CC BY
9
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Королева Д. А., Габеева Н. Г., Щецова О. О., Бидерман Б. В., Судариков А. Б., Ковригина А. М., Обухова Т. Н., Гальцева И. В., Звонков Е. Е.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОТОКОЛА «ЛКМ-2016» У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ИЗ КЛЕТОК ЗОНЫ МАНТИИ
БЕЗ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ ТР53
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Адекватный выбор терапии ЛКМ сегодня невозможен без определения мутаций в гене ТР53. При выявлении ТР53+ случаев ЛКМ необходимо рассмотреть вопрос о проведении алло-ТГСК уже на этапах индукции, т.к. медиана ОВ не превышает 1,6 года [C.W. Eskelund, 2017]. Поиск оптимальной терапии у больных ЛКМ ТР53- продолжается. Первые позитивные результаты разработанного нами протокола «ЛКМ-2016», включающего 3 этапа терапии: ротацию 4-х курсов RBAC и высоких доз цитарабина, с последующей высокодозной консолидацией (схема СЕАМ + ауто-ТГСК) и поддерживающей терапией (ритуксимаб 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2-х лет), диктовали необходимость увеличения числа больных и сроков наблюдения для окончательной оценки эффективности и токсичности.
Цель работы. Представить промежуточные результаты протокола «ЛКМ-2016» у больных ЛКМ без мутаций в гене ТР53.
Материалы и методы. В период с 2016 по 2019 год в исследование «ЛКМ-2016» было включено 29 больных ЛКМ ТР53-. Медиана возраста составила 51 (33—68) год. Классическая/бластоидная морфология = 23/6. Из 20 у 5 пациентов была выявлена высокая экспрессия белка р53 (>50%). У 8 больных комплексный кариотип, у 3 больных — дупликация гена c-Myc и у 2 — del 17р. У 1 больного, помимо t(11;14), также были выявлены транслокации t(14;18) и t(3;22). При достижении МРБ негативности (морфология, FISH, проточная цито-флуориметрия, В-клеточная клональность) производился сбор ауто-СКК. ПЭТ/КТ выполнялась после 4 курсов RBAC/RC. Критерием ПР считалось достижение ПЭТ- и МРБ-негативности.
Результаты и обсуждение. У 6/29 больных со спленомегалией (>25 см) в дебюте заболевания была проведена терапия ибрутини-бом. При достижении максимальной редукции размеров селезенки, продолжалась ПХТ (протокол «ЛКМ-2016»). Полностью завершил терапию по протоколу «ЛКМ-2016» 21 пациент, продолжают лечение 7 больных. МРБ-негативная ремиссия после 1 курса ХТ была достигнута у 15 больных, после 2 — у 11, после 3 — у 3 пациентов. Среднее количество заготовленных CD34+ клеток — 9,6 х 106/кг (2,6—37,7 х 106/кг). ПЭТ-негативной ремиссии достигли все пациенты. При медиане наблюдения 11 месяцев (1—26) 20 пациентов остаются
в ПР ЛКМ (рис. 1). У 1 больного с del 17р после 2 курсов RBAC/RC с ибрутинибом констатировано рефрактерное течение заболевания, ему проводится терапия по протоколу R-m-NHL-BFM-90 с венето-клаксом и ибрутинибом. На сроке +6 мес после ауто-ТГСК у больного ЛКМ с транслокациями t(11;14), t(14;18) и t(3;22) развился рецидив заболевания. Ему выполнена алло-ТГСК от родственного гаплоиден-тичного донора.
Заключение. Режим RBAC/RC продемонстрировал высокую эффективность для больных ЛКМ ТР53-. На момент ауто-ТГСК в 95% случаев была достигнута ПЭТ и МРБ-негативная ремиссия. Режим RBAC/RC не сопровождался развитием тяжелых токсических и инфекционных осложнений и не повлиял на сбор ауто-СКК у всех боль -ных. Требуется дальнейшее увеличение числа больных и сроков наблюдения для сравнительной оценки эффективности и токсичности протокола «ЛКМ-2016» и существующих интенсивных схем ПХТ с включением бендамустина и/или без него у больных ЛКМ.
