CC BY
35
К^ДПребёнка
КлУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.72-002-053.2:612.017.1 БОЙКО я.е.1-2, ЧЕРНИШОВ В.П.3, ОМЕЛЬЧЕНКО Л.1.3 1Зах/дноукра!нсыкий спец/ал/зований дитячий медичний центр, м. Льв/в 2Льв/вський нац/ональний медичний ун/верситет /мен/ Данила Галицыкого 3Державна установа «1нститут пед/атрИ, акушерства / пнекологп НАМН Укра'/ни», м. Ки>в
досл|дження цитоюнового проф1лю у хворих на ювеыльний ревмато'дний артрит при проведены
бюлопчно1' терапп
Резюме. Застосування бiологiчнuх nреnаратiв дае можливкть знизити активтсть запального процесу та досягти ремкп у хворих на юветльний ревмато1дний артрит (ЮРА), ят ранше не вiдповiдали на традицшну базисну тератю.
Мета до^дження: удосконалити монторинг ефективностi бюлогiчноi терапп хворих на тяжкий ЮРА шляхом до^дження вмсту основних цитоктв у сироватц кровi на тлi терапп адалiмумабом i тоцилiзумабом.
У Захiдноукраiнському спецiалiзованому дитячому медичному центрi впродовж чотирьох рошв тд динамiчним спостереженням перебували 105хворих на ЮРА, у 23 з них застосована бюлогiчна тератя. При проведент аналiзу динамжи цитоктв через 1, 3, 6 мкящв вiд початку бiологiчноi терапп знижувалися рiвнi 1Ь-6, sCD25, sTNF-aR1. Рiвень 1Р10тд час проведення бiологiчноголжування залишався тдвищеним. Також виявлено зростання сироватковогорiвня TNF-a. Збереження тдвищеногорiвня 1Ь-6 через 6мкящв вiд початку бiологiчноiтерапп свiдчило про неефектившсть вибрано'1'бюлогiчноi терапп. Змши сироваткового вмсту 1Ь-6тарозчиннихрецепторiв до цитоктв sTNF-R1 i sCD25можуть використовуватися для оцшки ефективностi бiологiчноi терапп адалiмумабом i тоцилЬзумабом у хворих на ЮРА. Ключовi слова: юветльний ревмато1дний артрит, бiологiчна тератя, цитокши.
Вступ
Актуальною проблемою сучасно! дитячо! ревматологи е внб1р терапи у хворих на тяжкий ювеншьний ревматощний артрит (ЮРА). Упродовж останнк роюв вщбувся значний поступ у ревматолопчнш фармакологи. Це пов'язано з впровадженням нових технолопй, що Грунтуються на застосуванш блокатор1в цитоюшв, зокрема ^-6-рецептора та TNF-a, яю вщповщальш за розвиток запального процесу при ЮРА. Застосування бюлопчних препарат1в дае можливють знизити активтсть запального процесу, досягти ремсц у тих хворих на ЮРА, що рашше не вщповщали на традицшну базисну тератю, 1 в такий спос1б запобкти подальшш швалщизаци цих пащент1в [1, 12, 18]. В Укра!ш поки що не накопичено достатнього досвщу застосування препарат1в бюлопчно! до [2]. На сьогодш розробля-ються рекомендаций щодо показань до призначення бюлопчно! терапи, тривалост1 11 проведення. Залиша-еться актуальним пошук бюмаркер1в як предиктор1в позитивно! вщповщ на бюлопчну терап1ю та критерив ц ефективн1ст1. Продовжуеться вивчення шлях1в впли-
ву бiологiчних препаратв на pi3Hi патогенетичнi ланки розвитку ЮРА [2, 4, 5, 13, 15, 17, 19].
