CC BY
28
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
у 70% пациентов, проживших более 100 дней, причем чаще у пациентов, которые получали монопрофилактику ПТБенда (100% против 40%, р=0,038). У 73% пациентов был диагностирован синдром выброса цитокинов (СВЦ), включая 3 случая 5-й степени, 5 случаев 4-й степени, 7 случаев 3-й степени и 4 случая 1—2-й степени. Самыми частыми проявлениями СВЦ 3—5-й степени были лихорадка у 42%, повышение печеночных ферментов у 50%, кожные высыпания у 50%, полисерозит
у 15% и нейротоксичность у 15%. СВЦ всегда сопровождался повышением ферритина, медиана составила 10 000 нг/мл. Четырнадцать пациентов получили терапию тоцилизумабом, из них 9 ответили.
Заключение. ПТБенда — многообещающий подход к усилению РТПЛ при резистентном ОМЛ, однако требуется определение оптимального сочетания иммуносупрессиных препаратов и методов контроля СВЦ для снижения трансплантационной летальности.
Новикова А. А., Клясова Г. А., Грибанова Е. О., Рыжко В. В., Тихомиров Д. С., Туполева Т. А., Савченко В. Г.
ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Вероятность развития инфекционных осложнений у больных множественной миеломой (ММ) при проведении противоопухолевой терапии, включая герпесвирусные инфекции, варьирует от 20 до 55%.
Цель работы. Изучить частоту и факторы, ассоциированные с развитием герпесвирусных инфекций, у больных ММ в период противоопухолевой терапии.
Материалы и методы. В исследование включали больных de novo ММ, которым проводилось лечение с января 2013 по июль 2018 г. в «НМИЦ гематологии». Первичная профилактика герпесвирусных инфекций больным не проводилась. Профилактическое назначение противовирусных препаратов было больным, перенесшим герпесви-русную инфекцию, на последующих курсах, содержавших бортезо-миб. Диагностику герпесвирусов (простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, вируса герпеса 6-го типа) проводили методом ПЦР, а также определяли титры антител к ним.
Результаты и обсуждение. В исследование было включено 174 больных de novo ММ (82 мужчины, 92 женщины) в возрасте от 23 до 87 лет (медиана 61 год). Больным было проведено 1362 курса противоопухолевой терапии, из них инфекционные осложнения были зарегистрированы в период 344 (25%) курсов. Герпесвирусные инфекции возникли в период 79 (22,9%) курсов противоопухолевой терапии, причем 76 (96%) из них содержали бортезомиб. Число курсов на основе бортезомиба варьировало от 1 до 34 у одного больного с герпесвирусной инфекцией. При анализе 76 случаев герпесвирусной инфекции, возникших во время 76 содержавших бортезомиб курсов, было выявлено, что 36 (47%) из них развились в течение первых двух курсов противоопухолевой терапии (рис.). Развитие герпесвирусной инфекции при первых двух курсах на основе бортезомиба было статистически значимо чаще у больных, имевших статус по шкале ECOG 3—4 балла при поступлении (66,7% против 39,7%; р=0,006) и получав-
ших антибиотики в течение месяца до начала лечения ММ (36,4% против 12,6%; р=0,003). Этот показатель был статистически значимо реже у больных с ММ I стадии по ISS (6,1% против 23,4%; р=0,03). Рецидивы герпесвирусной инфекции на фоне профилактики противовирусными препаратами были констатированы у 14 (25%) из 56 больных, причем у 8 из них — неоднократно. В целом 79 случаев герпесвирусной инфекции возникли у 56 (32,2%) из 174 больных. Большинство эпизодов было обусловлено H. simplex (59,5%, n=47) и H. zoster (30,4%, n=24), реже цитомегаловирусом (8,9%, n=7) и герпесвирусом 6-го типа (1,2%, n=1). Частота инфекций, вызванных H. simplex, составила 20% (у 35 из 174 пациентов), H. zoster — 12% (у 21 из 174), цитомегаловирусом — 4% (у 7 из 174), герпесвирусом 6-го типа — 0,6% (у 1 из 174).
