CC BY
19
Трансфузионные вирусные гепатиты у онкологических больных
А. Э. Дадашева
Онкологический научный центр, г. Баку
В начале 70-х гг минувшего века было показано, что HBsAg в крови больных лейкозами (ЛЗ) и солидными злокачественными опухолями (ЗО) выявляется значительно чаще, чем среди здорового населения, проживающего в тех же регионах (2). Спустя 20 лет аналогичные данные были получены и в отношение частоты выявления антител к вирусу гепатита С (ВГС) (46). Эти, многократно подтвержденные, данные послужили основанием для выделения онкологических и онкогематологических больных в самостоятельную группу высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) и ВГС (7, 39).
Широта распространения этих инфекций, объединенных в группу "трансфузионных вирусных гепатитов" (ГГ), среди больных ЗО и ЛЗ, оцениваемая по частоте выявления у них специфических маркеров инфицирования вирусами ГГ (ВГГ), по оценкам различных исследователей колеблется в широких пределах. Подобная вариабельность, вероятно, обусловлена их зависимостью от специфичности и чувствительности методов их индикации, от спектра определяемых маркеров, от эпидемиологических особенностей регионов, в которых проводилось исследование (региональные особенности распространения этих инфекций оказывают ощутимое влияние и на показатели инфицированнос-ти больных ЗО и ЛЗ), от размеров выборки обследуемых и ее состава по нозологиям (разновидность ЛЗ и ЗО, локализация ЗО, клиническая стадия и иммунологический статус) и др.
Обобщив данные, представленные в доступных нам источниках литературы, мы пришли к выводу о том, что в большинстве случаев частота выявления HBsAg среди онкологических больных может составлять как всего 3%, так и достигать 97%, хотя в большинстве случаев среди больных солидными ЗО он колеблется в пределах от 5% до 30%, среди больных лимфомами (Лф) - от 10% до 40%, а у больных ЛЗ - от 15% до 60% (24, 43, 46).
Информация о широте распространения среди онкологических больных инфекции, вызванной ВГС также неоднозначна. Согласно имеющимся в литературе данным частота выявления антител к ВГС (анти-ВГС) также колеблется в широких пределах, чаще всего составляя от 5% до 25% у больных солидными ЗО, от 10% до
40% у больных Лф и от 15% до 50% у больных ЛЗ (8, 9, 26, 41, 50, 52, 54, 75).
Мы обратили внимание на отмечаемые многими авторами закономерности. Одна из них состояла в том, что, в среднем, частота выявления маркеров инфицирования ВГГ у больных ЛЗ выше, чем у больных солидными ЗО, а больные Лф по этому показателю занимают промежуточное положение. Кроме того, среди больных ЗО и ЛЗ нередко отмечаются случаи микст-инфекции, идентифицируемой по одновременному выявлению маркеров инфицирования, как ВГВ, так и ВГС.
Учитывая, что особенности распространения инфекций, вызванных ВГГ среди больных ЗО уже более 15 лет целенаправленно исследуются азербайджанскими онкологами, ниже мы остановимся на основных результатах этих наблюдений, раскрывающих ряд особенностей распространения и течения этих инфекций у больных различными ЗО.
В самом первом из них, проведенным еще в 1987-1992 гг. и охватившем более 4 тысяч серологически обследованных с помощью им-муноферментного метода больных различными ЗО и более 200 больных доброкачественными опухолями (ДО), было установлено, что частота обнаружения HBsAg у больных с ДО не имела существенного отличия от таковой у здоровых жителей г.Баку (3,5%). В то же время, у пациентов со ЗО в момент их госпитализации в стационар составила, в среднем, 15% и была в 4 раза выше, чем у здоровых лиц. Частота выявления HBsAg колебалась от 5% до 18,2% и у больных солидными ЗО и в среднем, составила 13%. В то же время у больных Лф этот показатель достигал 21,7% (27).
В дальнейшем серологическим исследованиям на маркеры инфицирования ВГВ были подвергнуты больные раком молочной железы (РМЖ) (45), желудка (РЖ) (1, 42), матки (РМ) и яичников (РЯ) (5), толстой кишки (1), легкого (РЛ) (48) и Лф (33). Было установлено, что, примерно, у 7% HBsAg-позитивных пациентов инфекция была вызвана мутантным вариантом ВГВ, дефектным по НВсАд (4).
Обследование больных ЗО для выявления анти-ВГС в г.Баку были впервые проведены в
1992 г. (33). В дальнейшем эти антитела были выявлены у больных РМЖ (3, 45), РЖ (1), РЛ (48), РМ и РЯ (5), толстой кишки (1) и Лф (69).
Не останавливаясь на результатах этих исследований в отдельности, приведем результаты метаанализа ранее опубликованных данных, полученных в ходе исследований, проведенных в Онкологическом научном центре в г.Баку за 1991-2000 гг. Оказалось, что усредненные показатели инфицированности ВТГ среди 2418 больных ЗО и 737 больных Лф составили в отношении HBsAg, примерно, 12% при ЗО и 23% при Лф, а в отношении анти-ВГС - 9% при ЗО и 11% при ЗЛ (44)
В 2003 г. был завершен ретроспективный анализ результатов обследования почти 3 тысяч больных ЗО (РМЖ, РЛ и РЖ), показавший что HBsAg присутствовал в крови, примерно, 10% больных: около 11% из них оказались серопози-тивными в отношении анти-ВГС. И вновь проявилась тенденция частоты выявления HBsAg и анти-ВГС к увеличению по мере возрастания стадии заболевания. Сравнение частоты выявления этих маркеров у больных локальными и распространенными формами этих ЗО обнаружило, что степень инфицированности у первых была ощутимо меньше, нежели у последних (11). Кроме того, в ходе этих исследований был установлен факт более частого выявления у них, по сравнению с донорами крови, антител к вирусу гепатита О (12) и наличие у части обследованных больных РНК ТТУ (65).