Вщомо, що прозапальш цитокши IL-6 та TNF-a, якi синтезуються рiзними клiтинами, у тому чи^ макрофагами, Т-лiмфоцитами, В-лiмфоцитами, синовь альними фiбробластами, е ключовими цитокшами у патогенезi ЮРА. Саме тому IL-6 i TNF-a стали першими терапевтичними мiшенями [1, 11, 16, 20—22] при лшувант хворих на ЮРА, у яких застосування базис-них i протизапальних препарапв не дало можливостi досягти ремюи. В Украiнi зареестрованi для викорис-тання в практицi дитячо! ревматологи так1 блокатори прозапальних цитоюшв, як адалiмумаб i тоцилiзумаб.
Тоцилiзумаб — це гумашзоваш антит1ла до IL-6-рецептора, який блокуе утворення комплексу IL-6 з рецептором до IL-6. Встановлено, що ефект тоци-лiзумабу реалiзуеться через одночасне пригнiчення
© Бойко Я.6., Чернишов В.П., Омельченко Л.1., 2014 © «Здоров'я дитини», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
мембранозв'язано! та розчинно! форм рецепторiв до IL-6. Ефектившсть тоцилiзумабу для лгкування системного та полiартикулярного ЮРА доведена у рядi дослгджень [6, 12, 15, 18, 21].
Адалгмумаб — це людськг моноклональнi анти-TNF-a-антитiла, як1 зв'язують TNF-a в органiзмi та запобггають сполученню TNF-a з його рецептором з появою подальшого цитокiнопосередкованого запального процесу [5, 6].
Терапевтична ефекгивнiсть анти-TNF-a- та анти-IL-6-терапг! при прогресуваннг ЮРА пгщверджуе роль цих цитокшгв у його розвитку та породжуе нове розу-мiння порушень TNF-a- й IL-6-залежного iмунiтету у хворих iз рiзними клiнiчними варiантами цього захво-рювання.
Мета дослщження: удосконалити монгторинг ефек-тивностi бюлопчно! терапц хворих на тяжкий ЮРА шляхом дослщження вмюту основних цитокiнiв у си-роватцi кровi на тлi терапц тоцилiзумабом та адалiму-мабом.
MaTepiaAM та методи
У Захгдноукрашському спецiалiзованому дитячому медичному центрi впродовж чотирьох рокгв пгд ди-намiчним спостереженням перебували 105 хворих на ЮРА (53 дгвчинки та 52 хлопчики), середнгй вiк на момент обстеження — 11,8 року.
У 23 хворих на тяжкий ЮРА застосована бгологгчна терапгя. Це були дни з прогресуючим полгартикуляр-ним i системним варiантом ЮРА, якi мали резистент-нiсть до терапГ! базисними та протизапальними препаратами. У 8 хворих на ЮРА проводилося лгкування тоцилгзумабом та у 15 хворих — адалгмумабом. Усг пацгенти отримували гмуносупресивну терапгю: група лгкованих адалгмумабом — метотрексат (13 хворих), група лгкованих тоцилгзумабом — метотрексат (6 пацг-ентгв) та циклоспорин А (2 хворг).
Проведено клгнгчну та лабораторну оцгнку актив-ностг ЮРА у хворих на тлг терапц тоцилгзумабом та адалгмумабом до початку лгкування та через 1, 3, 6 мг-сяцгв терапг!.
У дослгдженнг проведено визначення IL-6, розчин-ного рецептора фактора некрозу пухлини (sTNF-aR1), розчинного рецептора штерлейкщу-2 (sCD25) та гн-терферон-гндукованого фактора (1Р10) як маркергв клЫчно! активностг у хворих на ЮРА [1, 3, 8]; TNF-a г IL-6 — як терапевтичних мгшеней терапг! [10]. Сиро-ватку кровг цих хворих вгдбирали до початку та пгд час проведення бюлопчно! терапг! г заморожували при тем-ператург —70 °C до моменту одноденного проведення дослщження ргвнгв усх цитокшгв. Дослщження цито-кгнгв проводили гмуноферментним методом у лабо-раторг! гмунологц ДУ «^стилут педгатрц, акушерства г гшекологц НАМН Укра!ни». Використовували комер-цгйнг тест-системи BD Biosciences Pharmingen, Сан Дге-го, США. До контрольно! групи увгйшла 21 практично здорова дитина.
