CC BY
60
®
ребенка
На допомогу пед1атру / То Не1р Иле РеС1а1т1с1ап
к и!
И
УДК 616.37-616.002
БЕРЕЖНИЙ В.В., МАРУШКО Т.В., ГЕРМАН О.Б, МАРУШКО £.Ю. Нацюнальна медична академ'т п'слядипломно!осв'пи ¡м. П.Л. Шупика, м. Ки!в
ТОЦИЛ13УМАБ У Л1КУВАНН1 ЮВЕЫЛЬНОГО РЕВМАТОТДНОГО АРТРИТУ
Резюме. У розвитку ревматичних хвороб, особливо при юветльному ревматоидному артритi, доведена важлива роль окремих цитокжв, найважлившими серед яких е ттерлейкт-1, ттерлейкт-6 та фактор некрозу пухлини а. Новим словом у лшуванш даноИ групи хвороб е iмунобiологiчнi препарати. Препарат гуматзованих антитш проти рецепторiв ттерлейкту-6 тоцилЬзумаб е високоефективним та безпечним засобом для лкування системной та полiартикулярноi форми ювенльногоревматоидного артриту.
Ключовi слова: ювенльний ревмато1дний артрит, лкування, тоцилЬзумаб.
Ювеншьний щопатичний артрит розглядаеться як узагальнююче поняття, що об'еднуе гетероген-ну групу хрошчних захворювань суглобiв у дгтей, яю мають рiзний етюпатогенез та 1муногенетич-не походження, рiзну нозолопчну приналежнiсть i неоднозначний прогноз (^АЯ, 1997).
При класифжацп прийнято ювеншьш артрити, наведенi в рубрицi М.08 i М.09-Х, роздшяти:
— ювеншьний ревматощний артрит (ЮРА, М08.0);
— ювеншьний псорiатичний артрит (ЮПА, М09.0);
— ювенiльний хронiчний артрит (ЮХА) неуточ-нено! нозолопчно! приналежностi (серонегативний полiартрит, М08.3);
— ювенiльний анкшозуючий спондилоартрит (ЮАС, М08.1);
— артрит при запальних захворюваннях кишечника (неспецифiчний ентероколiт, хвороби Крона i Уiппла, М09.1);
— ювенiльний артрит iз системним початком (М08.2);
— ювеншьний артрит iз пауцiартикулярним початком (М08.4);
— iншi ювеншьш артрити (М08.8);
— юнацький артрит при хворобах, що класифь куються в iнших рубриках (М09).
Ювеншьний ревматощний артрит е збiрним по-няттям, що включае в себе вс1 випадки артриту з дебютом у вщ1 до 16 роюв, тривалiстю понад 6 тижшв та виключеними iншими причинами ураження су-глобiв.
У 30—50 % хворих тсля 3—5 рокiв хвороби роз-виваеться iнвалiднiсть. Розвиток швалщносп серед дiтей, хворих на ЮРА, та зниження працездатностi в дорослому вщ1 е найважливiшим сощально-еко-номiчним наслiдком цього захворювання. Залежно вщ гостроти процесу формування фiзичних уражень може вiдбуватися на раннiй стадп захворювання, що потребуе вчасного та ефективного лiкування. Важ-ливо, щоб дiтям iз ЮРА дiагноз було встановлено на раннш стадп захворювання, початкове лiкування було призначено лжарем загально! практики i дiти були оперативно скероваш до дитячого кардюрев-матолога. Через вiдносно низьку поширенють ЮРА серед дитячого населення в цшому лiкарi часто мають мало досвщу з дiагностики або л1кування ще! патологи. Точна та рання дiагностика, а також вщ-повiдний менеджмент необхiднi для максим1зацп результатiв л1кування пац1ент1в та тдтримання ви-соко! якост1 ][хнього життя.
Приблизно у 20 % дгтей, хворих на ЮРА, базис-на початкова терашя БМАЯБ (протиревматичн1 лжарсью засоби, що модиф1кують переб1г захворю-вання) залишаеться неефективною. Таким хворим потр1бна своечасна зм1на л1кування залежно вщ кл1-шчно! ситуацп та використання ефективних схем л1кування 1з застосуванням сучасних засоб1в бюло-пчно! терапп.
© Бережний В.В., Марушко Т.В., Герман О.Б.,
Марушко 6.Ю., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Захворюванiсть та поширешсть ЮРА в рiзних кра!нах коливаеться вiд 2 до 20 та вщ 16 до 150 на 100 000 дггей вiдповiдно [15]. У середньому частота даного захворювання становить = 1 : 1000 серед ди-тячого населення. Серед дггей Укра!ни вiком 0—17 роюв, за даними МОЗ Укра!ни, захворювашсть та поширенiсть ЮРА вiдповiдно становлять 0,05 та 0,34 на 1000 дитячого населення [2]. Зпдно з класи-фжащею М1жнародно1 лiги ревматичних асоцiацiй (ILAR), ЮРА подшяеться на 7 тдгруп: олiгоартрит персистуючий, олтоартрит поширений, полiартрит iз негативним ревматощним фактором, полiартрит iз позитивним ревматощним фактором, ентезит-асоцiйований артрит, псорiатичний артрит та системна форма ЮРА [14].
Частота системно! форми ЮРА серед уск випад-юв захворювання становить, за рiзними даними, вщ 4 до 17 %. Критерiями хвороби е поеднання артриту, фебрильно! лихоманки тривалiстю понад 2 тиж-нi, пiд час яких мiнiмум протягом 3 дшв вона мала iнтермiтуючий характер, та > 1 iз таких ознак: ери-тематозний висип, що з'являеться або посилюеться на висотi шдйому температури тiла та зникае або тьмяше при й зниженнi; серозити (ексудативний плеврит та/або перикардит); полшмфаденопапя, гепатоспленомегалiя [14].