Таким образом, несмотря на колебания показателей инфицированности онкологических больных, только приведенных выше данных, полученных зарубежными и азербайджанскими исследователями, достаточно для осознания масштабов проблемы вирусных гепатитов у данного контингента пациентов.
Широкое распространение этих инфекций среди онкологических больных ставит перед онкологами ряд важных задач, часть из которых уже частично решена.
Прежде всего, несмотря на проводимый в онкологических стационарах комплекс профилактических мероприятий, частота выявления у больных специфических маркеров инфицирования ВТГ все еще остается достаточно высокой.
Высокую инфицированность больных ЗО и, особенно, ЛЗ традиционно связывают с частыми трансфузиями крови и ее дериватов и многочисленными парентеральными манипуляциями, которым они подвергаются в процессе обследования и лечения. Более того, считается, что больные ЗО и ЛЗ более чувствительны к инфицированию биопатогенами и, в том числе, ВТГ, из-за снижения у них противоинфекционной резистентности, связанного с иммунодепрессией, обусловленной как системным действием ЗО (35), так и противоопухолевым лечением. Счита-
ется, что именно эти обстоятельства создают предпосылки для возникновения в онкологических и гематологических стационарах групповых заболеваний, наподобие типичных нозокомиаль-ных инфекций, к которым, с известными оговорками, могут быть причислены и инфекции, обусловленные ВТГ (14, 23).
Отметим, что наряду с изложенной и доминирующей ныне точкой зрения, высказана и другая, менее известная, сторонники которой считают, что высокая инфицированность ВТГ больных ЗО может быть не следствием, а одной из причин возникновения ЗО. Ниже мы приведем важнейшие посылки, демонстрирующие право этой точки зрения на существование.
Известно, что между хроническими инфекциями, вызванными ВГВ и, особенно, ВГС, и гепа-тоцеллюлярным раком печени прослеживается отчетливая этиопатогенетическая связь (2). Это позволяет теоретически допустить, что эти вирусы могут вызывать и другие ЗО, тем более, что для обеих инфекций характерен целый ряд "внепеченочных проявлений" (10). Однако, если в составе генома ВГВ, обладающего, к тому же мутагенной активностью, имеется Х-ген, способный, в принципе, выполнять роль молекулярного промотора (трансактиватора транскрипции) канцерогенеза, то геном ВГС вообще лишен каких-либо онкогенных элементов (30). Тем не менее, в литературе есть сведения о возможной причастности этих вирусов к отдельным ЗО: ВГВ -к опухолям поджелудочной железы (2), а ВГС - к некоторым типам Лф (74). Природу такой связи можно трактовать с нескольких позиций.
Согласно первой из них, интеграция генома ВГВ в геном гепатоцитов и внепченочных клеток сопровождается изменениями первичной структуры клеточной ДНК, способными дестабилизировать геном и инициировать опухолевую трансформацию клеток (29). Эта позиция косвенно подтверждается полученными еще 15 лет назад данными о том, что между частотой возникновения нефробластомы у детей и наличием у их родителей хронического носительства HBsAg, существовала высокая корреляция (40).
Вторая позиция связывает появление ЗО не с вирусами, а с вызванными ими хроническими инфекциями, отводя им роль причины деструкции инфицированных клеток и реактивного воспаления. Некроз стимулирует компенсаторную пролиферацию соседних клеток, а среди продуктов воспаления имеются свободнорадикальные и генотоксические соединения, для которых наиболее уязвимы именно пролиферирующие клетки. Эта точка зрения согласуется с концепцией о ведущей роли в кацерогенезе нарушений тканевого гомеостаза (29). Так, возникновение Лф, ассоциированных с вызванной ВГС инфекцией, объясняют длительной стимуляцией вирусом
пролиферации определенной популяции В-лим-фоцитов, способствующей, с одной стороны, накоплению мутаций протоонкогенов и генов-супрес-соров, а с другой стороны, к развитию прогрессирующих иммунологических нарушений (73).
Сторонники третьей позиции апеллируют к многочисленным данным о том, что даже при бессимптомном, но продолжительном течении развитие этих инфекций сопровождается клинически компенсированной гепатоцеллюлярной дисфункцией, на фоне которой формируются метаболические и эндокринные сдвиги, так или иначе, способствующие повышению частоты возникновения ЗО, вообще. Эта точка зрения особенно привлекательна для объяснения причин возникновения гормонозависимых ЗО и, в частности, РМЖ (3).
И, наконец, четвертая позиция роль основной причины повышения частоты возникновения ЗО отводит иммунодепрессии, сопровождающейся угнетением противоопухолевой резистентности и, соответственно, формированием в организме предиспозиции к опухолевому росту. Гакая иммунодепрессия может либо развиться вследствие присоединения иммунологических нарушений к упомянутым выше гормонально-метаболическим сдвигам ("метаболическая" имму-нодепрессия), либо быть следствием аутоиммунных процессов, которые играют важную роль в патогенезе обеих инфекций ("иммунопатологическая" иммунодепрессия) (31)
Рассматривая эти аргументы в комплексе, не трудно убедиться в том, что хроническое течение обеих инфекций в определенных ситуациях действительно может привести к формированию в организме условий, прямо или косвенно, способствующих, во всяком случае, повышению вероятности возникновения ЗО и/или ЛЗ. Иначе говоря, пока нельзя исключить того, что лица с хроническими инфекциями, вызванными ВГГ, могут чаще болеть онкологическими заболеваниями.
