДИ 10,5-22,5), молекулярно-генетическими методами у 11 (7,0%; 95% ДИ 3,5-12) определена ДНК МБТ. В 17 (10,8%; 95% ДИ 6,4-16,7) случаях установлена множественная лекарственная устойчивость МБТ, еще в одном - широкая лекарственная устойчивость. Все больные получали индивидуализированный режим противотуберкулезной химиотерапии с включением препаратов резервного ряда в соответствии с лекарственной чувствительностью возбудителя, при этом у 98 (62,0%; 95% ДИ 54,0-69,6) отмечалась плохая переносимость лечения. Санацию ликвора считали одним из основных показателей эффективности лечения больных с туберкулезным поражением ЦНС. На сроке лечения до 2 мес ликвор санирован у 9 (5,7%; 95% ДИ 2,610,5) человек, в сроки от 2 до 5 мес - у 26 (16,5%; 95% ДИ 11,0-23,2) больных. Снижение воспалительных изменений ликвора (санация) с нормализаций показателей чаще насту-

пало на 5-12-м месяце лечения - у 46 человек (29,1%; 95% ДИ 22,2-36,9), более 1 года - у 12 больных (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9), у 9 (5,7%; 95% ДИ 2,6-10,5) ликвор не носил воспалительного характера, диагноз менингита у них был установлен клинически и рентгенологически.

В результате проведенного лечения положительный клинический эффект достигнут у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6) больных, из них у 83 (52%; 95% ДИ 44,4-60,5) был полный регресс неврологической симптоматики, с неврологическим дефицитом выписан 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5), существенной динамики не удалось добиться у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0), умерли 11 (7%; 95% ДИ 3,5-12,1) больных. Все умершие, имели тяжелые сопутствующие заболевания, кроме туберкулеза, в ряде случаев это и определило летальный исход. Ниже приводим клиническое наблюдение, наглядно демонстрирующее особенности ведения больных туберкулезным менингитом.

Клиническое наблюдение 1

Больная М., 34 года, не работает, постоянно в Москве не проживает, поступила по неотложным показаниям из медицинской организации в связи с установлением диагноза «туберкулез». С 2009 г. наблюдалась по поводу болезни Крона, в июне 2016 г. начата терапия генно-инженерным препаратом инфликсимаб, после чего отмечено ухудшение состояния: лихорадка до 39 °С, боль в животе. 29.06.2016 выполнена операция - расширенная резекция илеоцекального отдела кишечника, при гистологическом исследовании получены данные о туберкулезной этиологии заболевания. Состояние средней тяжести, фебрильная лихорадка, дефицит массы тела (рост 165 см, масса тела 48 кг). Менингеальных знаков, патологии черепно-мозговых нервов нет. КТ с контрастированием: острый гематогенный диссеминированный туберкулез легких, признаки туберкулеза забрюшинных и периферических лимфатических узлов. В веществе головного мозга с локализацией в больших полушариях и мосте множественные гиперваскулярные очаги, признаки воспалительных изменений мозговых оболочек левой теменной области (рис. 1). При МРТ: очаги в левых отделах продолговатого мозга и в правых отделах моста. Результаты микро-

биологического исследования на МБТ: в мокроте методом ПЦР однократно обнаружены ДНК МБТ. При исследовании бронхиального смыва и посева мочи рост МБТ. Установлен диагноз «генерализованный туберкулез: туберкулезный ме-нингоэнцефалит, диссеминированный туберкулез легких, туберкулез внутрибрюшных лимфатических узлов, кишечника, мочевой системы, периферических лимфатических узлов, МБТ (+) в смыве из бронхов и в моче». Проведена по индивидуальному режиму противотуберкулезная терапия (ПТТ), на первом этапе с исключительно парентеральным введением препаратов изониазид 0,5 г, рифампицин 0,45 г, линезолид 0,6 г, амикацин 1,0 г, моксифлоксацин 0,4 г. Патогенетическая и симптоматическая терапия (карбпенем, дексаметазон, фуросемид).