Статистичну оцгнку отриманих даних виконували за допомогою пакета Statistic 8.0. Для оцгнки ргзницг мгж двома незалежними вибгрками використовували
U-критерiй Манна — У!тш, що не потребуе перев1рки на нормальшсть розпод1лу та придатний для порГвнян-ня невеликих виб1рок. Для встановлення корелятив-них зв'язкiв визначали рангову корелящю (крптер1й Сп1рмена), що використовуеться, коли закон розподГ-лу змшних невщомий або не е нормальним.
Результати досл1джень
Характеристика хворих на тяжкий ЮРА, у яких ви-значались сироватков1 рiвнi TNF-a, ^-6, 1Р10, sCD25, sTNF-aR1 перед початком бюлопчно! терапГ! тоциль зумабом й адалГмумабом, подана у табл. 1.
При порГвнянш груп хворих на тяжкий ЮРА, якг отримували тератю тоцилГзумабом та адалГмумабом, можна вГдзначити, що клГнГчний стан перед початком терапГ! був тяжчим у хворих групи терапГ! тоцилГзумабом. У цГе! групи хворих на ЮРА захворювання мало тривалГший перебГг до початку бюлопчного лГкування (5,1 ± 4,1 року), серйознГшими були ушкодження су-глобГв Г бшьшою кглькють артритГв. Це корелювало з лабораторними параметрами активносп, а саме: з ви-щими стартовими рГвнями швидкосп осщання ери-троцитГв (ШОЕ) — 37,4 ± 10,5 мм/год, С-реактивного б1лка (СРБ) — 42,0 ± 19,5 мг/л, а також з вищими по-казниками рГвнГв цитоишв IL-6 Г sCD25 (табл. 1, 2).
У пащенпв обох груп сироватковГ концентрацГ! дослщжуваних цитокГнГв були вищими порГвняно з контрольною групою (табл. 2, рис. 1). Виявлено коре-ляцГю мГж рГвнями ^-6 Г sCD25, що пщкреслюе !х роль як показник1в активностГ процесу (табл. 2).
Для наочносп наводимо отримаш результати рГвнГв цитокГнГв сироватки кровГ в абсолютних значеннях у хворих на ЮРА порГвняно з показниками у здорових дней (рис. 1).
При проведенш аналГзу динамки цитокГнГв на тлГ бюлопчно'! терапГ! можна вГдзначити, що через 1, 3, 6 мюящв вГд початку бюлопчно! терапц знижувалися рГвш IL-6, sCD25, sTNF-aR1 (табл. 3).
Концентращя 1Р10 пГд час проведення бюлопчного лГкування залишалася пГдвищеною порГвняно з контрольною групою. Виявлено зростання сироваткового рГвню TNF-a пГд час проведення бюлопчно! терапГ!.
З метою визначення бюмаркерГв терапевтично! вГдповГдГ на бюлопчну терапда проаналГзували рГвш цитокГнГв до !! початку та через 6 мГсяцГв вГд початку лГкування у хворих на ЮРА двох груп. До першо! групи увшшли дослщження пацГентГв Гз терапевтичною вГдповГддю, що була незадовГльною та становила ACR 30 %, а до друго! — Гз задовшьною терапевтичною вГдповГддю — ACR 70 % (табл. 4).
У 8 хворих на тяжкий ЮРА (7 хворих на системний ЮРА та одна хвора з жшартритом, яка не вщповша на попередне лГкування адалГмумабом) терашя тоцилГзумабом привела до покращення. У всГх хворих на сис-темний ЮРА при проведеннГ терапГ! тоцилГзумабом регресувала гарячка, утримувалися незначш прояви артритГв, нормалГзувалися рГвнГ ШОЕ Г СРБ. Терапевтична вщповщь у дГтей цГе! групи вщповщала АСR 30—50 %. В одше! пацГентки з полГартикулярним варь антом ЮРА була досягнена ремюГя ЮРА.