Заключение. Герпесвирусные инфекции преобладали при программах на основе бортезомиба, половина из них была зарегистрирована в течение первых 2-х курсов с бортезомибом. Следует отметить необходимость противовирусной профилактики больным ММ в период первых 2-х курсов противоопухолевой терапии, включающих бор-тезомиб, а также больным, перенесшим герпесвирусную инфекцию и продолжающих лечение по программам на основе бортезомиба.
Обухова Т. Н., Паровичникова Е. Н., Гаврилина О. А., Черныш С. А., Двирнык В. Н., Гальцева И. В., Луговская С. А., Ковригина А. М.,
Гребенюк Л. А., Троицкая В. В.
DOUBLE- И TRIPLE-HIT В-КЛЕТОЧНЫЙ ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ.
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗМ
Введение. Double- и triple-hit (Dh, Th) лимфомы характеризуются сочетанием транслокаций MYC и BCL2 и/или BCL6. В классификации ВОЗ, 2017 выделена отдельная нозологическая форма — В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реарранжировкой указанных генов. Описанные в литературе единичные случаи Dh В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ), в том числе у детей, не относят к этой нозологии и классифицируют как В-ОЛЛ/ лимфобластная лимфома. Описания случаев Th В-ОЛЛ в литературе мы не встретили.
Цель работы. Представить случаи double- и triple-hit В-ОЛЛ.
Материалы и методы. С 2010 по 2019 г. в лаборатории кариологии НМИЦ гематологии у трех больных de novo В-ОЛЛ при стандартном цитогенетическом исследовании клеток костного мозга выявлены Dh (случай 1) и Th (случаи 2 и 3). Характеристика больных представлена в таблице 1. Двое больных находились на лечении в НМИЦ гематологии, одна больная — в ГКБ им С.П. Боткина, консультирована в НМИЦ гематологии. Обнаруженные в кариотипе транслокации MYC, BCL2 и BCL6 подтверждали методом FISH с ДНК-зондами
break-apart MYC, Bcl2, Bcl6, IgL, IgK и dual-fusion MYC/IgH, Bcl2/ IgH (Abbott; MetaSystems); часть структурных хромосомных нарушений идентифицировали методами mFISH и mBAND с соответствующими ДНК-зондами (MetaSystems).
Результаты и обсуждение. У всех больных выявлены комплексные нарушения кариотипа. В случае 1 (Dh) MYC вовлечен в транслокацию с локусом генов IgH (8;14)(q24;q32), BCL2 — в транслокацию с локусом IgL t(18;22) (q21;q11). В случае 2 (Th) выявлены транслокации MYC/IgL — t(8;22)(q24;q11), BCL2/IgH — t(14;18)(q32;q21) и сложная перестройка локуса BCL6 и второго аллеля IgL — дупликация 3q27/ BCL6 и t(3;22)(q27;q11) с делецией центромерного региона 3q27. У второго больного Th (случай 3) выявлены t(14;18)(q32;q21) — BCL2/IgH, сложная перестройка BCL6/IgL — t(3;22)(q27;q11) с делецией теломер-ного участка и амплификацией центромерного участка 3q27/BCL6; перестройка MYC не связана с локусами генов тяжелой или легких цепей Ig, в кариотипе выявлен дериват хромосомы 8 со структурными нарушениями как длинного, так и короткого плеча, при mBAND идентифицированный как перицентрическая инверсия хромосомы 8. Кли-
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
ническое течение заболевания характеризовалось резистентностью к проводимой терапии у всех трех больных. У двух больных зарегистрирована полная (случай 1) и частичная (случай 2) ремиссия с последующим развитием раннего рецидива/прогрессии и смертью на фоне резистентности к терапии через 6 и 5 мес соответственно. В третьем случае у больного, находящегося на лечении один месяц, сохраняются бластные клетки в костном мозге и периферической крови.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика случаев double- и t
Заключение. Успехи в лечении В-ОЛЛ в целом на протоколах, разработанных в НМИЦ гематологии, диктуют необходимость глубокого анализа каждого случая резистентного течения заболевания. Опыт в диагностике Dh/Th лимфом позволил нам выявить даже субмикроскопические структурные нарушений МУС, БСЬ2 и BCL6 при В-ОЛЛ. Больных Dh/Th В-ОЛЛ следует выделять в группу самого высокого риска для поиска подхода к их лечению.