Рис.1 Бессобытнйная выживаемость 22 больных ЛКМ ТР53-.
п= 11
1-1-
0 12 24 36
Месяцы
Королева Д. А., Дроков М. Ю., Габеева Н. Г., Щецова О. О., Бидерман Б. В., Васильева В. А., Попова Н. Н., Кузьмина Л. А., Гальцева И. В., Судариков А. Б., Ковригина А. М., Обухова Т. Н., Клясова Г. А., Галстян Г. М., Звонков Е. Е., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (АЛЛО-ТГСК) В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ
ЛИМФОМЫ ИЗ КЛЕТОК ЗОНЫ МАНТИИ С МУТАЦИЯМИ В ГЕНЕ ТР53
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. У 20% первичных больных и до 50% в рецидиве ЛКМ определяется мутация в гене ТР53 [E. Joffe, ASH, 2019]. В настоящее время излечение больного ЛКМ с мутациями в гене ТР53 возможно только после проведения алло-ТГСК. Интенсивная ПХТ, даже в сочетании с таргетной терапией, дает кратковременный эффект и применяется только как bridge therapy перед алло-ТГСК [Nordic MCL group, 2017]. Согласно официальным рекомендациям алло-ТГСК не рассматривается в первой линии терапии ЛКМ [EBMT, NCCN, 2019], однако почти для 60% больных ЛКМ с мутациями в гене ТР53+ позволяет достичь длительных МРБ негативных ремиссий и возможно приводит к выздоровлению [R. J. Lin, 2018]. При проведении алло-ТГСК у больных ЛКМ наличие или отсутствие мутаций в гене ТР53, вид донора (родственный, неродственный полностью совместимый или гаплоидентичный) не влияли на длительную выживаемость и число рецидивов, а также на выживаемость без рецидива и частоту РТПХ [N. Ghosh, 2018; A.S. Kanate, 2016].
Цель работы. Продемонстрировать первый опыт выполнения ал-ло-ТГСК в первой линии терапии у 3 больных ТР53+ЛКМ.
Материалы и методы. 3 больных ТР53+ЛКМ.
Результаты и обсуждение. № 1. Б., 44 лет, классический вариант ЛКМ, поражение л/у, селезенки (328 х 117 х 90 мм), склер, к/м, лейкоцитоз — 50,3 х 109/л, с комплексным кариотипом, del 13q
и 17p, мутацией в 5-м экзоне гена ТР53 (^377A>C p.Tyr126Cys). Применение ХТ и таргетной терапии позволило достичь лишь стабилизации заболевания. После RIC была выполнена алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого донора. На +1 месяц достигнуты МРБ — негативная ремиссия и полная донорская химера. При сроке +38 месяцев сохраняется ПР заболевания. № 2. Б., 64 лет, бластоидный вариант ЛКМ, вовлечение л/у, ЖКТ и к/м, с del 17p и мутацией в 7-м экзоне гена TP53 (^743G>A p.Arg248Glu). После завершения протокола «ЛКМ-2016» была диагностирована прогрессия заболевания. На фоне терапии ибрутинибом достигнута стабилизация и выполнена алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого донора в RIC. На +2 месяц достигнуты МРБ — негативная ремиссия и полная донорская химера. При сроке +14 месяцев сохраняется ПР заболевания. № 3. Б., 43 лет, бластоидный вариант ЛКМ, поражение л/у, ЖКТ и к/м, с del 17p, транслокацией гена c-Myc, мутацией в 7-м экзоне гена TP53 (c.742C>T, p.Arg248Trp). После 4 курсов R-BAC/RC достигнута ЧР и выполнена алло-ТГСК в RIC от гаплоидентичного донора. На +1 месяц достигнуты МРБ — негативная ремиссия и полная донорская химера. При сроке +4 месяца сохраняется ПР заболевания.
