Диагностика «Double-hit» лимфом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Обухова Т. Н.1, Барях Е. А.1, Алимова Г. А.1, Клеина И. В.1, Гребенюк Л. А.1, Ковригина А. М.1, Капланская И. Б.1, Луговская С. А.2, Тупицын Н. Н.3, Воробьев И. А.1, Лорие Ю. Ю.1, Звонков Е. Е.1, Магомедова А. У.1, Черныш С. А.4, Колошейнова Т. И.1, Морозова А. К.1, Петрова Г. Д.4, Нестерова Е. С.1, Римашевская Е. В.5, Гаврилина О. А.1, Семенова А. А.3, Кравченко С. К.1, Домрачева Е. В.1

1 ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, Москва.

2 Кафедра клинической лабораторной диагностики РМАПО МЗ РФ, Москва.

3 ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва.

4 ГКБ им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы.

5 ЦКБ № 2 им Н. А. Семашко ОАО «РЖД», Москва.

ДИАГНОСТИКА «DOUBLE-HIT» ЛИМФОМ

Транслокации локуса гена C-MYC/8q24 являются цитогенетическими маркерами лимфомы Беркитта (ЛБ), но могут выявляться в редких случаях других лимфатических опухолей в качестве вторичного хромосомного нарушения. «Doublehit» лимфомы характеризуются наличием транслокаций C-MYC в сочетании с другими транслокациями в повторяющихся точках разрывов, таких как BCL2/18q21, BCL6/3q27 и CCND1/11q13.

За 12-летний период в лаборатории кариологии ГНЦ «Double-hits» выявлены у 15 пациентов В-клеточными лимфомами; 9 женщин и 6 мужчин; средний возраст 56 лет (30-79). 10-ти больным выполнено стандартное цитогенетическое исследование и FISH, у 4-х больных только парафиновые блоки, у 1-го — отпечатки опухоли были доступны для FISH исследования. Для FISH использовали ДНК-пробы: LSI C-MYC/ IGH, cep 8 DF TP; LSI C-MYC BAP; LSI BCL-2/ IGH DF TP; LSI BCL-2 BAP; LSI BCL-6 BAP; LSI CCND1/IGH DF TP и LSI CCND1 BAP (Abbott); XL IGL BAProbe и XL IGK BAP (MetaSystems).

Из 10-ти первичных больных у 7-ти диагностирована диффузная В-крупноклеточная лим-фома (ДВККЛ) (по классификации ВОЗ 2008 г.: В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ), у 1-го — фолликулярная лимфома (ФЛ), у 1-й — В-острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), у 1-го — В-лимфобластная лимфома, «зрелый иммуноподвариант». У 2-х пациентов C-MYC-транслокации выявлены в рецидиве заболевания (1 — ФЛ, 1 — лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ), бластоидный вариант), через 9 лет и 8 месяцев соответственно от момента ремиссии. У одного больного с моноклональной гаммапатией неясной этиологии (MGUS) и одного множественной миеломой (ММ) через 2 и 5 лет соответственно заболевание прогрессировало в C-MYC+ плазмобластный лейкоз и экстраме-дуллярную плазмоцитому. У 2-х больных ДВККЛ транслокации C-MYC при FISH не выявлялись в дебюте, но обнаружены через 5 и 8 месяцев в про-

грессии заболевания. В 9-ти случаях транслокации C-MYC выявлялись в сочетании с перестройками BCL2 (ДВККЛ — 6, ОЛЛ — 2, ФЛ — 1); в 3-х случаях ДВККЛ с BCL6; в 3-х случаях (ЛКМЗ — 1, ММ — 2) с CCND1. Характерные для ЛБ транслокации C-MYC с Ig хромосомными партнерами выявлены в 7 случаях: IgH/14q32 — 3, включая сложную транслокацию t(8; 11; 14) (q24;q13;q32) у больного с экстрамедуллярной плазмоцитомой; Igl/22q11 — 3, Igk/2p12 — 1. В 8-ми случаях были выявлены не встречающиеся при ЛБ транслокации C-MYC с не-Ig хромосомными партнерами. У 1-й пациентки ДВККЛ в составе тетраплоидного клона обнаружены транслокации IgH/14q32 в обоих аллелях — t(8;14)(q24;q32) + t(14; 18)(q32;q21). Ki-67~100 % наблюдалась во всех случаях, за исключением пациентов ЛКМЗ (42 %) и В-ОЛЛ (59 %). Во всех случаях ДВККЛ, в случаях В-лимфобластной лимфомы и экстра-медуллярной плазмоцитомы морфологическая картина соответствовала Беркиттоподобной лим-фоме. У 2-х пациентов с цитогенетическим маркером зрелоклеточной лимфатической опухоли — ФЛ (транслокации с вовлечением локуса гена Bcl2/18q21) выявлен «незрелый» иммунофенотип, соответствующий пре-В-ОЛЛ и В-лимфобластной лимфоме (TDT+). Во всех случаях клиническое течение характеризовалось быстрой прогрессией, продвинутыми стадиями заболевания, высоким уровнем ЛДГ, экстранодальными очагами поражения и низкой выживаемостью больных. Медиана выживаемости составила 6 месяцев.

Заключение. «Double-hit» лимфомы являются преимущественно экстранодальными агрессивными опухолями с определенными клиническими и морфологическими чертами ЛБ; преобладают женщины; средний возраст 56 лет; характеризуются химиорезистентностью и низкой выживаемостью больных.

Диагностика «Double-hit» лимфом возможна только на основании цитогенетического исследования. Цитогенетически характеризуются наличием первичного хромосомного нару-

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ,, том IX, № 2, 2013

шения (транслокации с вовлечением локусов BCL2/18q21, BCL6/3q27 или CCND1/11q13) и перестройками C-MYC, чаще с не-Ig хромосомными партнерами. Вторичные транслокации C-MYC могут выявляться как в момент установления диагноза, так и возникать в ходе болезни

(прогрессии/рецидиве) при отсутствии в дебюте у больных диффузной В-крупноклеточной лим-фомой, фолликулярной лимфомой, В-острым лимфобластным лейкозом, В-лимфобластной лимфомой, лимфомой из клеток мантийной зоны и плазмоклеточными опухолями.