Неоднозначность трактовок природы этого феномена указывает на необходимость дальнейшего изучения не только причин, но и эпидемиологических особенностей нозокомиального характера распространения этих инфекций в стационарах указанного профиля.
В этом контексте определенный интерес представляют результаты, полученные в ходе упомянутых выше наблюдений, демонстрирующие эпидемиологические особенности распространения инфекций, вызванных ВГГ в онкологическом стационаре.
Во-первых, при всех типах ЗО выявилась тенденция возрастания частоты выявления маркеров ВГГ по мере увеличения клинической стадии ЗО (37), что, вероятно, является следствием возрастания риска инфицирования с увеличением времени пребывания в онкологическом
стационаре, тем более, что среди ранее госпитализированных пациентов частота выявления HBsAg и анти-ВГС несколько выше, чем среди впервые госпитализируемых пациентов (11, 27),
Во-вторых, проспективное (двухкратное, с интервалом в полгода) обследование группы HBsAg-негативных больных показало, что за период между двумя исследованиями, произошло инфицирование 8,7% больных (4). В группе больных солидными ЗО частота выявления анти-ВГС класса 1дМ, являющихся маркерами первого контакта организма с ВГС, убывала по мере увеличения клинической стадии ЗО, что косвенно указывало на преимущественное инфицирование больных на ранних сроках пребывания в стационаре. При этом, "свежее" инфицирование ВГС было отмечено, примерно, у 10% больных (4).
В-третьих, проспективное клинико-лабора-торное наблюдение за группами HBsAg-позитив-ных больных и серопозитивных по отношению к ВГС больных показало, что у абсолютного большинства больных инфекции носили хронический характер, причем, примерно, у трети инфицированных больных субклиническая инфекция сопровождалась репликацией ВГВ (4, 27).
В-третьих, среди больных ЗО инфекция протекала преимущественно в субклинических формах. Еще 15 лет назад в нашей клинике было показано, что с увеличением стадии РМЖ частота выявления HBsAg и НВеАд заметно возрастала, а частота выявления анти-HBs - снижалась. Иначе говоря, по мере возрастания запущенности РМЖ происходило учащение случаев перехода инфекции в хроническую форму с продолжительной репликацией вируса. Было также установлено, что с увеличением стадии РМЖ доля случаев затяжного течения инфекции (в среднем, составившая около 75% всех инфицированных) ощутимо возрастала, доля случаев острого течения инфекции снижалась. Последнее косвенно указывало на то, что у большинства больных заражение имело место уже в прошлом - либо на более ранних стадиях заболевания, либо до его начала (2).
Учитывая большое сходство путей распространения ВГВ и ВГС, можно полагать, что распространение инфекции, вызванной ВГС у онкологических больных, мало отличалось от такового у инфекции, вызванной ВГВ.
Сегодня можно уверенно говорить о том, что инфекции, вызванные ВГГ у больных ЗО, как и у инфицированных этими вирусами здоровых лиц, могут протекать как в клинически манифестных (в виде желтушных и безжелтушных форм), так и в субклинических (инаппарантных) вариантах. Поэтому важное клинико-эпидемиологичес-кое значение приобретает вопрос об особенностях соотношения этих форм инфекций у дан-
ного контингента больных, тем более, что у них может отмечаться широкий спектр клинических форм, как по характеру течения (от легких типичных до тяжелых холестатических, так и по временным показателям инфекционного процесса (от острых до хронических).
Необходимо подчеркнуть, что разные исследователи, изучавшие этот вопрос, приводят разные, а иногда и противоречивые результаты. Возможно, что такая неоднозначность суждений связана с разницей в составе обследованных больных, как по типу онкологического заболевания, так и по условиям проведения исследований. В частности, по одному мнению (46), наличие и выраженность клинических проявлений гепатитов В (ГВ) и С (ГС) или их отсутствие у пациентов с ЗО прямо зависит от цели и методов выявления инфицированных: если при обычном клиническом наблюдении у них выявляются лишь манифестные формы гепатитов, то при целенаправленном лабораторном скрининге абсолютно преобладают безжелтушная и субклинические (инаппарантные) формы (4, 27).
Здесь же следует отметить, что существует 2 противоположных мнения по поводу преобладающих форм течения ГВ и ГС у больных ЗО и ЛЗ. Сторонники одной из точек зрения приводят данные, согласно которым среди регистрируемых у данного контингента больных клинически манифестных форм ГВ и ГС преобладают сред-нетяжелые и тяжелые формы (49, 68). Высказано предположение, что развитие тяжелых форм ГВ связано с инфекцией, вызванной мутантным (дефектным по НВеАд) штаммом (7, 58). Согласно второму мнению, наиболее часто у больных ЗО течение ГВ отличается скудностью и малой выраженностью клинических проявлений, преобладанием безжелтушных форм с умеренной гиперферментемией (53, 54, 61, 71, 72).