Заключение. Впервые в проспективном исследовании «ЛКМ-2016» в первой линии терапии выполнена алло-ТГСК 3 больным
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
с ТР53+ЛКМ. Выбор гаплоидентичного донора позволяет сократить сроки выполнения алло-ТГСК и служит хорошей альтернативой при поиске совместимого донора, особенно в условиях крайне агрессивного и резистентного течения ТР53+ЛКМ. При небольших сроках
наблюдения полученные ПР в неблагоприятной по прогнозу группе больных ЛКМ обнадеживают и дают основания для продолжения исследования. Рационален поиск эффективной индукционной терапии (возможно, сочетанной таргетной) перед алло-ТГСК.
Кострома И. И., Жернякова А. А., Запреева И. М., Капланов К. Д., Булиева Н. Б., Чубукина Ж. В., Балашова В. А., Сидорова Ж. В.,
Семенова Н. Ю., Бессмельцев С. С., Грицаев С. В.
ОПЫТ ВКЛЮЧЕНИЯ КАРФИЛЗОМИБА В СОСТАВ РЕЖИМА КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ВЫПОЛНЕНИИ АТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК БОЛЬНЫМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
'ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России»; 2Волгоградский областной клинический онкологический
диспансер; 3Медицинский институт Балтийского федерального университета им. И. Канта
Введение. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) — стандартная опция лечения больных множественной миеломой (ММ), которым по общесоматическому статусу возможно проведение высокодозной терапии. Эффективность ауто-ТГСК определяется несколькими факторами. Прежде всего, это чувствительность миеломных клеток к ранее проведенной терапии, что во многом зависит от прогностического характера генетических аберраций и отражается в варианте ответа и объеме резидуальных клеток на момент выполнения ауто-ТГСК. Немаловажным является и выраженность циторедуктивного воздействия режима кондиционирования (РК), подразумевающего внутривенное введение мелфалана в дозе 200 или 140 мг/м2. Включение в состав РК дополнительного(-ых) препарата(-ов) наряду с повторной (тандемной) ауто-ТГСК рассматривается как возможный способ улучшения результатов и, в частности, удлинения периода без прогрессии. Один из перспективных препаратов на включение в состав РК — карфилзомиб, учитывая особенности механизма его действия (необратимый ингибитор протеасом) и эффективность при неблагоприятных хромосомных повреждениях.
Цель работы. Оценить первые результаты пилотного исследования по изучению безопасности и клинико-гематологической эффективности комбинированного РК с включением карфилзомиба при проведении ауто-ТГСК больным ММ.
Материалы и методы. Проанализированы данные 6 больных ММ в возрасте от 49 до 61 года (медиана 54 года), которым ауто-ТГСК была выполнена в 2019 г. У 5 больных парапротеин был представлен IgG и у одного больного была диагностирована миелома Бенс-Джон-са. Частичный (ЧО), очень хороший частичный (ОХЧО) и полный (ПО) ответы были верифицированы у 4, 1 и 1 больных соответственно. Карфилзомиб вводился внутривенно в дозе 20 и 27 мг/м2 в первый и второй дни соответственно. Ранее никто из больных карфилзомиб не получал. Доза мелфалана была 140 мг/м2.