Перебiг системно! форми ЮРА у 5—8 % випад-юв характеризуеться розвитком ускладнення, що загрожуе життю хворого, — синдрому активаци макрофагiв (вторинного гемофагоцитарного лiм-фогiстiоцитозу). Синдром характеризуеться гшер-активащею ретикуло-ендотелiальноI системи iз розвитком гемофагоцитозу незрших клiтин кровi в юстковому мозку та низкою клiнiко-лабораторних проявiв: лихоманкою, енцефалопатiею, ураженням печiнки, полщитопешею, коагулопатiею з кровоте-чами, гшертриглщеридемiею, гшертрансферинемь ею, гiпофiбриногенемiею i, як наслщок, зниженням або нормалiзацiею швидкост осiдання еритроцитiв, яке не вписуеться в картину загострення системно! форми ЮРА [9]. Смертшсть вiд даного ускладнення становить, за даними рiзних авторiв, 8—22 % [17].
Крiм того, тривалий неконтрольований перебiг системно! форми ЮРА може призвести до розвитку реактивного амшохдозу. Патогенетичним чинником наведеного ускладнення е гшерпродук^ печiнкою гострофазового реактанту сироваткового амшо'хду А пщ впливом прозапальних цитокiнiв, який через не-достатнiсть розщеплення макрофагами iнфiльтруе паренхiматознi органи. Перш за все уражаються нирки з розвитком протешури, що при прогресу-ваннi захворювання переходить у хрошчну ниркову недостатнiсть. О^м нирок, вщкладання амшощу АА мае мюце в мiокардi серця, печшщ, кишечнику. Бiопсiя уражених органiв, найчастше нефробюп-ся, дозволяе виявити амшохд у 1х штерстицп при за-фарбуваннi в конго червоний при поляризованому свгт. Тривалiсть життя хворих на системну форму ЮРА, ускладнену реактивним амшохдозом, протягом 5 та 10 роюв становить 88 та 75 % вщповщно [12].
Зпдно з сучасними уявленнями, системна форма ЮРА е захворюванням, що кардинально вiдрiз-няеться вщ iнших представникiв дано! нозологи. Так, ус форми ЮРА, окрiм наведено!, належать до автоiмунних захворювань, що перебтають за типом автоантиген-стимульовано! iмунноI вiдповiдi та виникають унаслщок патологи системи набуто-го iмунiтету. Системна ж форма ЮРА за патогенезом являе собою автозапальну хворобу, що виникае через генетично обумовлеш вщхилення системи вроджено! iмунноI вiдповiдi та, принаймш з боку системних проявiв, не пов'язана з автоiмунiзацiею. Патолопя каскаду утворення, функцiонування та регуляцп iнфламасоми (особливого бiлкового комплексу в макрофагах i нейтрофшах, що призводить до запуску запально! реакцп при контактi клiтини з мжрооргашзмами i вiдiграе важливу роль у системi вродженого iмунiтету) е центральною ланкою пато-генетичного механiзму при системнш формi ЮРА. Внаслiдок недостатност обмежуючих регуляторних механiзмiв у даних хворих вщсутня супрес1я синтезу прозапальних цитокшв, що призводить до без-контрольно! гшерпродукцп iнтерлейкiну-1 (1Л-1) та 1Л-6 та до так звано! цитокшово! бурi.
Серед представниюв цитокiнового ряду 1Л-6 вь дярае одну з ключових ролей у патогенезi системно! форми ЮРА. Що стосуеться юторичних даних, то 1Л-6 уперше був описаний у 1980 р. як синтезова-ний Т-клггинами прозапальний цитокiн. бдиною його роллю вважалася iндукцiя диференцiювання В-клiтин у синтезуючi антитша плазмоцити, що мае виршальне значення для виникнення гумо-рально! iмунноI вiдповiдi при шфекцшних захво-рюваннях. На сьогоднi вщомо, що 1Л-6 синтезуеть-ся Т-хелперами 2-го типу й макрофагами та, ^м указаного впливу на В^мфоцити, мае низку шших властивостей, що особливо яскраво реалiзуються при автоiмунних процесах (рис. 1).