В проведенных в нашей клинике наблюдениях за большой группой HBsAg-позитивных больных РМЖ было установлено, что инфекция протекала: в желтушной форме - в 6,9% (частота ее регистрации убывала по мере увеличения стадии РМЖ), в безжелтушной форме, сопровождавшейся небольшим повышением билирубина (23,3%), в инаппарантной форме, с умеренной гиперферментемией (55,1%) и в форме "здорового" вирусоносительства - в 14,7% случаев (2)
Из изложенного ясно, что во всяком случае, течение ГВ и ГС у указанного контингента имеет отличия от такового у здоровых лиц, инфицированных этими вирусами. В основе такого патоморфоза клинически манифестных форм ГВ и ГС, отмечаемого, как правило, у небольшой части больных ЗО, лежит специфика фона, на котором они протекают, поскольку, печень этих пациентов подвергается воздействию многих патогенных факторов. Не удивительно, что эти инфек-
ции отличаются необычным течением и своеобразием клинико-лабораторных проявлений, которые значительно затрудняют не только распознавание, но и лечение этих заболеваний.
Особенности патогенеза и механизмов формирования морфологического субстрата при клинических формах этих инфекций у больных ЗО обусловлены, с одной стороны, иммуно-компрометацией большинства этих больных и, с другой стороны, развитием инфекционного процесса в условиях дополнительных токсических воздействий на печень.
Как известно, клинические проявления, характер течения и тяжесть ГВ и, в меньшей степени, ГС у каждого конкретного пациента предопределяются интенсивностью иммунного ответа. Поскольку больные ЗО отличаются сниженной реактивностью, можно было бы ожидать преобладания у них вялотекущих форм этих инфекций (2, 3, 11).
В силу этих обстоятельств инфицированные ВТГ больные ЗО должны быть признаны особым контингентом в том отношении, что повреждение печени у них обусловлено двумя главными факторами: иммунообусловленным цитопатическим действием вирусов и цитотоксическим действием химиопрепаратов. Ясно, что в этих условиях характер клинических проявлений, главным образом, будет прямо зависеть от соотношения этих факторов у каждого конкретного пациента. Кроме того, у части больных ЗО имеется метастатическое поражение печени, способное привносить свой "вклад" в формирование комплекса клинических проявлений. И, наконец, наличие у большинства больных ЗО и, особенно, ЛЗ иммунодепрессии и, в том числе, сниженной противоинфекционной резистентности, которая детерминирует их высокую подверженность вторичным инфекциям и, в том числе, сопровождающимся поражением печени (гепатиты герпетической, цитомегаловирусной, микотической и, даже бактериальной этиологии) (2).
Все это позволяет понять причины широкого разнообразия вариантов течения клинических форм этих инфекций, среди которых преобладают безжелтушные, субклинические и инаппара-нтные формы, хотя у части пациентов они могут протекать в тяжелых формах. К этому надо добавить и то, что клиническая картина ГВ и ГС у больных ЗО, по видимому, зависит от ряда факторов и, в первую очередь, момента инфицирования по отношению ко времени проведения химиотерапии (ХТ): если инфицирование происходит на фоне ХТ, то гепатит протекает субклинически, несмотря на высокую виремию, так как в условиях толерантности к вирусу печень поражается незначительно из-за связанной с ХТ преходящей иммуносупрессии и, соответственно, снижения интенсивности иммуноопосредованного разру-
шения гепатоцитов, хотя распространение инфекции в паренхиме печени рег сопИпиИОет продолжается. Прекращение же ХТ "снимает" иммуносупрессию, и аутоиммунное разрушение инфицированных гепатоцитов возобновляется, а течение гепатита приобретает тяжелый характер (46).
С другой стороны, описаны наблюдения, в ходе которых проведение ХТ приводило к реактивации инфекции в виде появления НВеАд у больных, ранее не имевших его (27), и ухудшения течения предшествовавшего хронического ГВ (71).
И, наконец, многие авторы подчеркивают низкую частоту элиминации вирусов, в которой, вероятнее всего, можно видеть причину высокой частоты хронизации обеих инфекций (22, 25). Так, в одном из наблюдений среди HBsAg-позти-тивных больных за полгода сероконверсия была выявлена лишь у четверти из них, причем, почти у 80% были начальные стадии ЗО (4). В другом наблюдении элиминация РНК ВГС не была отмечена ни в одном случае (57). Существенной особенностью развития этих инфекций у больных ЗО является и высокая частота регистрации их первично-хронических форм с минимальными морфологическими изменениями в печени. (46).
Наряду с изложенным выше, сегодня безоговорочно признается, что у большинства инфицированных больных ЗО эти инфекции протекают в субклинических формах.
Особенности течения субклинических форм этой инфекции у онкологических больных до внедрения в клиническую практику высокочувствительных методов ее индикации оставались изученными в меньшей степени. Между тем, сегодня известно, что эти формы ТВГ не менее опасны как в эпидемиологическом (больные с невыявленной инфекцией, не будучи своевременно изолированны, представляют собой потенциальный источник рассеяния инфекции в стационаре), так и в катамнестическом (в силу существования возможности неблагоприятного влияния на основное заболевание) отношениях.
Диагностика клинических форм ВТГ у онкологических больных сопряжена с немалыми сложностями и, особенно, среди больных получающих ХТ - большинство отмечаемых у таких больных клинико-лабораторных проявлений (увеличение печени, желтуха, различные признаки интоксикации, гиперферментемия и др.) в равной степени могут быть связаны как с инфекционным поражением печени, так и с побочным ге-патотоксическим воздействием ХТ.
Еще сложнее дело обстоит с точной этионо-зологической диагностикой субклинических форм этих инфекций и, прежде всего, инфекции, вызванной ВГС, поскольку молекулярные методы, необходимые для объективной оценки ее патоге-
нетической формы, пока не нашли столь широкого распространения, как серологические (15).