Заболевание протекало волнообразно. Через 1 мес от начала лечения - положительная динамика: состояние больной улучшилось, отмечено значительное рассасывание дис-семинации в легких, и гиперваскулярных очагов в веществе головного мозга. Однако через 2 мес на фоне продолжающейся ПТТ - ухудшение состояния больной: появились головная боль, тошнота, ухудшение общего самочувствия. При КТ головного мозга: КТ-признаки гиперваскулярных очагов в веществе мозга (больших полушарий и моста), отрицательная динамика по сравнению с предыдущим исследованием. Была усилена терапия, состояние улучшилось. Через 6 мес от начала лечения больной была впервые выполнена люмбаль-ная пункция (ранее исследование было невозможно из-за локализации очагов поражения вещества головного мозга в задней черепной ямке). Результаты исследования ликвора: спинномозговая жидкость - бесцветная, прозрачная, реакция Панди - опалесценция, плеоцитоз 15 клеток/мкл (82% лимфоциты, 18% нейтрофилы), глюкоза 3,5 ммоль/л, белок 0,47 г/л, хлориды 121 ммоль/л. ДНК МБТ в ликворе не найдены, методом люминесцентной микроскопии кислотоустойчивые микобактерии не обнаружены, при посеве ликвора роста МБТ не было.

На фоне лечения в течение 12 мес отмечена выраженная положительная динамика: ликвидация симптомов интоксикации, санация ликвора, рассасывание изменений в легочной ткани с формированием единичного кальцината, полное рассасывание изменений в головном мозге. В удовлетвори-

А Б В

Рис. 1. Компьютерная томография головного мозга (А, Б) и органов грудной клетки (В) со специфическими туберкулезными изменениями у больной туберкулезом без ВИЧ-инфекции. Очаги в стволе головного мозга, подострая диссеминация в легких

тельном состоянии пациентка выписана с рекомендацией продолжить лечение амбулаторно, под наблюдением фтизиатра, невролога.

Поражение центральной нервной системы и мозговых оболочек у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез

Изменения со стороны ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией требовали проведения дифференциальной диагностики. Клинические проявления поражения головного мозга были достаточно яркими, сопровождались гипертермией, головной болью, часто тошнотой и рвотой. Наблюдали изменение поведения, нарушение сознания, мышечного тонуса, рефлексов и чувствительности, пирамидную симптоматику, атаксию, афазию, эпилептические припадки. Неврологическая симптоматика зависела от локализации очагов в ЦНС. Отмечено поражение черепно-мозговых нервов, чаще всего лицевой нерв (VII пара), реже глазодвигательный (III пара), отводящий (VI пара). Примерно у половины больных имело место поражение бульбарной группы (IX—XII пары). Менингеальные знаки были стерты у большинства больных с туберкулезным поражением ЦНС, наиболее часто заболевание развивалось у них подостро, начиналось с нарушения поведенческих реакций, в 90% случаев у 1 пациента выявлено несколько синдромов, однако в 8 случаях неврологическая симптоматика была представлена только поражением черепно-мозговых нервов (VII, III, VI пары). Четкой корреляции между очаговым поражением головного мозга и выраженностью изменений в неврологическом статусе не установлено.

При нейровизуализации наиболее часто выявляли очаговые образования в головном мозге, трактовать их этиологическую принадлежность было затруднительно даже с учетом клинической картины. По тяжести состояния 14 (15,7%; 95% ДИ 8,9-25,0) пациентам нейровизуализация не была проведена. Из 75 обследованных у 46 (61,3%; 95% ДИ 49,4-72,4) обнаружены единичные очаги в головном мозге, у 19 (25,3%; 95% ДИ 16,0-36,7) множественные, у 10 (13,3%; 95% ДИ 6,6-23,2) изменения не носили очаговый характер (гидроцефалия, отек вещества). Очаги в основном локализовались в теменной и височной долях головного мозга, реже в затылочной и мозжечке. В первую очередь поражение ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией дифференцировали между ток-соплазмозом и туберкулезом, а также вирусным и опухолевым повреждением.