Стимулюе синтез бтшв гостро'| фази запа-лення: С-реактивного протешу, фiбриноге-ну, сироваткового амiлоíду А та феритину
Сприяе депозици та зменшенню вивтьнен-ня залiза з ретикулоендотелiальноí системи печiнки, що призводить до виникнення анеми
Стимулюе диферен^ювання остеокластiв та, як наслщок, системнии остеопороз, ерозивнi змiни в суглобах
1 1П6 f >
Знижуе рiвень iнсулiноподiбного фактора, що призводить до затримки хворих у зрост
1ндукуе реактивниИ тромбоцитоз
Опосередковано пiдтримуе хронiчниИ за-пальний процес у стшц судин — проатеро-генниИ вплив
Рисунок 1. Кл'1н'1ко-лабораторн1 екв!валенти патогенетичного впливу пперпродукцп 1Л-6 у хворих на системну форму ЮРА
Bei вищезазначенi ефекти гшерпродукцл 1Л-6 вщповщають клiнiчним спостереженням за хвори-ми на системну форму ЮРА та е потужним доказом ключово! ролi даного цитокшу в екстраартикуляр-них проявах захворювання. На вщмшу вiд 1Л-1 та фактора некрозу пухлини а (ФНП-а) пiдвищення рiвня 1Л-6 мае часову корелящю з пiками лихоманки у хворих на системний ЮРА. Крiм того, тдвище-нi рiвнi 1Л-6 спостерiгаються в синовiальнiй рщиш хворих на ЮРА, що вказуе на роль даного цитокь ну у хрошчному запаленнi синовГально! оболонки [5]. В умовах автоiмунного процесу гiперпродукцiя 1Л-1 також пояснюе деяю клiнiчнi прояви у хворих на системний ЮРА на кшталт лихоманки та лей-кемощно! реакцГ! нейтрофгльного типу, що важко пояснити тГльки пiдвищеними рГвнями 1Л-6. Хоча, за даними лгтератури, у кровГ хворих на системну форму ЮРА не було виявлено прямо! кореляцшно! залежностГ мгж температурними пiками та рГвнем 1Л-1. У багатьох дослiдженнях доведена здатнють цього цитокГну стимулювати синтез 1Л-6, що вказуе на очевидну роль 1Л-1 у патогенезi даного захворювання [5]. Фактор некрозу пухлини а мае ключове значення в патогенезi ураження сугло6Гв при вах формах ЮРА, проте не мае прямого вщношення до системних проявГв захворювання [5]. Таким чином, 1Л-6 серед прозапальних цитоюшв вiдiграе найважливiшу роль у патогенезi системно! форми ЮРА. КрГм того, 1Л-6 вiдiграе важливу роль у пато-генезi запального ураження сугло6Гв при всГх формах ЮРА, а отже, супресГя його дг! проявляеться у зменшеннi iнтенсивностi суглобового синдрому [7].
Лiкування системно! форми ЮРА проводиться зпдно з «Ушфжованим клГнГчним протоколом ме-дично! допомоги дням, хворим на ювенiльний артрит», затвердженим наказом МОЗ Укра!ни № 832 вщ 22.10.12. Так, при легкому перебку захворювання можна використовувати монотерапiю нестерощ-ними протизапальними препаратами, проте якщо не вдаеться повнютю контролювати захворювання, дана терашя через мГсяць пiдлягае ескалацГ!. За на-явностГ системних проявГв хвороби (як з артритом, так i без артриту) стандартним стартовим пщходом до лГкування е призначення глюкокортикощв (ГК) та комбшацп Гз метотрексатом [3]. Дана комбшо-вана терап1я е ефективною у близько 90 % дГтей Гз системною формою ЮРА. Однак майже в 10 % па-цГентГв наведене лГкування не дае змоги достатньо контролювати хворобу. КрГм того, перебГг основного захворювання призводить до затримки в росл, затримки статевого розвитку та виникнення остео-пенГчного синдрому, до того ж тривале використан-ня ГК у цих пащенпв поглиблюе вщмГчеш змГни.
ЗгГдно з «Ушфжованим клГнГчним протоколом медично! допомоги дгтям, хворим на ювенГльний артрит», пащентам Гз ЮРА, у яких хворобомодифь куючГ протиревматичнГ препарати та протизапальна терапя е недостатньо ефективними, в комплексному лжуванш призначаються Гмунобюлопчш препарати (1БП). 1БП е лГками, що мають оргашчне
походження та цiлеспрямовано направленi на шп-бування дп конкретних бюлопчно активних молекул в органiзмi людини з метою iмуносупресГi (так звана «таргетна» iмуносупресивна терапiя). Дшча речовина представникiв дано! групи може мютити аналогiчнi природним протеши — шпбггори цито-кiнiв (анакiнра); зливш протеши, отриманi шляхом сполучення природного протешу-шпбггору та Fc-фрагменту людського IgG для збiльшення тривалостi !х циркуляцп (етанерцепт, абатацепт, рилонацепт); химерш антитiла, отриманi шляхом сполучення Fab-фрагменту специфiчного антитгла з сироватки iмунiзованих до таргетно! сполуки мишей та Fc-фрагменту людського IgG (шфлжсимаб, тоцилiзумаб, ритуксимаб); рекомбiнантнi нейтраль зуючi людськi антитiла (адалiмумаб, канакiнумаб); пеггльоваш людськi нейтралiзуючi антитiла, що мають тривалий перiод циркуляцп (цертолiзумаб пегол). За напрямком дл 1БП можна подглити на iнгiбiтори ФНП-а (етанерцепт, шфлжсимаб, ада-лiмумаб, голiмумаб, цертолiзумаб пегол), iнгiбiтори рецепторiв 1Л-1 (анакшра); iнгiбiтори 1Л-1 (канаю-нумаб, рилонацепт); шпбггори рецепторiв 1Л-6 (то-цилiзумаб); блокатор кофактора стимуляцп проль ферацп Т-лiмфоцитiв (абатацепт); антитгла до CD20 молекул В-лiмфоцитiв (ритуксимаб).
Серед iмунобiологiчних препаратiв офiцiйно до-зволеним специфiчним для застосування у дiтей i3 системною формою ЮРА е шпбгтор рецепторiв 1Л-6 тоцилiзумаб. Наведений лжарський засiб яв-ляе собою гумашзоваш моноклональнi антитгла, специфiчнi до рецепторiв 1Л-6. У клiнiчнiй практицi тоцилiзумаб вГдомий пiд назвою Актемра (Actemra, у крашах бвропейського Союзу — RoActemra). Ви-користання тоцилiзумабу для терапп ревматоидного артриту у дорослих почалася з 1997 року. У 2002 рощ до цих дослщжень додалося вивчення застосування препарату при ЮРА. У ачш 2009 р. European Medicines Agency, а в ачш 2010-го — Food and Drug Administration (FDA, США) ухвалили тоцилiзумаб для лжування ревматоидного артриту у дорослих. У квита 2011 року тоцилiзумаб був затверджений FDA як препарат для терапп системно! форми ЮРА у дггей з 2 роюв. Крiм того, нещодавно тоцилiзумаб був схвалений FDA як зааб терапп дггей, хворих на ЮРА з полiартритом. Таким чином, на сьогоднi тоцилiзумаб е першим i единим затвердженим засо-бом у свiтi для лжування системно! форми ЮРА та схвалений для застосування при полГартикулярно-му перебпу суглобово! форми дано! нозологл.