Более того, известно, что такой традиционный диагностический критерий, как повышение активности АлАТ, не может быть использован в качестве надежного критерия диагностики и контроля за течением этих инфекций у онкологических больных в силу того, что, во-первых, корреляция между репродукцией вирусов и активностью "печеночных" ферментов у большинства пациентов отсутствует, независимо от наличия ХТ и, во-вторых, у инфицированных онкологических больных достаточно часто отмечаются субклинические формы, протекающие с постоянным или периодическим повышением активности ами-нотрансфераз (46).
С точки зрения онколога эти инфекции представляют собой особый практический интерес, прежде всего, в качестве интеркуррент-ной патологии.
Во-первых, у значительной части больных, инфицированных ВТГ, отмечаются клинически манифестные и, особенно, субклинически протекающие дисфункции печени (3, 66). Наличие же у них даже торпидно текущего хронического гепатита или, даже, субклинической гепатопатии, в форме гиперферментемии, способно усугублять токсическое лекарственное поражение печени, закономерно возникающее при проведении ХТ. Так, в целом ряде наблюдений показано существование прямой взаимосвязи между этими инфекциями и частотой и выраженностью большинства отмеченных у больных токсических проявлений ХТ (11).
Иначе говоря, наличие указанных инфекций может выступать как фактор, повышающий частоту и тяжесть побочных токсических проявлений ХТ и, соответственно, способный не только снижать качество жизни больных во время и вскоре после ХТ, но и лимитировать ее объем, а в ряде случаев, и возможность ее проведения вообще (13).
Во-вторых, в ряде исследований и, в том числе, проведенных в нашей клинике, установлено, что хронические инфекции, вызванные ВТГ, протекая у онкологических больных, сопровождаются усугублением отмечаемой у них иммуно-депрессии и, в том числе, естественной противоопухолевой резистентности, а также повышением интенсивности аутоиммунных процессов (17, 55, 64). Помимо этого, на более глубокую иммунодепрессию у инфицированных ВГВ онкологических больных указывают и данные о более частом их инфицировании вирусом цитомегалии (6) и возбудителем легочного пневмоцистоза (36). Поскольку именно состояние иммунологической реактивности во многом предопределяет характер течения ЗО и ЛЗ, в этой ситуации логично ожидать более агрессивного развития
этих заболеваний. Это ставит задачу, выяснив основные механизмы реализации такого влияния инфекций на иммунитет (и установив ее связь с персистенцией вирусов или с гепатоцеллю-лярной дисфункцией), исследовать возможность его лекарственной коррекции с помощью современных иммунотропных средств (11).
В-третьих, при лечении инфицированных ВГГ больных ОЗ может возникнуть необходимость, из-за угрозы развития печеночной недостаточности, прервать ХГ, что, в свою очередь, препятствует проведению лечения в нужном объеме и, соответственно, повышает частоту рецидивов онкологического заболевания (47, 56, 62).
Кроме того, в ряде клинических наблюдений продемонстрировано, что персистентная инфекция, вызванная ВГВ у больных некоторыми ЗО (РМЖ, РМ и РЯ) и Лф, сопровождалась ухудшением непосредственных результатов лечения в виде снижения частоты объективного эффекта терапии (2, 13, 16, 21, 63). Подобное действие инфекции, вызванной ВГВ, документировано у больных РМЖ, РМ, РЯ и у больных Лф (34, 69), а вызванной ВГС - у больных РМЖ (51) и Лф (16).
И, наконец, в проведенном в нашей клинике наблюдении впервые было показано, что пер-систентная HBs-антигенемия у больных РМЖ оказывает негативное влияние на отдаленный прогноз заболевания в виде сокращения средней продолжительности жизни пациентов (27).
Эти данные ставят на повестку ряд вопросов о способности указанных инфекций оказывать неблагоприятное влияние не только на течение, но и прогноз других онкологических заболеваний (28). Не менее важен и вопрос о возможности ослабления такого влияния этих инфекций, которое позволило бы повысить эффективность лечения основного заболевания.
И, наконец, хронические инфекции, вызванные ВГВ и ВГС у онкологических больных, таят в себе угрозу их здоровью, поскольку в дальнейшем могут вызвать у них развитие цирроза печени (46).
Этиопатогенетическое лечение ГВ и ГС у онкологических больных представляет собой весьма важную, но практически не исследованную проблему. Можно выделить два основных компонента такого лечения: противовирусная терапия и гепатотропное лечение.
Как известно, безальтернативную основу современного лечения хронических ГВ и ГС составляет применение препаратов альфа-интерферона (ИНф), однако сведения об их успешном применении с целью терапии вирусных гепатитов у больных ЗО ограничены лишь единичными сообщениями (18, 19, 59, 60), в числе которых и сообщение об успешном применении альфа-ИфН в нашей клинике при лечении инфицированных ВГВ больных РМЖ (38). Учитывая, что
ИНф обладает способностью стимулировать противоопухолевую и противометастатическую резистентность, и нашел применение в онкологии при ряде ЗО, можно полагать, что применение этих препаратов в указанных целях следует признать не только в достаточной степени обоснованным, но и полезным (20).
Вторым, весьма важным, компонентом такого лечения является применение гепатотропных средств (гептрал, урсофальк, зиксорин и др.), облегчающих проведение ХГ в полном объеме и способных предотвратить развитие острой печеночной недостаточности. Уже сегодня есть основания надеяться, что их использование окажется целесообразным не только для коррекции проявлений печеночной токсичности, но и для ослабления негативного влияния инфекций и ге-патоцеллюлярной дисфункции на эффективность лекарственной терапии онкологических больных (11).
