CC BY
30
^ЛГ/ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.72-084+616.72-002 DOI: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127061
Шевченко Н.С12, Лебец 1.С.12, Кашкалда ДА.1, Нелна 1.М.1, Зайцева С.М.1 Державна установа «1нститутохорони здоров'я дтей та п1длшв Национальноi академп медичнихнаук Укра/ни», м. Харюв, Укра/на
2Харювський нацюнальний ун/верситет¡мен В.Н. Каразна, м. Харюв, Укра/на
Взаемозв'язки порушень 6ioxiMi4Horo й iMyHOAomHoro гомеостазу у хворих на ювенiльний ревматоТдний артрит з урахуванням тривалостi захворювання
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2018;13(1):19-27. doi: 10.22141/2224-0551.13.1.2018.127061
Резюме. Акшуальшсшь. Ювенльний ревмато'Хдний артрит (ЮРА) належить до довiчних nаmологiч-них сташв. Тому актуальними е до^дження, що вивчають закономiрностi його розвитку, функцону-вання метаболiчних систем, розвиток дистрофiчних змт на тлi запального процесу. Мета. Вивчення особливостей метаболЬзму сполучнотканинних структур вiдповiдно до стану iмунного гомеостазу на етапах еволющ ЮРА у хворих дитячого вжу. Машерiали та мешоди. Вивчено особливостi структурного складу компонентiв сполучно'1 тканини, вмсту мiкроелементiв, iмунологiчного гомеостазу у дтей 1з ЮРА. Проанал^овано 355 клтчних спостережень хворих на ЮРА з урахуванням ретро- i проспек-тивних дослгджень за 2012—2016роки. Клiнiчна група становила 117хворих на суглобову форму вком вгд 2 до 18рошв (у середньому 6,0 ± 0,5 року). Резульшаши. ДоЫдження iмунного статусу визначило зниження рiвня Т-загальних лiмфоциmiв (р < 0,001), Т-лiмфоцитiв-хелперiв (р < 0,001), Т-супресорiв/ цитотоксичних (р < 0,001), тдвищення iмунорегуляmорного тдексу (р < 0,05), зменшення бактерицидной акmивносmi нейтрофшв (р < 0,001), збльшення показнишв тесту з штросишм mеmразолiем iзниження показника тдексу стимуляцПнейтрофшв (р < 0,001), тдвищеннярiвня циркулюючих iмунних комплекав (р < 0,001). Аналiз умсту прозапальних цито^шв довiв тдвищення рiвня штерлейкшу-1 (р < 0,05) та штерлейкшу-6. Визначено залежнсть iмунологiчних показнишв вiд mривалосmi хвороби. Встановлено тдвищення вмсту хондроХтин-4- та -6-сульфаmiв, кератан- i дермаmансульфаmiв кровi. Найбiльшi вiдхилення вiдзначались на перших етапах розвитку хвороби, що, безперечно, пов'язано з активнстю паmологiчного процесу до призначення протизапальноголжування або на перших етапах його отримання. У вiддаленi пероди захворювання вiдбуваеmься зменшення рiвня загальних глкозамшоглшашв, хондро'Х-тин-4- та -6-сульфаmiв, сповльнення екскрецгХ уронових кислот (р1 < 0,05). АналЬз змн у вмiсmi неор-гашчних компоненmiв залежно вгд mривалосmi хвороби виявив незначне зниження втрати органiзмом фосфору у перод 3—5рошв ЮРА. АналЬз вiдхилень iмунобюхiмiчних спiввiдношень на рЬзних етапах еволюци паmологiчного процесу виявив змни кiлькосmi та характеру взаемозв'язшв мiж показниками спо-лучнотканинного меmаболiзму й iмунологiчного гомеостазу. Висновки. Висока актившстьзахворювання е основним предиктором розвитку дисmрофiчних змш, що тдтверджуеться численними кореляцшни-ми взаемозв'язками показнишв обмну сполучно'Х тканини та iмунологiчних парамеmрiв. Найбльш не-сприятливими перодами е першi 1,5року i через 3—5рошв вiд початку захворювання. Виявлен змни е тдставою для проведення медикаментозно'Х корекцП бшхШчного складу сполучнотканинних структур з метою профлактики розвитку вторинних дисmрофiчних змн в уражених суглобах у дтей з ЮРА, а також можуть вiдображаmи недостатню ефективнсть проведеного лкування та збереження суб.кл^ тчноХ акmивносmi запалення.