У 14 хворих на тяжкий ЮРА лжування адал,мума-бом дало покращення, що вщповщало АСR 50—70 %, з розвитком наступно! ремiсГi. У 2 хворих утримувалася акгивнiсть захворювання, результат терапи вщповщав АСR 30 %.
У хворих на ЮРА, що погано вщповши на бюло-пчну терапiю, спостерiгали зростання р1вня IL-6 на тлi бюлопчно! терапи. У ранiше проведених дослщженнях К. Shimamoto отриманi подiбнi результати, яю показали, що в груш пащент1в iз незадовшьною вщповщ-дю на бiологiчну терапiю вихщш рiвнi IL-6 е вiрогiдно вищими [18]. Однак у нашому дослщженш стартовий р,вень IL-6 у двох групах хворих був однаковим. Вихщ-ний р,вень прозапального цигокшу sCD25 у хворих ,з незадовшьною терапевтичною вщповщдю був вищим
порiвняно з пащентами i3 задов1льною терапевтичною вщповщдю. Тому сироватковий piBeHb sCD25 можна вважати не ильки бiомаркером активностi у хворих на ЮРА, а також i серолопчним предиктором незадовшь-но! вщповщ на наступну бiологiчну терапто.
Виявлено кореляцiю р1вшв IL-6 та TNF-a з кль-к1стю активних сугло61в (табл. 5). Так1 сенситивш ци-ток1нов1 маркери акгивностi, як sCD25, sTNF-aR1, корелювали з шшими лабораторними параметрами запального процесу — ШОЕ i СРБ.
Ревень IFN-gamma щдуцибельного бiлка (IP10) у динамщ лiкування залишався пiдвищеним, але кшьюсть випадов зниження його р1вня пщ впливом лiкування корелювала з показником ефективносп терапи за ACR 70 % майже в 70 % випадкж Тобто з
Таблиця 1. Характеристика хворих на ЮРА, як отримували тоцил'зумаб та адал'мумаб
Показники XBopi на ЮРА, як отримували тоцилiзумаб XBopi на ЮРА, якi отримували адалiмумаб
Ктьшсть па^енпв 8 15
Вт, роки (М ± о)* 11,4 ± 4,4 12,4 ± 5,0
Стать, жш/чол 7/1 5/10
Тривалють хвороби до початку бюлопчно'| терапи, роки (М ± о) 5,1 ± 4,1 3,5 ± 2,7
Хвор^ як отримували М1х, % 75 87,7
СРБ, мг/л (М ± о) 42,0 ± 19,5 28,4 ± 19,5
ШОЕ, мм/год 37,4 ± 10,5 26,4 ± 15,1
Ктьшсть активних суглобiв (М ± о) 13,3 ± 6,9 2,7 ± 1,1
Вар 'анти переб1гу
Системний 7 1
Полiартрит 1 5
Ол^оартрит - 2
Ентезит-артрит - 7
Примтка: * — середне значення ± середне квадратичне вдхилення.
Таблиця 2. Цитокновий профль хворих на ЮРА до початку бюлопчно/ терапи та удтейконтрольноI групи (М ± о)*
Цитокши (пг/мл) XBopi на ЮРА Контрольна група р
IL-6 96,49 ± 76,80 1,83 ± 2,94 < 0,000001
sTNF-aR1 1961,13 ± 756,67 680,35 ± 328,91 < 0,0005
sCD25 4200,56 ± 2580,67 407,35 ± 203,1 < 0,000001
IP10 255,41 ± 83,89 164,22 ± 90,22 < 0,05
TNF-a 11,71 ± 10,37 2,27 ± 3,51 < 0,005
Примтка: * - середне значення ± середне квадратичне вщхилення.