Масштабность проблемы ГГ в онкологической клинике с определенностью демонстрирует важное утилитарное значение их профилактики, повышения эффективности которой сегодня можно добиться, развивая три ее направления.
Первое состоит в повышении эффективности методов дезинфекции и стерилизации медицинских инструментов и оборудования (4). В условиях повсеместного использования одноразовых режущих и колющих инструментов и рационального применения современных дезинфектантов риск инфицирования больных контаминирован-ными инструментами практически сведен к нулю.
Второе направление основано на вакцинации против ВГВ больных, поступающих в онкоге-матологические стационары. Однако, вопрос об эффективности вакцинации у больных ЗО окончательно не решен и, наряду с сообщениями о ее успешном применении и протективном эффекте, имеется немало публикаций, авторы которых высказывают сомнения в ее целесообразности, поскольку имеющаяся у больных ЗО иммуносупрессия, усугубляющаяся в ходе ХГ, препятствует формированию полноценного протективного эффекта вакцинации. Гем не менее, это направление все же остается перспективным и позволяет надеяться на успех, тем более, что в литературе есть указания о возможности повышения эффективности вакцинации путем более частого применения более высоких доз антигенов или введения вакцин в комбинации с модификаторами иммунного ответа (67, 70).
Гретье направление - повышение эффективности тестирования переливаемой крови и ее препаратов. Поскольку серологическая диагностика гепатитных инфекций у больных ЗО существенно затруднена из-за, во-первых, снижения интенсивности синтеза антител, и в том числе, к антигенам ВГВ и ВГС и, во-вторых, наруше-
ния естественного соотношения и последовательности появления маркерных антигенов и антител. Это указывает на необходимость пересмотра вопроса о применимости традиционных подходов к выявлению этих инфекций у онкологических больных. В силу этого в диагностике этих инфекций у данного контингента больных первостепенное значение приобретают молекулярные методы (различные варианты поли-меразной цепной реакции), внедрение которых, по опыту ряда учреждений, позволило в 23 раза снизить вероятность инфицирования он-когематологических больных (46).
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев А.Р. Влияние хирургической травмы на функциональное состояние печени у больных осложненными формами рака желудка и толстой кишки. Автореф. канд. дисс. Баку, 2002; 2. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Гудратов H.O. Онкологические аспекты вирусного гепатита В. Баку: Билик, 1993, 147 с. 3. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Зейналов P.C., Рагимова С.Э. Рак молочной железы и функциональное состояние печени. Баку: Билик, 1996; 4. Ах-медова И.Н. Особенности распространения вирусного гепатита В у онкологических больных. Автореф. канд. дисс. Баку, 1994; 5. Ах-медова C.H. Функциональное состояние печени и иммунологический статус у женщин с доброкачественными и злокачественными опухолями гениталий. Автореф. канд. дисс. Баку, 2000; 6. Ахмедо-ва И.Н., Мамедова Т.К., Мамедов М.К., Мамедов Н.А. - В кн.: Проблемы онкологии и мед. радиологии. Баку, 1992, т.2, с.138. 7. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. М.: Амипресс, 1999; 8. Бондаренко И.А., Сомова А.В., Багрянцева С.Ю. и др. - В кн.: Гепатит В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. М., 1997, c.28; 9. Васильев А.П., Квасовко В.В., Акимкин В.Г. и др. - Там же, c.37; 10. Гиясбейли С.Р. - Vita Med. J., 2000, N.1, c.15-21; 11. Гиясбейли С.Р. - Биомедицина, 2003, N.4, c.11-15; 12. Гиясбейли С.Р., Рагимов А.А., Хасиева Д.Т. и др. - Азерб.Ж.онкологии, 1999, N.1-2, с.28-30; 13. Гиясбейли С.Р., Зейналов Р.С., Мамедов М.К.и др. - Там же, 2000, N.1-2, с.34-36; 14. Голосова Т.В., Сомова Л.В., Багрянцева С.Ю. и др. - В кн.: Гепатит В, С и D - пролемы диагностики, лечения и профилактики. М., 2003, с.63-64; 15. Дадаше-ва А.Э., Мамедова С.М. - Здоровье, 2003, N.7, с.60-63; 16. Дада-шева А.Э., Оруджли Р.Н., Мамедов М.К., Михайлов М.И. - В кн.: Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. М., 2001, с.102; 17. Дадашева А.Э., Алиев А.Ю., Кадырова А.А. и др. - Биомедицина, 2003, N.4, с.36-37; 18. Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Ишкова Т.А., Шипулина О.Ю. - В кн.: Тезисы 2-го съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000, с.1221; 19. Желудкова О.Г., Русанова М.Г., Ишкова Т.А. и др. - Вирусные гепатиты, 1998, N.2, с.11-15; 20. Жильчук В.Е. - В кн.: Тезисы 2-го съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000, с.864; 21. Зейналов Р.С., Мамедов М.К., Фараджев О.Ф. - Вопр. онкологии, 1992, N. 4, с.447-451; 22. Зиновьева Л.И. Клинико-иммунологическая характеристика вирусного гепатита В у детей, больных злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфоидной ткани, и вопросы имму-нокоррегирующей терапии: Автореф. канд. дисс. М., 1988; 23. Каира А.