Среди больных 2-й группы на основании проведенного обследования была установлена нозологическая структура заболеваний ЦНС. Изолированного туберкулезного поражения мозговых оболочек не выявлено, туберкулезный ме-нингоэнцефалит занял лидирующее положение - 66 (74,2%; 95% ДИ 63,8-82,9), церебральный токсоплазмоз наблюдали у 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3), поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр, - у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1), также у 1 (1,1%) установили менингит крипто-кокковой этиологии. В 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) случаях установить этиологический фактор, вызвавший поражение ЦНС, не удалось и был выставлен диагноз «менингоэнце-фалит неуточненной этиологии». У пациентов с туберкулезным менингоэнцефалитом уровень CD4+-лимфоцитов

варьировал от 10 до 386 клеток/мкл, при токсоплазмозе -от 7 до 207 клеток/мкл. Критериями для установления поражения ЦНС туберкулезной этиологии являлись лимфо-цитарный (иногда смешанный) цитоз, снижение более чем в 2 раза уровня глюкозы в ликворе (при сопоставлении с уровнем гликемии в крови), качественное обнаружение ДНК МБТ. Исследование спинномозговой жидкости проведено у 75 (84,3%) больных, у 14 (15,7%) не выполнено ввиду тяжести их состояния, поражения позвоночника, расположения очагов в задней черепной ямке.

При исследовании ликвора у 20 (26,7%; 95% ДИ 17,138,1) пациентов выявлены возбудители: туберкулеза -у 14 (18,7%; 95% ДИ 10,6-29,3), токсоплазмоза - у 4 (5,3%; 95% ДИ 1,5-13,1), криптококкоза и поражения, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр, по одному (1,3%; 95% ДИ 0,03-7,2). В 55 (73,3%; 95% ДИ 61,9-82,9) случаях возбудители оппортунистических инфекций или их ДНК в ликворе не обнаружены. Туберкулезная этиология у 14 больных подтверждена молекулярно-генетическим методом (резистентность к рифампицину определена у 9 (64,3 %; 95% ДИ 31,1-87,2). В одном случае результат был подтвержден ростом на жидких питательных средах штамма МБТ с множественной лекарственной устойчивостью. Диагноз церебрального токсоплазмоза базировался на характерной картине и нейровизуализации, определении положительных титров антител класса ^ (в 1 случае - в сочетании с положительными антителами класса 1дМ), качественном определении ДНК токсоплазмы в ликворе, положительном ответе на эмпирическую этиотропную терапию.

Поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр, было установлено на основании клинической картины менингита в совокупности с изменениями в ликворе: плеоцитоз 110 клеток/мкл (лимфоциты - 97,3%, нейтро-филы - 2,7%), реакция Панди отрицательная, ДНК к вирусу Эпштейна-Барр 3,3х105 1од, в сочетании с положительной динамикой на фоне противовирусной терапии, а именно регрессом симптомов интоксикации и клинических проявлений менингита, ликворологической динамикой: снижением плеоцитоза до 33 клеток/мкл (нейтрофилы - 27,2%, лимфоциты - 42,5%, моноциты - 30,3%), отсутствием ДНК вируса Эпштейна-Барр. Диагноз криптококкового менингита был выставлен в связи с обнаружением криптококков при микроскопии спинномозговой жидкости.

У 9 (13,6%; 95% ДИ 6,4-24,3) из 66 больных с установленным диагнозом туберкулезного менингоэнцефалита отмечали характерную клиническую картину, типичное очаговое поражение головного мозга, но малоспецифичные изменения в ликворе без обнаружения возбудителя. Диагноз трактовали как менингоэнцефалит смешанной (туберкулезной или токсоплазменной) этиологии и в большинстве наблюдений отмечали положительную динамику на противотуберкулезной терапии. Основу лечения составляла этиотропная терапия. При поражении ЦНС туберкулезной этиологии химиотерапию проводили по индивидуальному режиму в соответствии с чувствительностью возбудителя к противотуберкулезным препаратам. В основном это инъекционные препараты основного и резервного ряда, проникающие через гематоэнцефалический барьер. При церебраль-

ном токсоплазмозе парентерально вводили ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) в лечебной дозировке. Лечение менингоэнцефалита, вызванного вирусом Эп-штейна-Барр, проводили ацикловиром в течение 30 сут, криптококкового менигита - фунгицидными препаратами.