Що стосуеться фармакодинамiки препарату, то тоцилiзумаб селективно зв'язуеться з рецепторами до 1Л-6, як вгльно циркулюючими, так i тими, що розташоваш на поверхнi клГтин, та конкурентно ш-гiбуе !х. Це призводить до швелювання ефектiв цитокГну, наведених на рис. 1. НаслГдком блокування 1Л-6-опосередкованого сигналу е зникнення системних проявГв захворювання, таких як лихоманка та серозити. Пд впливом лГкування тоцилГзумабом блокуеться гГперактивацГя ретикулоендотелГально!
системи, що проявляеться зникненням гепатоспле-номегалИ, полшмфаденопатИ та анемИ. Що стосу-еться лабораторних вiдхилень, то, нiвелюючи вплив 1Л-6 на печiнку, даний 1БП сприяе нормалiзацïï показникiв запалення: швидкостi осщання еритро-цитiв, кiлькостi тромбоцитiв, рiвня С-реактивного протешу, фiбриногену, феритину кров^ сироваткового амглощу А (останне вкрай важливо для запо-бпання розвитку реактивного амшощозу) [1]. 1Л-6 вiдiграе важливу роль у патогенезi запального ура-ження суглобiв при вах формах ЮРА, а отже, супре-с1я його дИ проявляеться у зменшенш iнтенсивностi суглобового синдрому, це обГрунтовуе можливiсть застосування даного 1БП i при полiартикулярнiй формi [7].
Призначення тоцилiзумабу хворим на ЮРА дае змогу нормалiзувати адекватний синтез шсулшопо-дiбного фактора росту 1 печшкою у вщповщь на дш соматотропiну гiпофiза, що призводить до запобь гання затримцi в рост хворого або дае змогу дитиш надолужити затримку, яка вже мае мюце, за умо-ви вщкритосп зон росту трубчатих исток скелету. Важливим ефектом лiкування тоц^зумабом хворих на ЮРА е блокада гшерактивацИ остеокластiв пщ дiею 1Л-6, що веде до запобпання остеопорозу або зменшення його вираженость Наведенi ефекти лiкування щодо нормалiзацiï процесу росту хворих та збереження мiнеральноï щ1льност1 кiстковоï тка-нини е кардинальною перевагою даного 1БП над ГК. На додаток, призначення тоцил!зумабу, згщно з даними багатьох дослщжень, надае можлив1сть поступово вщмшити або зменшити дозу ГК у дггей, хворих на системну форму ЮРА, що само по со61 знижуе ризик виникнення остеопенiчного синдрому та затримки в рость Поступова вщмша ГК на фош терапИ даним 1БП призводить до зникнення ятрогенного синдрому 1ценка — Кушинга у цих д1-тей. Також мае мюце зменшення вираженосп ожи-р1ння та зникнення акне, яю на р1вн1 з основним захворюванням та затримкою в рост е додатковими психотравмуючими факторами у хворих, що може призвести до соцiальноï само!золяцИ через почуття неповнощнносп навiть за умови повного контролю хвороби за допомогою ГК.
Слщ зазначити, що ЮРА, а особливо його системна форма, е потужним фактором ризику ранньо-го розвитку атеросклерозу та його ускладнень уна-слщок тривало iснуючоï ендотелiальноï дисфункцИ на фон1 персистуючого запального процесу. Хоча застосування ГК дозволяе зменшити актившсть хвороби, у той же час даш препарати призводять до ожир1ння та дислшщемИ, що мають проатерогенну д1ю [13]. З шшого боку, лiкування тоцил!зумабом призводить до зменшення вираженостi субклшч-ного ураження судин у хворих на ЮРА та дае змогу зменшити дозу чи вщмшити проатерогенно дгоч! ГК. Таким чином, додавання тоцил!зумабу в комп-лексну терашю хворих на ЮРА дозволяе запоботи передчасному розвитку серцево-судинних захворю-вань у цих пащенпв у дорослому вщь
Фармакокiнетика тоцилiзумабу в дггей 1з системною та пол!артикулярною суглобовою формами ЮРА була вивчена пщ час проведення дослiджень TENDER та CHERISH. Вщомо, що концентрац!я дiючоï речовини в плазмi кров!, що вщповщае ефек-тивн1й концентрацИ у дорослих !з ревматощним артритом, у пащенпв !з ЮРА досягаеться при вну-трiшньовенному 1нфуз1йному введенш тоцилiзума-бу в доз1 12 мг/кг при мас тiла дитини менше 30 кг та 8 мг/кг при мас тiла дитини понад 30 кг !з частотою 1 раз на 2 тижш. Максимальна разова доза при цьому не перевищуе 800 мг. За даними Zhang et al. (2013), концентрацiя дiючоï речовини в плазмi кров1 поступово зростае та досягае плато до 12-го тижня л^вання при введеннi кожн1 2 тижш. Виведення тоцилiзумабу включае два мехашзми: елiмiнацiя, пов'язана з утилiзацiею комплекав «препарат — рецептор до 1Л-6», що ефективна при низьких си-роваткових його концентрацiях та е дозозалежною; шшим механiзмом е елiмiнацiя з кровотоку за до-помогою фагоцитозу клiтинами ретикулоендотелi-альноï системи при пересиченнi попереднього ме-ханiзму [21]. емп1рично було визначено, що перюд виведення Т1/2 тоцилiзумабу у хворих на системну форму ЮРА, яким шфузго проводили кожш два тижш, становив 23 дш, тод1 як перiод виведення Т^2 тоцилiзумабу у хворих на полiартикулярну суглобо-ву форму ЮРА, у яких введення препарату вщбува-лося кожш 4 тижш, становив 16 дшв.