Н., Старостина Н.В., Россошанская Н.В., Махмутова Р.Р. - В кн.: Гепатит В, С и D - пролемы диагностики, лечения и профилактики. М., 2003, с.120-122; 24. Константинова Т.С., Шалаев В.А., Шпеер Е.Л. и др. - Тер. архив, 1996, N.7, с.17-21; 25. Кузнецова Н.Н., Черепанова В.В., Целоусова О.М. - В кн.: Акт. вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Киров, 1995, с.23-25; 26. Лисицына Е.В. Манина Т.А., Брызгалов С.П. и др. - В кн.: Гепатит В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, течения и профилактики. М., 1997, с.126; 27. Мамедов М.К. Злокачественные опухоли и инфекции, обусловленные ДНК-содержащими онкогенными вирусами. Автореф. докт. дисс., М.,1991; 28. Маме-дов М.К. - Мир вирусных гепатитов, 2000, N.5, с.3-5; 29. Мамедов М.К. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 30. Мамедов М.К., Гудратов Н.О. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные
опухоли. Баку: Билик, 1992; 31. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. -Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 32. Мамедов М.К., Михайлов М.К. - Вопр. вирусологии, 1992, N.1, c.71; 33. Мамедов М.К., Саилов М.Д. - В кн.: Акт. вопросы гематологии и трансфузиологии. Баку, 1994, с.79; 34. Мамедов М.К., Михайлов М.И., Оруджев Э.М. - В кн.: Гепатит В,С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. М., 1999, с.142; 35. Мамедов М.К., Оруджли Р.Н., Гиясбейли С.Р. - Азерб.Ж.онкологии, 2000, N.1-2, с.10-17; 36. Мамедов Н.А., Ахмедова И.Н., Гудратов Н.О., Мамедов М.К. -Ж. микробиол., 1991, N.2, с.32-35; 37. Мамедов М.К., Ахмедова И.Н., Алиев Ю.Ю., Саилов М.Д. - Азерб.мед. Ж., 1994, N.7-12, c.34-37; 38. Мамедов М.К., Алиев Д.А., Гиясбейли С.Р. и др. - В кн.: Гепатит В,С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики. М., 1999, с.141; 39. Михайлов М.И., Мамедов М.К., Ги-ясбейли С.Р. - В кн.: Мат-лы 2-го конгресса онкологов закавказских государств, Баку, 2001, с.125; 40. Наумова А.К. Е.Н.Сотнико-ва, В.В.Цибиногин и др. - Молекулярная биология, 1988, N.22, с.106-110; 41. Николаева Л.И., Ярославцева Н.Г., Сысоева Е.П. и др. - В кн.: Гепатит В, С и D - пролемы диагностики, лечения и профилактики. М., 2003, с.213-214; 42. Оруджев Ш.Г., Мамедов М.К., Мамедова Т.К. - В кн.: Онкология и смежные науки на современном этапе. Баку, 1993, с.8; 43. Папернова Н.Ю. Клиника, диагностика и особенности течения НВ-вирусной инфекции у детей со злокачественными солидными опухолями. - Автореф. канд. дисс. М., 1985; 44. Рагимов А.А., Гиясбейли С.Р., А.Э.Дадашева, Мамедова С.М. - Здоровье, 2003, N.1, c.45-47; 45. Рагимова С.Э. Функциональное состояние печени у больных раком молочной железы. Автореф. канд. дисс. Баку, 1995; 46. Рейзис А.Р., Нурмуха-метова Е.А. - В кн.: Клиническая онкогематология. Под ред.М.А.Волковой. М.: Медицина, 2001, с.539-552; 47. Само-чатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. и др. - Гематология и трансфузиол., 1996, N.3, c.9-13; 48. Солтанов А.А., С.Р.Гиясбейли, Дадашева Н.Р. и др. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.1, с.44-45; 49. Сыцкевич О.П., Коломиец Н.Д., Алейникова О.В. и др. - Здравоохранение, 1995, N.11, c.15-17; 50. Туполева Т.А., Сомова А.В., Голосова Т.В. и др. - В кн.: Гепатит В, С, D и G - проблемы изучения, диагностики, течения и профилактики. М., 1997, c.217; 51. Aliyev J., Mamedov M., Jafarov R. et al. - Azer.J.Oncology, 1996, v.2, р.52-53; 52. Arico V., Maggiore G., Silini E et al. - Вlооd, 1994, v.84, р.2919-2922; 53. Belice J., Ben-Gurion A. - In: Abstr. 1п^утр. Palliative care in oncology. Warsaw, 2002, р.23-24; 54. Cesaro S., Petris M., Rosetti F. et al. - Blood, 1997, v.90, р.1315-1320; 55. Dadasheva A., Giyasbeily S., Mamedov M., Semenenko T. - In: Abstr.Int.Symp.: Immunology and liver. Basel, 1999, р.115. 56. Dibenedetto S., Ragusa R., Sciacca A. et al. -ЕигорЛ. Pediat., 1994, v.153, р.271-275; 57. Dutta U., Raina V., Garg P. et al. - Ind. J. Med. Res., 1998, v.107, р.78-82; 58. Gunther S., Piwon N., Iwanska A. et al. - J. Viroil., 1996, v.70, р.8318-8331; 59. Komatsu H., Fujisawa T., Inui A. et al. - Blood, 1996, v.87, р.4072-4075; 60. Kondo H., Kasa-hara Y. - Cancer Lett., 1998, v.125, р.171-175; 61. Kristen M., Arnol-di K., Beckman D. et al. - In: Int. Symp. Palliative care in oncology. Warsaw, 2002, р.45-46; 62. Lopes-Jimenez J., Canselas J., Gatsia-Larana J. et al. - Transfusion, 1995, v.35, р.313-318; 63. Mamedov M., Mikhailov M., Semenenko T., Zeynalov R. - In: Int. Symp.: Molecular biology of breast cancer. Lillihamer, 1995, р.27; 64. Mamedov M.K., Dadasheva A.E., Orujli R.N. et al. - In: Cytokines in liver injury and герш^ Int. Symp.: Progress in gastroenterology and hepatol-ogy. Hannover, 2001, р.59; 65. Mamedova S., Rahimov A., Mikhailov M. et al. - Azerb. J. oncology, 