!е-Ьй В-ОЛЛ
№ случая Возраст/ пол Клинический анализ крови Бласты в КМ Иммунофенотип клеток КМ Вовлечение лимфоидных и других органов Кариотип FISH Лечение Общая выживаемость Результаты лечения
1 45/Ж Лк 18х109/лНв 74 г/л Тр 74х109/л бласты 40% 80% CD34- CD117- CD38-TdT-CD19+ CD79a+ CD10+ cytIg M+ sIgM- kappa-lambda- незначительная гепатосп-леномегалия 47,XX,der(4)t(1;4)(q31;q33), t(8;14)(q24;q32),+11, der(14)t(8;14)(q24;q32), t(18;22)(q21;q11) t(8q24)/MYC+; t(8;14)(q24;q32)+; t(18q21)/Bcl2+; t(14;18)(q32;q21)-; t(22q11)/Igl+ 0ЛЛ-2009 6 мес ПР после 1 фазы индукции, рецидив на консолидации (ранний), смерть на фоне резистентного течения
2 39/М Лк 11,5х109/л Нв 78г/л, Тр 521х109/л бласты 7% 73% CD19+ CD10+ CD22+ cyCD22+ CD79a+- IgM-cylgM- забрюшинные, внутри-брюшные, поясничные, подвздошные, паховые л/у, мочевой пузырь, предстательная железа 48,XY,dup(1) (pter^q31::q2bqter), t(3;22) (q27;q11) ,del(6)(q21),+7,+8, t(8;22)(q24;q11) ,t(14;18) (q32;q21), der(14)t(14;18) (q32;q21) t(8q24)/MYC+; t(14;18)(q32;q21)+; t(3q27)/Bc!6+; t(8;14)(q24;q32)-; !(2р12)/1дк-; t(22q11)/Igl+ в обоих аллелях mNHL-BFM-90 блоки А С 5 мес ЧР после 1 курса, прогрессия после 2-го курса, смерть на фоне резистентного течения
3 50/М Лк 26х109/л, Нв 100 г/л, Тр 57х109/л, бласты 89% 89% CD45brightCD34- CD38+ CD58- CD19+ CD20+ CD10+ CD79b+ CD22+ CD200+, ROR-1+ LAIR-1-IgM- IgD- IgG- kappa-lambda- гепатоспленомегалия, лимфаденопатия (все группы л/у) 49,+1,del(1)(p10),t(3;22) (q27;q11), del(6)(p23),inv(8) (p11q24), del(9)(p23),+12, t(14;18)(q32;q21), +16,der(17) t(14;18)(q32;q21)+; t(8q24)/MYC+; t(3q27)/Bcl6+; t(22q11)/Igl+ 0ЛЛ-2016 1 месяц (на терапии) после 1 фазы индукции сохраняется персистенция бластных клеток в КМ и ПК
КМ — костный мозг; ПК — периферическая кровь, ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия.
Обухова Т. Н., Звонков Е. Е., Королева Д. А., Габеева Н. Г., Ковригина А. М., Дроков М. Ю., Шишигина Л. А., Абрамова Т. В.,
Бидерман Б. В., Судариков А. Б., Савченко В. Г.
В-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА С ТРАНСЛОКАЦИЯМИ ССШ1, БСЬ2 И БСЬ6
ФГБУ «НМИЦ гематол
Введение. Транслокации (t) IgH или IgL c локусами MYC, BcL2, BcL6, CCND1 являются цитогенетическими маркерами В-клеточных лимфом. В редких случаях выявляется сочетание tMYC и BCL2 и/или BCL6 (double- и triple-hit лимфомы). В классификации ВОЗ, 2017 выделена нозологическая форма — В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реарранжировкой указанных генов. Случаи t CCND1 в сочетании с другими t, характерными для В-клеточных лимфом, к этой нозологии не относят. В литературе описано 2 случая сочетанного выявления t CCND1, BcL2, BcL6 и MYC при ДВККЛ и ЛБ и 1 случай t CCND1, BcL2, BcL6 в прогрессии ФЛ.
Цель работы. Представить случай В-клеточной лимфомы с t CCND1, BCL2 и BCL6 в дебюте заболевания и утратой t CCND1 при сохранении t BCL2 и BCL6 в рецидиве через 14 мес от диагноза.