Була також вивчена взаемодiя тоцилiзумабу з шшими препаратами у хворих на ревматощний артрит. Так, не було виявлено змши фармакокiнетики метотрексату при одночасному його використан-н1 з тоцилiзумабом. Фармакокшетика останнього також не змiнювалася при паралельному призна-ченнi нестерощних протизапальних препаратiв, ГК та метотрексату. Оскшьки синтез цитохрому Р450 в печшщ пригшчуеться при експозицИ до прозапальних цитоюшв, лiкування тоцилiзумабом може пщвищувати активнiсть цитохрому, що може про-являтися пришвидшенням виведення лтв, як1 трансформуються шляхом взаемодИ з даною молекулою. Наприклад, упродовж тижня шсля введення тоцилiзумабу у дорослих хворих на ревматощний артрит спостерпаеться на 28 % швидше виведення з оргашзму омепразолу [8, 16].
Клшчна ефектившсть тоцилiзумабу при систем-н1й та полiартикулярнiй суглобовш формах ЮРА була показана в юлькох дослiдженнях висо^ якос-т1. Так, подвiйне слiпе плацебо-контрольоване ран-домiзоване дослiдження, що включало 56 пашенпв !з системною формою ЮРА, яю були рефрактерни-ми до стандартних схем л^вання !з включенням ГК, при застосуваннi тоцилiзумабу в доз1 8 мг/кг кожних два тижш, продемонструвало позитивну динамку !з досягненням ACR Pedi 30, 50, 70 у 91, 86 та 68 % пащенкв вщповщно [19]. На основ! цих даних японських дослщниюв тоцилiзумаб був затвердже-ний як перший 61олог1чний препарат для лiкування ЮРА в ЯпонИ.
НайбГльш масштабними дослщженнями ефек-тивностГ та безпечностГ препарату тоцилГзумаб у дь тей Гз ЮРА були ктшчш випробування TENDER та CHERISH. Результати першого з них опублжо-ванГ De Benedetti et al. у 2012 рощ. У дослщження увГйшли 112 дГтей вГком 2—17 рокГв, хворих на системну форму ЮРА в активнш фазГ захворювання тривалГстю понад 6 мюящв. Дизайн включав фазу I (12 тижшв рандомГзованого подвГйного слшого плацебо-контрольованого дослГдження), фазу II (92 тижш вщкрито! фази), фазу III (3 роки продовження лГкування для вивчення вщмши препарату у дГтей, якГ досягли фази неактивного захворювання). ТоцилГзумаб призначався в дозГ 12 мг/кг при мас тГла < 30 кг та 8 мг/кг при мас тГла > 30 кг з частотою 1 раз на 2 тижш [6]. Пащенти були стшкими до стан-дартних схем лГкування, включаючи призначення ГК, у тому числГ деяю з них не мали достатнього ефекту вщ ГнгГбГторГв ФНП-а та Ш-1.
Значно бГльш високу вГдповГдь згГдно з ACR Pedi 30, 50, 70 вГдмГчали серед основно! групи порГвняно з групою плацебо (85, 71 та 37 % проти 11, 8 та 5 % вщповщно). Особливо показова перевага лГкування тоцилГзумабом в основнш груш порГвняно з контрольною мала мюце при посимптомному порГв-нянш ефекту на 12-му тижш терапп: персистенцГя лихоманки — 79 % (контрольна група на плацебо) проти 15 % (основна група на тоцилГзумабГ), виси-пання — 89 проти 36 %, анем1я — 93 проти 20 % вщповщно. При аналГзГ результатГв фази II було вста-новлено, що ефект вГд продовження лГкування не тГльки зберГгаеться, а й покращуеться на 52-му тиж-нГ терапп порГвняно з 12-м. Так, значення ACR Pedi 70 було досягнуто у 89 % пащенпв у кшщ II фази дослГдження порГвняно з 71 % у кшщ фази I, ACR Pedi 70 — у 65 порГвняно з 37 % на 12-му тижш Що стосуеться функцюнально! спроможносп пащенпв, то вГрогщно бгльша кГлькють дГтей, яю отриму-вали тоцилГзумаб у комплекснГй терапп, мали озна-ки клГнГчно значимого пГдвищення функцГонально! спроможносп згГдно з CHAQ-DI порГвняно з пащ-ентами з групи плацебо (77 проти 19 % вщповщно). СлГд зазначити, що 31 % дГтей Гз системною формою ЮРА в кшщ 104-го тижня комплексно! терапп з включенням препарату тоцилГзумаб не мали ознак активностГ захворювання.