Ключовi слова: ювенльний артрит; дти; метаболЬзм сполучно'1 тканини; iмунологiчнi показники
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (Zdorov'e rebenka), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018 Для кореспонденцп: Шевченко Наталя Станiславiвна, доктор медичних наук, провщний науковий спiвробiтник вщдшення кардюревматологи, ДУ «1нститут охорони здоров'я дгтей та пщ-лггав НАМН УкраТни», пр. Ювшейний, 52а, м. Харш, 61153, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +38(0572) 62-80-03.
For correspondence: Natalya Shevchenko, MD, PhD, Leading Research Fellow at the Department of cardiorheumatology, State Institution "Institute for Children and Adolescents Health Care of the NAMS of Ukraine», Ubileyniy av., 52а, Kharkiv, 61153, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38(0572) 62-80-03
Вступ
Переважна б1льш1сть досл1джень у галуз1 дитячо! ревматологи останн1ми роками присвячена най-б1льш загрозливому за сво!ми наслщками захво-рюванню — ювешльному щдопатичному артриту (Ю1А), тобто його найпоширешшш форм1 — ювешльному ревматощному артриту (ЮРА) [1—3]. Цей штерес зумовлений поеднаним розвитком фарма-колопчно! щдустрц 1 медично'! науки, внаслщок чого з'явились кардинально нов1 методи л1кування ЮРА, а саме бюлопчна терап1я [4, 5]. Змша терапев-тичних п1дход1в вимагае точно! верифжаци д1агнозу у перш1 мгсящ розвитку хвороби та в1дбору пащен-т1в для подальшого, б1льш агресивного л1кування, з метою шдукцп ремгсп вже на початкових стад1ях за-хворювання та запоб1гання будь-яким деструктив-ним зм1нам у суглобових структурах.
Сучасна терап1я ЮРА 1з застосуванням базисно! терапп метотрексатом призвела до змши клш1чно! картини захворювання, а вплив бюлопчно! терат! на конкретну ланку патогенезу авто1мунного запального процесу — до мш1м1защ! клшчних про-яв1в. Тому переважна бшьшють роб1т присвячена конкретизацп д1агностичних критерив, маркер1в ефективност1 л1кування, на шдстав1 чого сучасний дитячий кард1оревматолог д1агностуе ЮРА 1 при-значае терапевтичш засоби [6, 7]. Разом 1з тим у останн1х досл1дженнях не придшяеться, на наш по-гляд, велико! уваги ощнщ еволюцп захворювання на тл1 терат! протягом декшькох рок1в. ЮРА нале-жить до дов1чних патолог1чних стан1в, однак на сьо-годн1 обмаль даних щодо еволюцп захворювання, появи субкл1н1чних критерив прогресування, дина-м1ки суглобових змш 1з формування дистроф1чних процес1в на тл1 запального процесу та вщокрем-лення ч1тких часових рамок, яю визначають тер-м1ни цих порушень [8, 9]. Так, питання достатньо! ефективност1 терат! при тривалому, багатор1чному переб1гу захворювання залишаеться дискус1йним, оскшьки кл1н1ко-лабораторн1 ознаки вщдалених стад1й ЮРА не знайшли достатнього висв1тлення в лггературь
Зазначене обумовило проведення дослщження, метою якого стало вивчення метабол1зму сполуч-нотканинних структур вщповщно до стану 1мунного гомеостазу на етапах еволюцп ЮРА у хворих дитя-чого в1ку.
Мaтерiaли та методи
Для реал1зацп поставлено! мети проанал1зова-но 355 кл1н1чних спостережень хворих на ЮРА з урахуванням ретро- 1 проспективних дослщжень за 2012—2016 роки. Клш1чну групу становили 117 хворих на суглобову форму вжом вщ 2 до 18 роюв (у середньому 6,0 ± 0,5 року). Д1вчаток була бшьшють — 71,8 %, хлопчик1в — 28,2 %, !х сп1вв1дношення 2,5 : 1. Позитивнють за ревмато!дним фактором була у 13 хворих (11,1 %); ураження органа зору — у 22 (18,8 %). В динамщ1 кшьюсть спостережень хворих на ЮРА така: 1з тривалютю хвороби до одного
року — 48, вщ одного до двох рокгв — 28, вщ трьох до чотирьох — 28, вщ чотирьох до п'яти рокгв 36, вщ п'яти до десяти рокгв — 53 та понад десять рокгв — 16 спостережень.