Таблиця 3. PiBMi циток1н1в на тлi бюлопчно/ терапи адал1мумабом i тоцил'зумабом у хворих на ЮРА на початку л'1кування та через 1, 3, 6 м'1сяц'1в (М ± о)*
Цитокши (пг/мл) На початку лiкування Через 1 мюяць Через 3 мiсяцi Через 6 мгсящв p**
IL-6 96,5 ± 76,8 86,5 ± 61,0 59,8 ± 56,0 48,6 ± 45,9 < 0,05
sTNF-aR1 1961,1 ± 756,6 1816,9 ± 1111,2 2058,5 ± 705,4 1736,5 ± 780,3 0,36
sCD25 4200,6 ± 2580,7 4016,9 ± 2348,6 3339,0 ± 1540,8 2753,7 ± 836,2 0,58
IP10 255,4 ± 83,9 281,4 ± 126,7 240,2 ± 82,9 208,1 ± 72,6 0,12
TNF-a 11,7 ± 10,4 19,3 ± 17,3 22,6 ± 17,3 20,3 ± 11,8 < 0,01
Примтки: * — середне значення ± середне квадратичне в^илення; ** — вiрогiднiсть рiзницi на початку л '1кування та через 6 м 'сяц 'в.
140
120
100
80
60
40
20
450
400
350
300
250
200
150
100
50
1 1 ' 1 1 1 0 1 1 < ] 1 1 1
о
о
г»
о
о
О
0
о
о
о . 8
о
о
о
О
О
о о
о
ЮРА Здоров1
о
о
о
о
о
о
о
о
о
о
о
• 8 о о
о
о
о
о о
е
о
о
о
о
о
ЮРА Здоров1
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
14000
ЮРА
Здоров1
ЮРА
Здоров1
90
80
70
60
50
40
30
20
10
—I-■-1---1---1---1-■-1—
ЮРА
Здоров1
Рисунок 1. Концентрац1я циток1н1в у сироватц кров1 перед початком терапп у хворих на ЮРА та у дтей контрольноI групи
покращенням результатiв лжування випадки знижен-ня IP10 були частiшими.
Обговорення результате
Прозапальш цитокши TNF-а та IL-6 е ключовими цитокiнами у цитокГновш мережi регуляцй запального процесу у хворих на ЮРА. Обидва цитокГни у проведе-ному дослiдженнi виступали мiшенями пщ час прове-дення бiологiчного лжування хворих на тяжкий ЮРА [1, 12, 18].
Рiвень TNF-а на тлГ терапй не знижувався, а, на-впаки, зростав. Подабш результати були також отрима-нi в рaнiше проведених дослщженнях [12]. Можливо, зростання рiвня TNF-а вГдбуваеться за рахунок збГль-шення бiологiчно неактивного TNF-а пщ впливом нейтралГзуючо! до aнти-TNF-а-терaпil [1].
Застосування адалГмумабу та тоцилiзумaбу призво-дило до зниження рiвня IL-6, що, можливо, пов'язано зi зниженням загально! aкгивностi запального процесу в хворих на ЮРА. У хворих iз тяжким рефрактерним перебiгом ЮРА, якГ не вщповГли на бiологiчну тера-пда, спостерГгали зростання рiвня IL-6.
При проведенш монiторингового визначення рГв-нiв цитокiнiв TNF-а, IL-6, IP10, sCD25, sTNF-аR1 та аналiзу кореляцГ! цих цитокiнiв iз к1льк1стю артрипв, ШОЕ та СРБ отримано дат, якг дають можливГсть вва-жати, що серолопчними маркерами aктивностi ЮРА виступають IL-6, меншою мГрою — sTNF-R1 i sCD25.
ОскГльки показник рГвня TNF-а не корелюе з ак-тивнГстю хвороби, питання щодо доцГльносп визначення рГвня TNF-а при проведенш бюлопчно! терапй потребуе подальшого вивчення.