Всем больным с поражением ЦНС проведена дезинток-сикационная, противоотечная, противовоспалительная терапия, в том числе глюкокортикоидная, симптоматическое лечение (противосудорожные, миорелаксирующие препараты). Контрольную нейровизуализацию выполняли через 2 мес при благоприятном течении болезни. Больным с туберкулезным поражением ЦНС и мозговых оболочек антиретро-вирусную терапию (АРТ) не назначали до полной санации ликвора, стабилизации состояния больного, что занимало примерно 2-2,5 мес. ВИЧ-инфицированным с оппортунистическими заболеваниями ЦНС АРТ назначали сразу после адаптации к противотуберкулезной химиотерапии, обычно не позднее 2-3 нед. Пациенту с криптококковым менингитом АРТ не успели назначить из-за тяжести состояния и раннего летального исхода.

Во 2-й группе среди 66 больных туберкулезным менинго-энцефалитом умерли 17 (25,7%; 95% ДИ 15,8-38,0) человек, с нетуберкулезным поражением ЦНС из 23 умерли 5 (21,7%; 95% ДИ 7,5-43,7) - 4 больных ВИЧ/туберкулезом с церебральным токсоплазмозом и один с криптококкозом.

Таким образом, несмотря на комплексное лечение, из 89 больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и менингеаль-ных оболочек умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0), причем летальный исход наступал, как правило, в течение первых дней госпитализации. Тем не менее необходимо отметить, что интенсивная терапия у 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) пациентов оказалась достаточно эффективна, по крайней мере состояние этих больных было стабилизировано, 21 (23,6%; 95% ДИ 15,2-33,8) больной был выписан со значительным улучшением и существенным обратным развитием неврологической симптоматики. Ниже приводим клинический пример, иллюстрирующий течение туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированной больной.

Клиническое наблюдение 2

Больная К., 41 год. Постоянно проживает в Москве, образование высшее, не работает. Употребление психоактивных веществ отрицает. Находилась в семейном контакте с больным туберкулезом 10 лет назад. В 2014 г. выявлен туберкулез верхней доли левого легкого - от лечения уклонялась. С января 2016 г. отмечает слабость, повышение температуры тела, снижение аппетита. При обследовании впервые выявлены ВИЧ-инфекция и диссеминированный туберкулез легких без бактериовыделения МБТ(-). Начата противотуберкулезная химиотерапия: изониазид 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, канамицин 1,0 г, рифампицин 0,45 г. Состояние больной оставалось тяжелым за счет выраженных симптомов интоксикации, сохранялась фебрильная температура тела. Через 4 нед терапии постепенно появились жалобы на головную боль без четкой локализации. При осмотре определены слабовыраженные менингеальные знаки, очаговой симптоматики не было. Выполнена КТ головного мозга с кон-