Що стосуеться ГК, то 24 % пащенпв вже на 12-му тижш було знижено !х дозу не менше н1ж на 20 % вщ вихщного рГвня без загострення хвороби згГдно з ви-значенням ACR 30 flare. Дана тенденцГя зберГгалася i протягом фаз II та III. Так, доза пероральних ГК була знижена в середньому з 0,3 мг/кг/день до 0,06 та 0,04 мг/кг/день за предшзолоном до та в кшщ 52-го та 104-го тижня терапп вщповщно. При цьому 48 та 60 % хворих на системну форму ЮРА, якГ отри-мували тоцилГзумаб у комплекснГй терапп, були по-вшстю вщмшеш ГК до кшця 52-го та 104-го тижшв лГкування вщповщно.
Таким чином, дослГдження TENDER показало, що застосування тоцилГзумабу в комплекснГй
терапп дней, хворих на системну форму ЮРА, рефрактерних до стандартного лГкування, вклю-чаючи системну терапГю ГК, дозволяе вГрогГдно знизити активнГсть захворювання, що проявля-еться значним зменшенням як частоти системних проявГв хвороби, так Г ГнтенсивностГ суглобового синдрому, а в 1/3 дГтей — досягти стадГ! неактивного захворювання. При цьому дане посилення терапГ! надае змогу вГрогГдно знизити добову дозу, а в 60 % дней Гз системною формою ЮРА — вщ-мГнити ГК.
Що стосуеться довготривалих ускладнень пе-ребГгу системно! форми ЮРА, то реактивний амГ-ло!доз з ураженням нирок е стимулом до ескалацГ! терапГ! для покращення контролю перебГгу хвороби та запобпання необоротному ураженню оргашв-мь шеней. ОскГльки продукцГя сироваткового амГло-щу А, що е субстратом для утворення амглощу АА, контролюеться Ш-6, знижуючи актившсть даного цитокГну, тоцилГзумаб запобГгае процесу амГло!до-генезу чи зупиняе його. Три невелик дослГдження типу case-study показали, що даний КП може бути адекватним засобом першо! лГнГ! в пацГентГв Гз рев-мато!дним артритом та Гншими хронГчними запаль-ними захворюваннями, ускладненими реактивним амГлощозом АА, або у хворих Гз високим ризиком його розвитку [18].
У дослщженш CHERISH увага була сконцентро-вана на вивченнГ ефективностГ та безпечностГ вико-ристання препарату тоцилГзумаб у 188 дГтей вжом 2—17 рокГв, хворих на полГартикулярну суглобову форму ЮРА в стадп активного захворювання, з три-валГстю патологГчного процесу > 6 мГсяцГв та недо-статшм ефектом вГд лГкування метотрексатом. КП призначався в дозГ 8 мг/кг при маа тГла > 30 кг та 8 або 10 мг/кг при маа тГла < 30 кг 1 раз на 4 тижш ДослГдження складалося з 3 фаз: I фаза — вГдкри-та, тривалГстю 16 тижшв; II фаза — подвшне слше плацебо-контрольоване дослГдження тривалГстю 24 тижш; III фаза — продовження лГкування до 64 тижшв [4, 10, 11].
Загалом серед усГх хворих у кшщ I фази (16 тижшв) досягли вщповщ ACR Pedi 30, 50, 70 та 90 вщповщно 89, 83, 62, 26 %. Цжавими виявилися резуль-тати визначення частоти досягнення мГнГмально! вГдповГдГ (ACR Pedi 30) при порГвняннГ дГтей, якГ отримували тоцилГзумаб разом Гз метотрексатом та у монотерапп, що становила 91 та 83 % вщповщно, що вказуе на ефективнГсть монотерапГ! тоцилГзу-мабом при лГкуваннГ полГартикулярно! суглобово! форми ЮРА. АналГз даних II фази показав, що кГль-кГсть хворих, якГ отримували тоцилГзумаб та досягли вщповщ ACR Pedi 90 на 40-му тижш, зросла з 26 до 45 % порГвняно з 16-м тижнем терапп. Кшьюсть пацГентГв, якГ мали загострення пГд час II фази до-слГдження, вГрогГдно була вищою серед дГтей групи плацебо порГвняно з хворими, якГ отримували тоци-лГзумаб, та становила 48 та 26 % вщповщно. Таким чином, згГдно з даними дослГдження CHERISH, тоцилГзумаб у монотерапГ! або в комбГнацГ! з мето-
трексатом е ефективним засобом у лжуванш дiтей, хворих на полiартикулярну суглобову форму ЮРА, яю резистентнi до терапИ метотрексатом.
Останнiм часом з'являються данi щодо можливоï ефективностi тоцилiзумабу у хворих з увеггом авто-¡мунного генезу. Рядом дослщниюв була показана роль 1Л-6 у розвитку рефрактерного до стандартного л^вання увеиу. За даними T. Yoshimura et al. (2010), у хворих на рефрактерний до л^вання увей" мае мюце тдвищений рiвень 1Л-6 у рщиш ¡з скло-под16них т1л очей. Кр1м того, п1д час експерименту при створенш лабораторних умов, що провокують розвиток увеиу, у мишей ¡з нормальним синтезом 1Л-6 розвивалося запалення судинноï оболонки ока, тод1 як у лабораторних мишей з уродженим дефщи-том синтезу 1Л-6 увеиу не спостерiгалося. Як було показано надал^ призначення мишам першоï групи з увепом 1нг161тору 1Л-6 значно покращувало пере-6!г захворювання. Автори зробили висновок, що 1Л-6 та його рецептори можуть бути мшенями для терапИ у пащенпв ¡з рефрактерним до стандартного лжування увепом [20]. Хоча значущих клшчних дослiджень впливу тоцилiзумабу на переб^ увеиу на сьогодн1 бракуе, A. Muselier еt al. (2011) у досль дженнi типу case-study на прикладд двох пацiентiв ¡з рефрактерним до стандартного лiкування та терапИ iнгiбiторами ФНП-а увепом показали ефективнють тоцилiзумабу [19]. Автори даного дослщження припустили, що наведений 1БП може бути використа-ний у хворих на увей, у тому числ1 ревматощний, при неефективносп стандартних схем лiкування та вщсутносп достатнього ефекту в1д призначення шп6гшр1в ФНП-а, але для рутинноï практики це припущення потребуе подальшого пщтвердження у кл1н1чних дослiдженнях висо^ якосп. Проте сл1д мати на уваз^ що у випадках, коли терапiя увеиу, за-снована на доказовш базi, себе вичерпала, призначення тоцилiзумабу може бути шансом таких хворих на запобпання тяжк1й непрацездатносп, пов'язанiй з1 сл1потою.