Результаты и обсуждение. Медиана времени приживления ней-трофильного ростка составила 12 (12—18) дней и тромбоцитов — 12 (12—16) дней. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (пэг-филграстим) в посттрансплантационном периоде получили 4 больных. Эпизод фебрильной нейтропении зафиксирован у 1 больного. У 2 больных температура тела была субфебрильной, и у 3 больных повышения температуры не было. Двоим больным были назначены трансфузии эритроцитарной взвеси. Тромбоконцентрат в объеме от 1 до 2 доз получили все больные. Длительность пребывания больных в стационаре после выполнения ауто-ТГСК была от 14 до 20 дней, медиана — 16 дней. Кардиотоксических осложнений не было ни у одного из больных. На октябрь 2019 г. длительность периода наблюдения была от 2 до 8 месяцев, медиана 3 месяца. Одна больная умерла от инфекционных осложнений через 2 месяца после ауто-ТГСК. Остальные больные живы. У 2 больных с ЧО через 3 месяца констатировано улучшение качества ответа с достижением ПО и МОБ негативного статуса. У одной больной при контрольном обследовании сохранялся ЧО, в связи с чем были инициированы курсы консолидации по схеме KRD с рекомендацией последующего перевода на поддерживающую терапию леналидомидом. У двух остальных больных через 5 и 8 месяцев после проведения ауто-ТГСК констатирована прогрессия заболевания, которая, вероятно, явилась результатом недостаточного объема поддерживающей терапии в виде значительного удлинения интервала между курсами и/или нерегулярным приемом леналидомида.
Заключение. Первые результаты применения комбинированного РК с включением мелфалана и карфилзомиба свидетельствуют о его приемлемой токсичности и возможности улучшения качества ответа у отдельных больных ММ. Несмотря на отрицательную динамику течения заболевания у ряда больных на фоне неадекватной поддерживающей терапии планируется увеличение дозы мелфалана в составе РК до 200 мг/м2.
Кострома И. И., Жернякова А. А., Запреева И. М., Семенова Н. Ю., Бессмельцев С. С., Чечеткин А. В., Грицаев С. В.
АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ С И БЕЗ ВВЕДЕНИЯ ГРАНУЛОЦИТАРНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА В ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА РФ»
Введение. Сроки восстановления гемопоэза после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) — интегральный показатель, который отражает совокупность факторов. Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), назначаемого после инфузии клеточной взвеси, на сроки приживления трансплантата и, соответственно, целесообразность его назначения после ауто-ТГСК неоднозначны.
Цель работы. Изучить влияние пегилированного Г-КСФ на течение посттрансплантационной цитопении у больных с множественной миеломой.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 36 больных ММ в возрасте от 42 до 69 лет, которым в период с января 2018 года по октябрь 2019 года была выполнена ауто-ТГСК. Для 30 больных это была первая и для 6 — повторная ауто-ТГСК. В качестве режима кондиционирования были использованы схемы с мелфаланом в монорежиме (п=24) или в комбинации с тиотепой (п=6) или карфилзомибом (п=6). Ростовой фактор не получали 16 больных (группа 1). Подкожное однократное введение пегфилграстима (Неуластим, Лонквекс) в дозе 6 мг в +4 или +5 дни получили 20 больных (группа 2).
Результаты и обсуждение. Медиана возраста больных в группах 1 и 2 была 55,5 (42—61) и 61 (49—69) год соответственно; р=0,006. Первая и повторная ауто-ТГСК были выполнены 15 и 1 больному в группе 1 и 15 и 5 больным из группы 2; р=0,134. Полный и ОХЧО были констатированы у 11 (68,8%) и у 11 (55,0%) больных соответственно; р=0,401. Режим кондиционирования с введением мелфалана в режиме монотерапии (Ме1200 и Ме1140) назначался 12 больным (75,0%) в группе 1 и 12 больным (60,0%) в группе 2; р=0,343. Сроки приживления нейтро-фильного ростка (медиана) в группах 1 и 2 были 13 (10—19) и 11 (9—15) дней соответственно; р=0,006. Различия в количестве больных, у которых были зафиксированы эпизоды фебрильной нейтропении, не было: 5 (31,3%) и 6 (30,0%) в группе 1 и 2. В то же время в группе без введения Г-КСФ было меньше больных, у которых в течение всего периода нейтропении температура тела оставалась в пределах нормальных величин: 3 (18,8%) против 7 (35,0%) в группе с введением ростового фактора, р=0,280. Период назначения внутривенных антибиотиков (медиана) был продолжительнее в случаях без назначения Г-КСФ, нежели при его введении: 13 (8—17) и 11 (8—19) дней соответственно; р=0,04. Отсутствие ростовых факторов в составе сопроводительной