трастным усилением, обнаружен гиподенсный очаг в лобной доле левой гемисферы с перифокальным отеком, расширение подоболочечных пространств лобных и теменных долей. Результаты КТ-исследования приведены на рис. 2. Выполнена люмбальная пункция, при исследовании лик-вор бесцветный, прозрачность полная, цитоз 80 клеток/мкл (лимфоциты - 96,3%, нейтрофилы - 3,7%), реакция Панди отрицательная, белок 0,3 г/л, лимфоциты 49%, нейтрофилы 47%, моноциты 4%. Обнаружена ДНК МБТ без наличия генов резистентности к рифампицину (в дальнейшем получен штамм МБТ с сохраненной лекарственной чувствительностью). ДНК вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, токсоплазмы не обнаружены, криптококки при микроскопии не выявлены. Иммунный статус CD4+ 205 клеток/мкл (21%), CD8+ 382 клеток/мкл (38%), CD4+/CD8+ 0,55, вирусная нагрузка 95 936 копий/мл. Был установлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, фаза прогрессирования вне АРТ. Туберкулезный менингоэнцефалит, МБТ (+) в ликворе. Диссеминированный туберкулез легких, МБТ (-). К лечению добавлены парентеральные препараты моксифлоксацин 0,4 г, линезолид 0,6 г, симптоматическая и патогенетическая терапия. Назначение АРТ решено отложить до купирования менингоэнцефалита и санации ликвора. Через 2 мес лечения повторно проведена люмбальная пункция. При исследовании отмечена положительная динамика в виде регресса воспалительных изменений ликвор бесцветный, прозрачность полная, плеоцитоз 29 клеток/мкл (лимфоциты -72,4%, нейтрофилы - 17,3%, моноциты - 10,3%). ДНК МБТ не обнаружена. При КТ головного мозга в динамике выявлено уменьшение размеров очага и разрешение пери-фокального отека. Учитывая положительную клиническую и рентгенологическую динамику, удовлетворительную переносимость противотуберкулезных препаратов, было решено начать АРТ по схеме: абакавир 0,6 мг, ламивудин 0,3 мг, эфа-веренз 0,6 мг. Переносимость лечения удовлетворительная, состояние больной с улучшением. Однако через 5 мес лечения состояние вновь ухудшилось, появились лихорадка, слабость. На КТ проявились признаки интерстициальной пневмонии. В головном мозге при КТ отрицательная динамика в виде появления новых очагов и увеличения в размерах видимого ранее очага в левой лобной доле. Установлен диагноз манифестной цитомегаловирусной инфекции с поражением легких, менингоэнцефалит смешанной этиологии. К терапии подключен цимивен 250 мг внутривенно 2 раза в сутки курсом 28 дней. Постепенно состояние больной нормализовалось. При контрольном исследовании в легочной ткани выраженное рассасывание очаговых и инфильтративных изменений, в головном мозге полное рассасывание изменений в веществе больших полушарий головного мозга и продолговатом мозге. Иммунный статус CD4+ 326 клеток/мкл (28%), CD8+ 426 клеток/мкл (42%), вирусная нагрузка неопределенная. Больная выписана через 11 мес лечения в удовлетворительном состоянии без неврологической симптоматики под наблюдение инфекциониста Центра СПИД, фтизиатра, невролога.

Сохраняющаяся на протяжении многих лет значимость проблемы туберкулезного поражения ЦНС и мозговых оболочек определяется не только тяжестью самого заболевания,

А Б В

Рис. 2. Компьютерная томография головного мозга (А, Б) и органов грудной клетки (В) со специфическими туберкулезными изменениями у больной сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез. Очаги в левой лобной доле и стволе мозга, мелкоочаговая гематогенная диссеминация в легких

но и важной социальной составляющей. Туберкулезный менингит поражает людей молодого, наиболее трудоспособного возраста, при этом отсутствуют значимые различия между числом заболевших мужчин и женщин. Безусловно, отрицательное влияние на распространение туберкулеза в столице оказывают миграционные процессы. Среди больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции менее половины - 65 (41,1%) были жителями Москвы, большинство ВИЧ-инфицированных имели постоянную регистрацию - 53 (59,6%), значительное число были бомжами - 10 (11,2%). В группе неинфициро-ванных ВИЧ у большинства пациентов были отмечены признаки вторичного иммунодефицита, связанные с другими причинами: прием иммуносупрессивной терапии, употребление психоактивных веществ, алиментарная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология. В ходе исследования были определены особенности поражения структур ЦНС при туберкулезном менингите, существенно отличающиеся от описанных в классических руководствах.