Для встановлення д1агнозу керувалися Мгж-народною класиф1кац1ею хвороб 10-го перегляду, наказом МОЗ Укра!ни № 362 вщ 2005 р. вщ 19.07.2005 р. «Про затвердження протокол1в дга-гностики та л1кування кардюревматолопчних хвороб у дгтей»; наказом МОЗ Украши № 832 вщ 22.10.2012 р. «Про затвердження Ушфгкованого клг-н1чного протоколу медично! допомоги дням, хво-рим на ювенгльний щдопатичний артрит»). Вико-ристовували також схщноевропейськг д1агностичн1 критерг! ЮРА (1980) i д1агностичн1 критерг! для ран-нього ревматощного артриту EULAR/ACR (2010). У всГх хворих вивчена клшгчна симптоматика з ре-тельним обстеженням опорно-рухового апарату, яке включало огляд, пальпацго суглобгв, оцгнку !х функщонально! спроможностг, визначення ступеня та стадГ! розвитку запального процесу.
1мунолопчш дослщження проводили з вивчення клгтинно!, гуморально!, фагоцитарно! ланки гму-нгтету та вмгсту прозапальних цитокшв — гнтер-лейкшв (1Л-1р, 1Л-6) та фактора некрозу пухли-ни альфа (ФНП-a). Визначали вмгст субпопуляцГ! лгмфоцитгв CD (clusters of differentiation, кластери диференцгювання) — CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, кон-центрацгю сироваткових гмуноглобулгнгв (Ig) класгв А, М, G, гемолгтичну активнгсть комплементу, кон-центрацгю циркулюючих гмунних комплексгв (Ц1К) та !х розмгргв. Фагоцитарна ланка гмунгтету оцгню-валась з урахуванням фагоцитарно! та метаболгч-но! активностг лейкоцитгв кровг. Вивчали кглькгсть фагоцитуючих клгтин — фагоцитарну актившсть нейтрофшв (ФАН) та фагоцитарне число (ФЧ) — середню кглькгсть поглинутих ними мгкробних тгл. Метаболгчну актившсть фагоцитгв оцгнювали за по-казниками спонтанного та шдукованого тесту з нг-тросингм тетразолгем (НСТ-тест).
Серед показникгв обмгну сполучно! тканини визначали сумарнг глжозамшоглгкани (ГАГ) та !х фракцп, хондро!тинсульфати, актившсть кисло! та лужно! фосфатаз, оксипролгн, уроновг кислоти, концентрацгю кальцгю, фосфору, магнгю в сироват-цг кровг та екскрецгю кальцгю гз сечею. 1мунолопчш та бюхгмгчш дослщження проведено гз застосуванням унiфiкованих методик.
Математичнг розрахунки здгйснювали за допо-могою пакета статистичних програм Excel г Statistics SPSS 17.0. Для визначення вгрогщносп вщмшнос-тей показникгв використовувалися параметричнг й непараметричнг критерг! Стьюдента, Фгшера, Вгл-коксона — Манна — У!тш.
Результати та обговорення
Дослгдження гмунного статусу дгтей, хворих на ЮРА, протягом декглькох рокгв (до десяти), ви-значило зберггання основних закономгрностей функцгонування гмунно! системи в умовах пато-
лопчного процесу, а саме: зниження Т-загальних л1мфоцит1в (р < 0,001), за рахунок як Т-л1мфоцит1в-хелпер1в (р < 0,001), так 1 Т-супресор1в/цитотоксич-них (р < 0,001) при наявност 1мунорегуляторних зрушень, що тдтверджувалось пщвищенням р1вня 1мунорегуляторного 1ндексу (р < 0,05) пор1вняно з показниками здорових однолигав (табл. 1). Фагоцитарна ланка 1муштету характеризувалась змен-шенням бактерицидно! активност1 нейтроф1л1в за показниками ФЧ (р < 0,001). Визначено збшьшення показниюв НСТ-тесту спонтанного та шдуковано-го (р < 0,001), що свщчить про пщвищення антигенного навантаження на оргашзм хворих з одно-часним зменшенням показника 1ндексу стимуляци нейтроф1л1в (р < 0,001), що характеризуе зниження резерв1в адаптацп фагоцитуючих кл1тин. В-ланка 1муштету хворих на ЮРА характеризувалась пщви-щенням середнього р1вня Ц1К (р < 0,001). Анал1з вмюту прозапальних циток1н1в дов1в п1двищення прозапальних цитокин1в 1Л-1 (р < 0,05) та 1Л-6. Р1-вень ФНП-а був також п1двищеним, але не досягав в1ропдного р1вня.