Материалы и методы. Больной, 42 лет, в июне 2018 г. поступил в НМИЦ гематологии со спленомегалией, образованием в области грудины и вовлечением к/м. По результатам ИГХ исследования к/м выявлена экспрессия CyclinD1. Установлен диагноз лимфомы из клеток мантии, бластоидный вариант. Выполнено стандартное цитогене-тическое (СЦИ) клеток к/м в дебюте и биоптата опухоли в рецидиве заболевания. Обнаруженные в кариотипе t подтверждали методом FISH с ДНК-зондами DF CCND1/IgH, Bcl2/IgH, BA Bcl2, Bcl6, IgL; выполняли FISH-исследование на наличие t MYC, del17p/TP53 и исследование химеризма после алло-ТГСК CEPXY (MetaSystems, Abbott). Исследование на наличие мутаций в 4-6-м экзонах ТР53 проводили методом секвенирования по Сэнгеру.
огии» Минздрава России
Результаты и обсуждение. При СЦИ в дебюте заболевания в составе комплексного кариотипа выявлена атипичная t CCND1, предположительно с участием 3-х хромосом, подтвержденная методом FISH. Del17p и мутаций ТР53 выявлено не было. Проведена терапия ибрутинибом с последующей ХТ по протоколу «ЛКМ-2016». В августе 2019 г. у больного развился рецидив с локализацией в рукоятке грудины. По данным гистологического и ИГХ исследований биоптата опухоли — крупноклеточный лимфоидный инфильтрат без экспрессии CyclinDl. При СЦИ выявлены t(14;18) — Bcl2/IgH и t(3;22) — Bcl6/IgL, t(11;14) отсутствовала. Результаты СЦИ подтверждены методом FISH, t MYC не выявлена. При пересмотре цитогенетических препаратов от 2018 г. атипичная t CCND1 распознана как t(11;14;18)(q13;q32;q21) и идентифицирована t(3;22)(q27;q11), что подтверждено при FISH. С августа по октябрь 2019 г. больному проведено 2 курса ХТ по блоковой программе R-m-NHL-BFM-90 с венетоклаксом. В ноябре 2019 выполнена алло-ТГСК от родственного гаплоидентичного донора, на 31-й день при FISH выявлено 98,5% клеток донора (ХХ).
Заключение. Представленный нами уникальный случай В-клеточ-ной лимфомы не соответствует критериям ни одной нозологической формы. Этот случай не может рассматриваться как композитная лимфома, так как все t выявлены в одном опухолевом клоне. Нарушение регуляции одного доминантно действующего онкогена либо повышает пролиферативную активность опухолевых клеток, либо ингибирует апоптоз. Синергизм антиапоптотического эффекта и стимуляции роста опухоли негативно влияет на исход заболевания. Механизм утраты t(11;14) при сохранении t(14;18) и t(3;22) на терапии нам пока не понятен.
Охота В. К., Моисеева Т. Н., Аль-Ради Л. С., Пискунова И. С., Пластинина Л. В., Дорохина Е. И. АТИПИЧНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА В ДЕБЮТЕ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Вовлечение костей в дебюте лимфомы Ходжкина (ЛХ) встречается менее чем у 2% больных. Радиологическая картина представлена очагами остеолиза и/или остеосклероза. Достоверными методами диагностики являются компьютерная томография (КТ) и ПЭТ-КТ. Пациентам с ЛХ с поражением костной ткани проводятся стандартные протоколы химиотерапии (ХТ) для распространенных стадий заболевания. Лучевая терапия применяется на остаточные ПЭТ (+) очаги.
Цель работы. Представить нетипичный дебют лимфомы Ходжкина.
Материалы и методы. В 2017—2019 гг. в НМИЦ гематологии наблюдались двое пациентов с болями в костях и висцеральной лимфаденопатией. Диагностика включала в себя цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования костного мозга (КМ), биоптатов ЛУ и селезенки, цитогенетиче-ское и иммунофенотипическое исследования КМ, инструментальные методы (УЗИ, КТ, ПЭТ-КТ). В обоих случаях установлен диагноз ЛХ.