Общепринято, что при туберкулезном поражении ЦНС без ВИЧ-инфекции имеет место в основном поражение ме-нингеальных оболочек без вовлечения вещества мозга. В проведенном исследовании среди больных обеих групп наблюдали поражение именно вещества головного мозга, которое сочеталось с изменениями мозговых оболочек и других структур. Пациентов с изолированным поражением мозговых оболочек не выявлено. В группе пациентов без ВИЧ-инфекции наблюдали менингоэнцефалит у 133 (84,2%; 95% ДИ 77,5-89,5) больных, менингоэнцефаломие-лит - у 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9), менингоэнцефаломие-лит с полирадикулоневритом выявлен в 12 (7,6%; 95% ДИ 4,0-12,9) случаях и у 1 пациента был энцефалит без явлений менингита (0,6%; 95% ДИ 0,02-3,5). Возможно, это связано с использованием методов нейровизуализации, которые ранее широко не применялись, вместе с тем изменилась и клиническая картина, проявление туберкулезного поражения ЦНС сопровождается симптомами, характерными для энцефалита, что часто определяет тяжесть течения заболевания. Нейровизуализация позволила не только выяв-

лять очаги поражения вещества головного и спинного мозга, но и контролировать их в динамике, своевременно диагностировать осложнения, в том числе формирование окклюзи-онной гидроцефалии, и определять показания к хирургическому лечению. Приоритет в исследовании вещества мозга принадлежит МРТ, однако визуализация с использованием КТ также имеет право на существование, но только при условии проведения контрастирования.

У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/туберкулез необходимо установить, является ли поражение ЦНС проявлением туберкулеза или носит другой характер, что требует комплексного клинико-лабораторного обследования. Как правило, при нейровизуализации у всех больных выявляли очаговые образования в головном мозге, однако установить их этиологию было достаточно сложно. Прогрессирующее течение заболевания более чем в половине случаев было связанно с наличием множественной или широкой лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, выделенного из ликвора (18 из 36 наблюдений с определением МБТ или ДНК МБТ в группе без ВИЧ-инфекции и у 9 из 14 ВИЧ-инфицированных). В условиях отсутствия ВИЧ-инфекции своевременно начатая адекватная химиотерапия туберкулеза у 124 (78,5%; 95% ДИ 71,2-84,6) больных показала свою эффективность, 83 (52%; 95% ДИ 44,4-60,5), пациента удалось полностью реабилитировать без остаточных изменений. Однако у 41 (26%; 95% ДИ 19,3-33,5) больного после выписки сохранились выраженные неврологические нарушения, еще у 23 (15%; 95% ДИ 9,5-21,0) значимой динамики неврологического статуса не было, а из 11 (7%; 95% ДИ 3,512,1) 1 больной умер.

Эффективность комплексного лечения больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и мозговых оболочек достаточно сложно оценить в рамках этого исследования, так как большинство больных после стабилизации состояния были переведены в профильные отделения туберкулезных больниц. У 67 (75,3%; 95% ДИ 65,0-83,8) пациентов с ВИЧ-инфекцией интенсивная терапия, зачастую вынужденными режимами, позволила стабилизировать состояние.

Со значительным улучшением был выписан 21 (23,6%; 95% ДИ 15,2-33,8) больной, умерли 22 (24,7%; 95% ДИ 16,2-35,0) больных ВИЧ-инфекцией.

Однако маловероятно предполагать полное выздоровление после проведения курса противотуберкулезной химиотерапии, особенно при отсутствии приверженности лечению. Проведенное исследование показало необходимость длительного, не менее 6-12-месячного стационарного лечения этой категории больных, а также проведения последующей реабилитации. Положительный результат лечения должен быть рассмотрен не только в плане сохранения жизни пациентам с туберкулезным менингитом, но и в значительной степени в аспекте их полной социальной и трудовой реабилитации.

В современных эпидемических условиях, которые характеризуются уменьшением бремени туберкулеза в Москве, со снижением основных показателей до уровня наиболее экономически развитых европейских стран, поражение ЦНС и мозговых оболочек специфическим процессом остается наиболее тяжелым проявлением туберкулезной инфекции. Течение «классического» туберкулезного менингита претерпело большие изменения и сейчас не ограничивается клинической картиной поражения менингеальных оболочек, а сопровождается признаками поражения вещества мозга, которые наблюдали у всех больных туберкулезом вне зависимости от ВИЧ-статуса. Поражение ЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов было связано не только с туберкулезом - 66 (74,2%; 95% ДИ 63,8-82,9), но и с другими

вторичными заболеваниями, в первую очередь с церебральным токсоплазмозом - 15 (16,9%; 95% ДИ 9,8-26,3). Поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом Эпштейна-Барр, наблюдали у 1 (1,1%; 95% ДИ 0,03-6,1) больного, также у 1 (1,1%) человека был диагностирован менингит крипто-кокковой этиологии.