Традицiйним питанням для дитячих кардю-ревматологiв, що не поступаеться за важливютю питанню ефективносп препарату, е його безпеч-н1сть. Профшь безпеки застосування тоцилiзумабу здебшьшого отриманий ¡з дослiдження TENDER, меншою м1рою — з дослщження CHERISH [4, 6, 10, 11]. Найбгльш поширеними по61чними ефектами були шфекцш гостра респiраторна вiрусна шфек-щя, гастроентерит, середнiй отит, тонзилофаринпт, стрептококовий сепсис. Що стосуеться серйозних iнфекцiй (т1, що потребують госпiталiзацiï), то ри-зик к виникнення для дпей, як1 отримують тоциль зумаб, становить = 11 % на рж. У близько 17 % хворих мала мюце нейтропенiя (концентрацiя гранулоцитiв < 1 • 109/л) без асощацИ з розвитком iнфекцiй; при-близно у 4 % — тромбоцитопенiя (< 100 • 109/л) без виникнення кровотеч. Пiдвищення р1вня печшко-вих ферменпв спостерiгалося у 13 % пащенпв. Зага-лом, зг1дно з сучасними уявленнями, при пiдвищен-н1 р1вня АлАТ менше н1ж у 3 рази вщ верхньоï межi
норми лжування тоцилiзумабом не змiнюеться, при шдвищенш в 3—5 разiв — доза зменшуеться наполовину, при пщвищенш бшьше н1ж у 5 разiв — л1-кування припиняеться до нормалiзацiï показника. У двох дггей мало мiсце утворення антитоцилiзумаб-нейтралiзуючих антит1л, в одного з них розвинулась алерпчна реакцiя у виглящ кропив'янки. У трьох випадках п1д час фази II дослщження TENDER у пацiентiв розвинувся синдром активацИ макрофа-г1в, проте з огляду на те, що у хворих на системну форму ЮРА даний синдром е характерним усклад-ненням, в1рогщно невiдомо, чи iснуе зв'язок ¡з при-значенням тоцилiзумабу. Таким чином, профшь безпеки застосування препарату тоцилiзумаб е за-дов1льним, а по61чш ефекти — здеб1льшого легкими та середньоï тяжкост1.
Висновки
1. Призначення препарату тоцилiзумаб у комплексному лжуванш дiтей, хворих на системну форму ЮРА, яю резистентш до стандартноï терапiï глю-кокортикощами, у доз1 12 мг/кг при маа т1ла < 30 кг та 8 мг/кг при маа тша > 30 кг ¡з частотою 1 раз на 2 тижш дозволяе зменшити актившсть патолопчного процесу, в 1/3 хворих досягти стадИ неактивного захворювання, знизити або вщмшити глюкокортикоь ди та за^б^и довготривалим ускладненням.
2. Препарат тоцилiзумаб у доз1 8 мг/кг при маа тiла > 30 кг та 8 або 10 мг/кг при маа тгла < 30 кг 1 раз на 4 тижш як у монотерапИ, так i в комбшацИ з цитостатиком е ефективним у лiкуваннi хворих на полiартикулярну форму ЮРА, що резистентш до терапИ метотрексатом.
3. Тоцилiзумаб може бути засобом першоï лiнiï терапй дiтей, у яких перебiг ЮРА ускладнився ре-активним ам1ло1дозом, або в пащенпв ¡з високим ризиком його виникнення.
4. Проф1ль безпеки тоцилiзумабу е задов1ль-ним, переносимють препарату е доброю, а по61чш ефекти нечастi та за тяжкютю переважно належать до легких чи середшх. Найчастiшими з них е шфек-цГх, гематологiчнi порушення у вигляд1 цитопенiй та пiдвищення р1вня печiнкових ферментiв у кров1.
Особист KAiHiHHi спостереження
Хлопчик М., 12 рок1в, був направлений на госш-талiзацiю в кардiоревматологiчне вiддiлення в грудш 2013 року. Хворiе на ЮРА з 2006 року. Клтчний дiа-гноз: ЮРА, серонегативний варiант, системна форма з полiартритом, ступ1нь активностi 2—3, пом1р-но-прогресуючий перебiг, рентгенологiчна стадiя 2, ПФ 2Б. У дебюп хвороби спостерiгалась лихоманка, плямиста висипка, полiартрит, висок1 показ-ники запальноï активносп (ШОЕ 30—45 мм/год, СРП +++). Протягом шести роив дитина отриму-вала низью дози ГК, метотрексат. Але на фош лжування перюдично спостерк'алось загострення осно-вноï хвороби (п1сля гостроï респiраторно-вiрусноï шфекцИ) у вигляд1 п!дйом1в температури, болю та припухлосп в суглобах. На УЗД колшних сугло61в:
залишковi явища ексудативно-пролiферативного синовiту з 2 CTopiH, ерозування дистальних епiфiзiв стегнових kíctok. УЗД тазостегнових cyrao6ÍB: УЗ-ознаки переважно пролiферативного синовiтy з 2 сторш, ерозування головок стегнових кiсток. Дити-на вiдставала у ростi, мас тша, була постiйно при-гшчена.