Можна припустити, що виявлений суттево пГдви-щений рГвень хемокГну IP10 у хворих на ЮРА (порГв-няно з контрольною групою) пов'язаний Гз генетично детермГнованою Th1-орiентaцiю Гмунно! вщповщГ та впливом Гнтерферону-гамма.
ОтриманГ результати свГдчать про те, що бюлопчна терашя мае протизапальний ефект, про що свщчить
зниження рiвнiв прозапальних цитокiнiв. Бiологiчнi препарати впливають на патогенетичш механiзми роз-витку ЮРА як протизапальш, але не мають суттевого впливу на генетичнi особливосп органiзму пацiента та зумовлене ними генетично детермшоване переважан-ня 1Ы-типу ,мунно! вщповщ у хворих на ЮРА.
Висновки
1. У хворих на тяжкий ЮРА, яю потребували про-ведення бюлопчно! терапii, виявлено пiдвищення в сироватцi кров, р,вн1в цитоюшв TNF-a, IL-6, 1Р10, sCD25, sTNF-aR1.
2. У хворих на тяжкий ЮРА р1вш IL-6 корелювали з клтчною тяжйстю хвороби, юльюстю артрипв , по-казниками ШОЕ , СРБ, тому його можна використо-вувати як маркер активносп захворювання. Збережен-ня пщвищеного р,вня IL-6 через 6 мюяшв вщ початку бюлопчно! терапй свщчить про неефектившсть вибра-но! бюлопчно! терапй.
3. Високий вихщний р,вень sCD25 можна розгля-дати як предиктор негативно! вщповщ на майбутню бюлопчну тератю, однак це потребуе подальших до-слщжень за учасп бшьшо! кшькосп хворих.
4. Змши сироваткового вмюту IL-6 та розчинних ре-цепгсрв до цитойшв (sTNF-R1 , sCD25) можуть вико-ристовуватися для ощнки ефективносп бюлопчно! терапй адал,мумабом , тоцил,зумабом у хворих на ЮРА.
Список лператури
1. Бойко Я. 6. Цитокiновi маркери активнот ювеныьного iдiопатичного артриту / Я.6. Бойко, В.П. Чернишов//Укранський ревматологiчний журнал. — 2012. — № 2. — С. 19-23.
2. Бойко Я. 6. Бiологiчна терапЯ ювенльного ревматогдного артриту: вiд теори до практики. Перший достд застосування адалiмумабу у хворих на ювеныьний ревматогдни артрит / Я.6. Бойко, В.П. Чернишов// Современная педиатрия. — 2012. — № 3(43). — С. 45-52.
3. Бойко Я.6. Показники цитокнового профыю у хворих на рат клтчт варiанти ювеныьного iдiоnатичного артриту /Я.6. Бойко, В.П. Чернишов, Л.1. Омельченко // Современная педиатрия. — 2012. — № 4(44). — С. 61-66.
Таблиця 4. PiBHi циток1н1в на тл'1 бюлопчно/ терапй адал1мумабом i тоцил 'зумабом у хворих на ЮРА
у групах терапевтично/ ACR30- та ACR70-вiдповiдi
Цитокши (пг/мл) 1група II група
Початок терапй' АСР30-вщповщь Початок терапй' АСР70-вщповщь
IL-6 93,8 ± 43,0 179,6 ± 168,8 90,6 ± 85,1 22,5 ± 13,2
TNFR 2480,4 ± 630,9 1642,4 ± 378,6 1759,7 ± 465,0 1562,2 ± 611,8
sCD25 8054,5 ± 4709,7 2507,3 ± 1757,7 2562,6 ± 627,5 2755,5 ± 891,9
IP 10 242,0 ± 93,8 252,4 ± 49,2 268,8 ± 72,2 181,8 ± 48,6
TNF-а 4,9 ± 4,0 14,8 ± 16,9 10,9 ± 6,0 23,5 ± 15,2
Цитокши (пг/мл) К-сть активних суглобiв ШОЕ СРБ
r Р r Р r Р
IL-6 0,519 < 0,0005 0,208 0,181 0,294 0,056
sCD25 0,283 0,066 0,438 < 0,005 0,322 < 0,05
sTNF^R1 0,108 0,49 0,334 < 0,003 0,397 < 0,01
IP10 0,139 0,372 0,240 0,122 0,253 0,102
TNF-а 0,515 < 0,0005 0,033 0,83 0,109 0,487
Таблиця 5. Кореляц1я рiвнiв цитокiнiв ¡з кшьюстю артрипв, ШОЕ та СРБ пд час проведення б1олопчно!