У 6 (6,7%; 95% ДИ 2,5-14,1) пациентов этиологическую природу поражения определить не удалось. Было установлено, что у больных туберкулезным менингоэнцефалитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, первыми часто появляются поведенческие расстройства, которые необходимо дифференцировать от проявлений, связанных с потреблением психоактивных веществ. Из особенностей менингита на фоне ВИЧ-инфекции отмечено подострое течение с мало-выраженной менингеальной симптоматикой или поздним возникновением менингеального синдрома и признаков очагового поражения ЦНС. В дальнейшем часто наблюдали разнообразную симптоматику, в том числе на фоне начатой ранее противотуберкулезной и антиретровирусной терапии. При сравнении проявлений менингита у больных туберкулезом с коинфекцией ВИЧ или без нее выявлены определенные различия. Вместе с тем отмечено общее сходство течения поражений ЦНС и мозговых оболочек, которое характеризует изменение патоморфоза туберкулеза в современных условиях. Установлены значительные различия в исходах лечения больных менингитом в зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом» Департамента здравоохранения г. Москвы: Синицын Михаил Валерьевич - кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной и организационно-методической работе Е-таН: [email protected]

Богородская Елена Михайловна - доктор медицинских наук, директор Е-таН: [email protected]

Родина Ольга Викторовна - заведующая туберкулезным легочным отделением № 3 клиники № 2 Е^аН: [email protected]

Кубракова Елена Петровна - заведующая туберкулезным легочным отделением № 1 клиники № 1 E-maiL: [email protected]

Романова Елена Юрьевна - врач-инфекционист туберкулезного легочного отделения № 2 клиники № 2 E-maiL: [email protected]

Бугун Алла Викторовна - врач-невролог клиники № 2 E-maiL: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. ЮНЭЙДС/Информационный бюллетень за 2015 год. URL: http://www.unaids.org/sites/defauLt/fiLes/media_asset/20150901_ FactSheet_2015_ru.pd. (дата посещения: 10.09.17)

2. Global Tuberculosis Report 2015. Geneva : World Health Organization, 2015. URL: http://www.who.int/tb/publications/ru/ (date of access: 10.09.17)

3. Равиольоне М.К., Коробицын А.А. Ликвидация туберкулеза -новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Российской Федерации // Туберкулез и болезни легких. 2016. № 11. С. 7-15.

4. Противотуберкулезная работа в городе Москве. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, 2015 г. / под ред. Е.М. Богородской, В.И. Литвинова, Е.М. Белиловского. М. : МНПЦБТ, 2016. 244 с.

5. Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и мире. М., 2015. 312 с.

6. Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации (основные тенденции). Федеральный центр монито-

ринга противодействия распространению туберкулеза в Российской Федерации ФГБУ «ЦНИИ0ИЗ».2015. URL: http://www.mednet.ru/images/ stories/files/CMT/epid_situaciya_sezd_ftiziatrov.pdf. (дата посещения: 10.09.2017)

7. Богородская Е.М., Синицын М.В., Белиловский Е.М., Борисов С.Е. и др. Влияние ВИЧ-инфекции на структуру показателя заболеваемости туберкулезом в условиях мегаполиса // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2016. № 3. С. 3-17.

8. Покровский В.И., Литвинов В.И., Ловачева О.В., Лазарева О.Л. Туберкулезный менингит. М., 2005. 244 с.

9. Футер Д.С. Дифференциальная диагностика и лечение туберкулезного менингита. М. : Медгиз, 1954. 171 с.

10. Севостьянова Т.А., Климов Г.В., Ширшов И.В., Власова Е.Е. Туберкулезный менингит у детей раннего возраста // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2014. № 5. С. 32-39.