2003, N.2, р.117; 66. Mikhailov M., Akhmadova S., Mamedov M. et al. - Eastern Med. J., 1998, v.3, N.1&2, р.5-10; 67. Muratori L., Gibellini D., Lenzi M. et al. - Blood, 1996, v.88, р.2768-2774; 68. Nakamura Y., Motokura T., Fujita A. et al. - Cancer, 1996, v.78, р.2210-2215; 69. Orujev E., Aliyev J., Mamedov M., Mikhailov M. - In: New aspects in hepatology and gastroenterology. Tbilisi, 1998, р.221; 70. Perez-Alvarez J., Saez-Royela F. - Gastroenterol. Hepatol., 1998, v.21, р.90-91; 71. Repp R., von Horsten F. , Csecke A. et al. - Arch. Virol. Suppl., 1993, v.8, р.108-111; 72. Rolsen A., Nickberg N., Oxman B. et al. - In: Int.Symp. Palliative care in oncology. Warsaw, 2002, р.72; 73. Sansonno D., Cornacchiulo V., Iacobelli A. et al. - Clin. Ехр. Rheum., 1996, v.14, р.545-550; 74. Satoh T., Yamada T., Nakano S. et al. - Cancer, 1997, v.80, N.10, р.1981-1988; 75. Tagizade R., Ibrahimov Z., Kerimov A., Mamedova S. - In: Absrt. 8-th Eur. Congr. Int.Soc.Blood Transfusion. Istanbul, 2003, р.55.
SUMMARY
Transfusion viral hepatitis in oncological patients A.Dadasheva
The review is devoted problem of viral hepatitis B and C among patients with malignant tumors and leukemias existed in specialized clinics. The
author demonstrates main specificities of hepatitis B and C spreading among these patients and discusses different aspects of its significance for oncologists and hematologists.
Поступила 05.11.2003
Интерфероны как стимуляторы иммунологически обусловленной резистентности
Ф. И. Ершов, А. А. Кадырова
НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.ф.Гамалея РАМН, г.Москва;
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Исследователи, почти полвека назад открывшие интерферон, вряд ли могли представить себе, что дальнейшее изучение обнаруженного ими вещества всего за четверть века во многом изменит лицо иммунологии и вирусологии и приведет к созданию целого семейства новых лекарственных препаратов, без которых сегодня трудно представить себе лечение ряда вирусных инфекций и злокачественных опухолей.
Интерфероны (ИфН) обладают несколькими фармакологически значимыми типами специфической биологической активности (в основном, противовирусной и антипролиферативной), но важнейшим из них считается комплекс имму-нотропных свойств, присущих ИНф. Вероятно, поэтому в настоящее время абсолютное большинство лекарственных препаратов на основе природных и рекомбинантных ИфН во всех фармакологических руководствах и фармако-терапевтических формулярах рассматриваются в разделах, посвященных "модификаторам биологических реакций" (26). Между тем, судя по многим публикациям, отражающим теоретические и клинико-прикладные аспекты терапевтического применения этих препаратов в вирусологии и онкологии, первостепенная значимость их иммунотропного действия в реализации фармакологической активности остается на втором плане, будучи заслонена акцентами на более узких проявлениях действия ИфН.
В этом небольшом обзоре мы попытались продемонстрировать важность именно имму-нотропного действия препаратов ИфН и, в том числе, их воздействия на иммунологически обусловленную резистентность, что лежит в основе их применения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний. При этом, основ-
ное внимание мы уделили роли альфа-ИфН (а-ИфН), поскольку в основе большинства препаратов лежит именно а-ИфН.
Прежде всего, необходимо кратко пояснить причину использования в данном контексте недостаточно конкретного определения "имму-нотропное действие" вместо уже ставшего традиционным сочетания "иммуномодулирую-щее действие". В этой связи отметим, что ИфН, являясь модуляторами иммунных реакций, выполняют важные регуляторные функции в общем комплексе единого контрольно-регуляторного механизма, направленного на поддержание структурного гомеостаза организма (19). Не имея принципиального отличия от других цитоки-нов, ИфН может оказывать на одни и те же структурно-функциональные элементы иммунной системы разнонаправленное действие, а конечный результат такого действия зависит не только от типа ИНф и его концентрации, но и морфо-физиологического состояния эффек-торных иммуноцитов-мишеней (6, 9).
Несмотря на то, что детали воздействия ИфН на отдельные элементы иммунной системы даже сегодня не могут считаться полностью изученными, хорошо известно, что ИфН оказывают ощутимое влияние на различные элементы иммунной системы (27). Более того, ИфН способны воздействовать и изменять функциональное состояние иммуноцитов, участвующих в формировании не только антиген-зависимого иммунного ответа, т.е., на Г- и В-лимфоциты, но и антиген-независимых иммунологически обусловленных реакций, лежащих в основе резистентности (12, 28).
В естественных условиях влияние на иммунную систему осуществляется в организме всеми тремя типами ИфН, каждый из которых выполняет в организме различные регуляторные функции,