терапй' (тест Спiрмена)
4. Бойко Я.€. Сучасне лжування ювеныьного ревматоидного артриту: ера бюлогiчноi терапи / Я.6. Бойко // Рациональная фармакотератя. — 2012. — № 1(22). — С. 38-48.
5. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis / Lovell D.J., Ruperto N., Goodman S. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359(8). — P. 810-820.
6. American college of rheumatology recommendations for the treatment juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic/ T. Beukelman, N.M. Patkar, K.G Saag[et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2011. — Vol. 63(4). — P. 465-482.
7. Analysis of SF and plasma cytokines provides insights into the mechanisms of inflammatory arthritis and may predict response to therapy /Helen L. Wright, Roger C. Bucknall, Robert J. Moots, Steven W. Edwards //Rheumatology (Oxford). — 2012. — Vol. 51(3). — P. 451-459.
8. Association between serum inflammatory cytokines and disease activity int juvenile idiopathic arthritis / L.S. Ou, L.C. See, C.J. Wu [et al.] // Clinical Rheumatology. — 2002. — Vol. 21, Issue 1. — P. 52-56.
9. Clinical course and prognostic value of disease activity in the first two years in different subtypes of juvenile idiopathic arthritis / H.M. Albers, D.M. Brinkman, S.S. Kamphuis [et al.]//Arthritis Care Res (Hoboken). — 2010. — Vol. 62(2). — P. 204-212.
10. De Benedetti F. Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an inter-leukin-6 mediated disease?/F. De Benedetti, A.. Martini// J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 25. — P. 203-207.
11. De Benedetti F.Targeting in the Interleukin-6 Receptor: A new treatment for systemic juvenile idiopathic arthritis? / F. De Benedetti, A.. Martini//Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 687-693.
12. Drug free Remission/low disease activity after cessation of tocilizumab (Actemra) Monotherapy (DREAM) study / N. Nishimoto, K. Amano, Y. Hirabayashi [et al.] // Mod. Rheumatol. — 2014. — Vol. 24(1). — P. 17-25.
13. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, doubleblind, placebo-
controlled, withdrawal phase III trial / Yokota S., Imagawa T, Mori M. [et al.]//Lancet. - 2008. - Vol. 371(9617). - P. 998-1006.
14. Oligoarticular and poliarticular JIA: epidemiology and pathogenesis / Macaubas C, Nguyen K., MILojevic D. [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2009. - Vol. 5. - P. 616-626.
15. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis/De Benedetti F, Brunner H.I., Ruperto N. [et al.]//N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367(25). - P. 2385-2395.
16. Rooney M. Tumor necrosis factor alpha and its soluble receptors in juvenile chronic arthritis / M. Rooney, H. Varsani, K. Martin, P.R. Lombardl[et al.]//Rheumatol. - 2000. - Vol. 39. - P 432-438.
17. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with convential inflammatiom parametrs and clinical subtypes / Mangge H., Kenzian H, Gallistl S. [et al.] // Arthritis. Rheum. - 1995. - Vol. 3. -P. 211-220.
18. Serum interleukin 6 before and after therapy with tocilizumab is a principal biomarker in patients with rheumatoid arthritis/K. Shimamoto, T. Ito, Y. Ozaki[et al.]//J. Rheumatol. - 2013 Jul. - 40(7). -1074-81.