Анал1з стану 1мунолопчного гомеостазу залежно вщ тривалосп захворювання показав, що з1 збшь-шенням стажу ЮРА протягом дитячого в1ку, незва-жаючи на отримання пац1ентами агресивного щодо 1мунно! системи л1кування, збер1гаються характер-н1 для ЮРА змщення в окремих ланках 1муштету. У Т-кл1тинн1й ланц1 1муштету протягом десяти ро-
юв фжсуеться зниження Т-загальних лiмфоцитiв (р < 0,001) за рахунок як Т-лiмфоцитiв-хелперiв (р < 0,001), так i T-cynpecopiB/цитотоксичних (р < 0,001), зменшення ФЧ (р < 0,001), шдвищен-ня рiвня НСТ спонтанного (р < 0,001) порiвняно з показниками здорових однолигав при рiзнiй тривалосп захворювання. Серед вщмшностей залежно вщ строкiв хвороби встановлено пщвищення рiв-ня НСТ iндyкованого (р < 0,001) зi збiльшенням тривалосп хвороби. Зниження шдексу стимуляци нейтрофшв спостерiгалось лише на раннк етапах i при термiнi захворювання понад 5 рокiв (р < 0,001) одночасно зi зниженням ФАН (р < 0,05) порiвняно з показниками хворих при тривалосп хвороби вщ трьох до п'яти роюв. Пщвищення Ц1К (р < 0,001) визначено лише на раннк етапах процесу (табл. 2). Даш закономiрностi пщтверджують визначенi ко-реляцiйнi взаемозв'язки строив хвороби з iмyноло-гiчними показниками: ФАН (r = 0,44; p < 0,02), ФЧ (r = 0,41; p < 0,01), рiвнем IgG (r = -0,36; p < 0,05), CD8^ (r = -0,32; p < 0,05), величиною НСТ шду-кованого (r = -0,31; p < 0,05), рiвнем комплементу (r = 0,34; p < 0,05).
Аналiз концентрацп прозапальних цитоюшв протягом захворювання довiв збериання пщвище-ного рiвня 1Л-1 ß у дослщжуваних як до двох, так i до п'яти рокiв захворювання (р < 0,05, р < 0,001 вщпо-вщно). Гiперпродyкцiю 1Л-6 визначено у дослщжу-ваних уск груп, але найбшьшою вона була у хворих
Таблиця 1. Характеристика iмунологiчних показниюв у хворих на ЮРА, M ± m
Показники ЮРА Здоровi Вiрогiднiсть вiдмiнностей мiж групами (р)
CD3+\n0, % 49,30 ± 0,44 61,03 ± 0,65 < 0,001
CD4+\n0, % 30,29 ± 0,39 35,84 ± 0,53 < 0,001
СD8+лф, % 18,72 ± 0,35 24,20 ± 0,52 < 0,001
CD4+/CD8+ 1,69 ± 0,05 1,55 ± 0,04 < 0,05
CD^+лф, % 18,79 ± 0,36 19,59 ± 0,47
НСТсп, % 27,33 ± 0,78 19,31 ± 0,79 < 0,001
НСТiнд, % 34,99 ± 0,86 29,21 ± 0,99 < 0,001
НСТiнд/НСТсп 1,32 ± 0,03 1,52 ± 0,04 < 0,001
ФАН, % 52,39 ± 1,02 52,94 ± 1,47
ФЧ 2,25 ± 0,07 4,12 ± 0,13 < 0,001
Компл., ум.од. 1,16 ± 0,02 1,08 ± 0,01
Ц1К,г/л 1,43 ± 0,07 1,20 ± 0,04 < 0,05
Ц1Кконст 1,18 ± 0,03 1,17 ± 0,03
IgG, г/л 11,51 ± 0,38 12,0 ± 0,29
IgA, г/л 1,76 ± 0,07 1,97 ± 0,05
IgM, г/л 1,34 ± 0,05 1,27 ± 0,03
rn-iß, пг/мл 2,25 ± 0,18 1,83 ± 0,28 < 0,05
1Л-6, пг/мл 25,21 ± 4,74 3,95 ± 0,64 < 0,001
ФНП-a, пг/мл 5,78 ± 2,23 3,42 ± 0,36
з термшом ЮРА понад 5 роюв. Зниження рiвня ФНП-а (р < 0,01) вщбувалось у хворих iз найбГль-шим термiном порiвняно з показниками здорових та шших груп.