11. Корнилова З.Х., Савин А.А., Вигриянов В.Ю., Зюзя Ю.Р. и др. Особенности течения туберкулезного менингоэнцефалита у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции // Журн. неврол. и психиатр. 2013. № 12. С. 13-18.

12. Шмерига Г.С., Синицын М.В. Туберкулезный менингоэнцефалит у больных ВИЧ-инфекцией: диагностика и особенности течения // Туберкулез и социально значимые заболевания. 2016. № 3. С. 67-68.

13. Epi Info™ Help Desk Centers for Disease Control and Prevention. URL: http://wwwn.cdc.gov/epiinfo/ 2016) (date of access: 10.09.17)

REFERENCES

1. UNAIDS / Newsletter for the year 2015. http://www.unaids.org/ sites/default/files/media_asset/20150901_FactSheet_2015_ru.pd. (date of access: 10.09.2017)

2. Global Tuberculosis Report 2015. Geneva : World Health Organization, 2015. http://www.who.int/tb/publications/ru/ (date of access: 10.09.2017)

3. Raviolione M.K., Korobitsyn A.A. End TB - The new WHO strategy in the sdg era, and the contributions from the Russian Federation. Tuberkulez i bo-lezni legkikh [Tuberculosis and Lung Diseases]. 2016; (11): 7-15. (in Russian)

4. Anti-TB work in Moscow. Analytical review of statistical indicators for tuberculosis, 2015. Edited by Bogorodskaya E.M., Litvinov V.I., Bel-ilovskiy E.M. Moscow: Moscow Municipal Scientific and Practical Center for Struggle against Tuberculosis of Moscow Department of Health Care, 2016: 244 p. (in Russian)

5. Tuberculosis in the Russian Federation, 2012/2013/2014. Analytical review of statistical indicators used in the Russian Federation and in the world. Moscow, 2015: 312 p. (in Russian)

6. Nechaeva O.B. Epidemic situation in tuberculosis in the Russian Federation (main trends). Federal Center for Monitoring Counteraction to Tuberculosis Spread in the Russian Federation. FSBI «Central Scientific Research Institute of Health Organization and Informatization» 2015. http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/epid_situaciya_sezd_ ftiziatrov.pdf. (date of access: 10.09.2017) (in Russian)

7. Bogorodskaya E.M., Sinitsyn M.V., Belilovskiy E.M., Borisov S.E., et al. Impact of HIV-infection on structure of tuberculosis incidence in megacity conditions. Tuberkulez i sotsial'no znachimye zabolevaniya [Tuberculosis and Socially Significant Diseases]. 2016; (3): 3-17. (in Russian)

8. Pokrovsky V.I., Litvinov V.I., Lovacheva O.V., Lazareva O.L. Tuberculous meningitis. Moscow, 2005: 244 p. (in Russian)

9. Futer D.S. Differential diagnosis and treatment of tuberculous meningitis. Moscow: Medgiz, 1954: 171 p. (in Russian)

10. Sevost'yanova T.A., Klimov G.V., Shirshov I.V., Vlasova E.E. Tuberculous meningitis in children of tender age. Tuberkulez i sotsial'no znachimye zabolevaniya [Tuberculosis and Socially Significant Diseases]. 2014; (5): 32-9. (in Russian)

11. Kornilova Z.Kh., Savin A.A., Vigriyanov V.Yu., Zyuzya Yu.R., et al. The tuberculous meningoencephalitis in patients with later stages of HIV infection. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [S.S. Kor-sakov Journal of Neurology and Psychiatry]. 2013; (12): 13-8. (in Russian)

12. Shmeriga G.S., Sinitsyn M.V. Tuberculous meningoencephalitis in patients with HIV-infection: diagnosis and flow characteristics. Tuberkulez i sotsial'no znachimye zabolevaniya [Tuberculosis and Socially Significant Diseases]. 2016; (3): 67-8. (in Russian)

13. Epi Info™ Help Desk Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/epiinfo/ 2016) (date of access: 10.09.17)