19. Textbook of pediatric rheumatology / By J. Cassidy, R. Petty, R.M. Laxer, C.B. Lindsley. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010. -6h edn. - 794p.
20. The pathogenesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis / Yu-Tsan Lin, Chen-Ti Wang, M. Eric Gershwin, Bor-Luen Chiang // Autoimmunity Reviews. - 2011. -Vol. 10. - P. 482-489.
21. Therapeutic efficacy of humanized anti-interleukin-6 receptor antibody in chILdren with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / Yokota Sh, Miyamae T., Imagawa T. [etal.]//Arthr. Rheum. - 2005. -Vol. 52. - P. 818-825.
22. Woo P. Cytokines and juvenile idiopathic arthritis / P. Woo // Curr. Rheumatol. Rep. - 2002. - Vol. 4. - P. 452-457.
OrpuMaHO 17.04.14 ■
Бойко Я.Е.1,2, Чернышов В.П.3, Омельченко Л.И.3 1ЗапаАноукраинский специализированный детский медицинский центр, г. Львов
2Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
3Государственное учреждение «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев
ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Резюме. Применение биологических препаратов позволяет снизить активность воспалительного процесса и достичь ремиссии у больных с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА), ранее не отвечающих на традиционную базисную терапию.
Цель исследования: усовершенствовать мониторинг эффективности биологической терапии больных тяжелым ЮРА путем исследования содержания основных цитокинов в сыворотке крови на фоне терапии адалимумабом и тоцилизумабом.
В Западноукраинском специализированном детском медицинском центре в течение четырех лет под динамическим наблюдением находились 105 больных ЮРА, у 23 из них применена биологическая терапия.
При проведении анализа динамики цитокинов через 1, 3, 6 месяцев от начала биологической терапии снижались уровни IL-6, sCD25, sTNF-aR1. Уровень IP10 при проведении биологического лечения оставался повышенным. Также выявлен рост сывороточного уровня TNF-a. Сохранение повышенного уровня IL-6 через 6 месяцев от начала биологической терапии свидетельствовало об ее неэффективности. Изменения сывороточного содержания IL-6 и растворимых рецепторов к цитокинам sTNF-R1 и sCD25 могут использоваться для оценки эффективности биологической терапии адалимумабом и тоцилизумабом у больных ЮРА.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, биологическая терапия, цитокины.
Boyko Ya.Ye.12, Chernyshov V.P.3, Omelchenko L.I.3 Western-Ukrainian Specialised Children's Medical Centre, Lviv
2Lviv National Medical University named after Danylo Galytsky, Lviv
3State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics
and Gynecology of National Academy of Medical Sciences
of Ukraine», Kyiv, Ukraine
STUDYING CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS DURING BIOLOGICAL THERAPY
Summary. Application of biological preparations provides a possibility to decrease activity of inflammatory process and to achieve remission in patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA), who previously did not respond to traditional baseline therapy.
Aim of the investigation: to improve monitoring of biological therapy effectiveness in patients with severe JRA by studying main cytokines level in blood serum against adalimumab and tocilizumab therapy.
In Western-Ukrainian specialized children's medical centre 105 patients with JRA were under follow-up during four years, biological therapy was used in 23 of them.
Analysis of cytokine dynamics in 1, 3, 6 months after biological therapy initiation shows decrease in IL-6, sCD25 and sTNF-aR1 levels. IP-10 level during biological therapy remained increased. We also detected increased serum TNF-a level. Preserved increase in IL-6 level in 6 months after biological therapy initiation indicated its ineffectiveness. Changes in serum IL-6 and soluble receptors to cytokines sTNF-R1 and sCD25 can be used for evaluating effectiveness of biological therapy with adalimumab and tocilizumab in patients with JRA.
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, biological therapy, cy-tokines.