Пiсля обстеження був призначений тоцилiзyмаб у дозi 320 мг на введення. Протягом мюяця спостерi-галось покращення самопочуття, зникли скарги на бшь у суглобах, нормалiзyвалась температура тша. При лабораторному обстеженнi показники запаль-но! активностi кровi — без патолопчних змiн. Через 6 тижшв вщ початку введення тоцилiзyмабy був вщ-мiнений ГК. Стан хворого стабшьний. Продовжуе отримувати тоцилiзyмаб, метотрексат 12,5 мг/тиж-день.
Список л1тератури
1. Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А. С. и др. Динамика лабораторных маркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом//Научно-практи-ческая ревматология. — 2011. — № 3. — С. 14-19.
2. Бережний В.В., Марушко Т.В., Роменкевич 1.В. Стан на-дання кардiоревматологiчног допомоги дтям Украгни за 2009р. // Современная педиатрия. — 2010. — № 5(33). — С. 14-18.
3. Утфжований клшчний протокол медичног допомоги дтям, хворим на ювеншьний артрит. Затверджений Наказом МОЗ Украгни № 832 вiд 22.10.12.
4. Brunner H., Ruperto N., Zuber Z. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis: data from a phase 3 trial [abstract no. 1597] // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64. — P. S682.
5. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2005. — 792p.
6. De Benedetti F., Brunner H.I, Ruperto N. et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 367(25). — P. 2385-2395.
7. Frampton F.E. Tocilizumab: A Review of Its Use in the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. — Vol. 15, Issue 6. — P. 515-531.
8. Genentech Inc. Actemra® (tocilizumab) injection, for intravenous infusion. US prescribing information. 2013. http://www.gene. com/ download/pdf/actemra_prescribing.pdf Accessed 2 Sep 2013.
9. Henter J.I., Horne A., Aricó M., Egeler R.M., Filipovich A.H. et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lym-
phohistiocytosis // Pediatric Blood Cancer. — 2007. — Vol. 48. — P. 124-131.
10. Hoffman-La Roche. A study of tocilizumab in patients with active polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis [ClinicalTri-als.gov identifier NCT00988221]. US National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov [online]. 2012. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ record/NCT00988221. Accessed 2 Sep 2013.
11. Hoffman-La Roche. Roche trials database. Clinical trial result information. Protocol number: WA19977. 2012. http://www.mche-trials.com/studyResultGet.action?studyResultNumber=WA19977. Accessed 2 Sep 2013. 21.
12. Immonen K., Savolainen A., Kautiainen H., Hakala M. Longterm outcome of amyloidosis associated with juvenile idiopathic arthritis // Journal of Rheumatology. — 2008. — Vol. 35, № 5. — P. 907-912.
13. Packard R., Libby P. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction // Clinical Chemistry. — 2008. — Vol. 54. — P. 24-38.
14. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001 // Journal of Rheumatology. — 2004. — Vol. 31. — P. 390-392.
15. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 767-778.
16. Roche Pharma AG. RoActemra 20 mg/mL concentrate for solution for infusion. EU summary of product characteristics 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ Product_Information/human/000955/WC500054890.pdf. Accessed 2 Sep 2013.
17. Stephan J.L., Kone-Paut I., Galambrun C, Mouy R., Ba-der-Meunier B, Prieur A.M. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients // Rheumatology. — 2001. — Vol. 40, № 11. — P. 12851292.
18. Tanaka T., Ogata A., Narazaki M. Tocilizumab for treatment of rheumatoid arthritis // Expert rewiew in clinical immunology. — 2010. — Vol. 6. — P. 843-854.
19. Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic onset ofjuvenile idiopathic arthritis: a randomized, double blind, placebo-controlled, withdrawal phase IIItrial//Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 998-1006.
20. Yoshimura T., Sonoda K., Ohguro N. Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis // Rheumatology. — 2009. — Vol. 48 (4). — P. 347-354.
21. Zhang X., Morcos P.N., Saito T. et al. Clinical pharmacology of tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. — 2013. — Vol. 6(2). — P. 123137.
OTpuMaHO 14.12.14 ■
Бережной В.В., Марушко Т.В., Герман О.Б., Марушко Е.Ю. Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.А. Шупика, г. Киев
ТОЦИЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Резюме. В развитии ревматических болезней, особенно при ювенильном ревматоидном артрите, доказана важная роль отдельных цитокинов, важнейшими среди которых являются интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли а. Новым словом в лечении данной группы болезней являются иммунобиологические препараты. Препарат гуманизированных антител против рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб является высокоэффективным и безопасным средством для лечения системной и полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, лечение, тоцилизумаб.
Berejniy V.V., Marushko T.V., German O.B., Marushko Ye.Yu. National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupik, Kyiv, Ukraine
TOCILIZUMAB IN THE TREATMENT OF JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
Summary. In the development of rheumatic diseases, especially juvenile rheumatoid arthritis, the important role of some cytokines, most important of which are interleukin-1, inter-leukin-6 and tumor necrosis factor a, has been proved. A step forward in the treatment of this group of diseases is immuno-biological products. The preparation of humanized anti-inter-leukin-6 receptor antibodies tocilizumab is highly effective and safe agent for the treatment of systemic and polyarticular forms ofjuvenile rheumatoid arthritis.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, treatment, tocili-zumab.