Найбшьш специфiчними змiнами в Гмунолопчно-му гомеостазi залежно вщ тривалосп хвороби були по-казники вмюту IgG, рiвня НСТ iндукованого, ФАН, ФЧ та 1Л-1Р, 1Л-6 i ФНП-а, що пщтвердив ранговий дисперсшний аналiз Kruskal — Wallis (р < 0,05).
Зважаючи на провщне значення у розвитку дис-трофiчних уражень якостi мiжклiтинного матриксу, в робот вивчався вмiст окремих бшково-вуглевод-них структур — основних структурних складових хрящово! тканини суглобiв. Вiдображенням стану позаклгганного матриксу е протеоглiкани — бю-логiчнi макромолекули бiлкiв, до яких ковалентно приеднаний принаймш один гакозамшоглжано-вий ланцюг. ГАГ — лшшш нерозгалуженi полiмери, побудованi з дисахаридних одиниць з обов'язковим компонентом — гексозамшом (глюкозамшом або галакозамшом), що забезпечують адекватну будову матриксу сполучно'! тканини в умовах зросту. Тому визначення змiн у структурному складi сполучно-тканинних компонентiв, а саме складових екстра-целюлярного матриксу, е шформативним джерелом про рiвень метаболiзму сполучно! тканини та сту-пiнь 1! деструкцГ! [10].
Дослщження сполучнотканинних компонентiв показало, що у дней, хворих на ЮРА, вщбуваються змiни сЩввщношень протеоглжанових структур (табл. 3).
Так, у дггей iз ЮРА середнiй показник вмюту загальних ГАГ, !х першо! фракци та концентрац1я метаболiтiв ГАГ (уронових кислот) у добовш сечi вГрогщно не вщрГзнялись вщ показникiв здорових шдлитав. Разом Гз цим встановлено значно вищГ по-казники загальних хондро!тинсульфатГв, що бгль-шою мГрою свщчить про метаболГчну актившсть у сполучнш тканиш внаслщок запального процесу. У хворих на ЮРА дггей встановлено тдвищення вмюту друго! (хондро!тин-4- та -6-сульфати) та тре-тьо! (кератан- та дерматансульфати) фракцш, збгль-шення яких характеризуе розвиток дистрофГчного процесу. АналГз протеоглжанового метаболГзму залежно вщ тривалостГ хвороби не виявив вГрогщних вщмшностей, ус значення були еквГвалентними (табл. 4). Одночасно при порГвнянш з показниками контрольно! групи найбГльшГ вщхилення вщ-значались на перших етапах розвитку хвороби, що, безперечно, пов'язано з активнютю патолопчного процесу до призначення або на перших етапах отри-мання протизапального лГкування. У вщдалеш перь оди захворювання найбгльш значущим було змен-шення показниюв друго! фракци ГАГ (р < 0,05), що супроводжуе дистрофГчш процеси у сполучнш
Таблиця 2. Характеристика iмунологiчних показниюв у хворих на ювенльний ревматодний артрит
'¡з р1зним термном захворювання, M ± m
Показники Тривaлiсть захворювання, рокiв Здоровi Вiрогiднiсть вiдмiнностей мiж групами (р)
До 2 3-5 Понад 5 2-5 3-5 4-5 2-3
СD3+лф, % 48,76 ± 0,77 49,08 ± 0,66 49,71 ± 0,81 61,03 ± 0,65 < 0,001 < 0,001 < 0,001
СD4+лф, % 29,57 ± 0,74 30,56 ± 0,55 30,45 ± 0,68 35,84 ± 0,53 < 0,001 < 0,001 < 0,001
СD8+лф, % 18,89 ± 0,64 18,38 ± 0,59 18,97 ± 0,45 24,20 ± 0,52 < 0,001 < 0,001 < 0,001
СD4/СD8 1,67 ± 0,09 1,75 ± 0,08 1,64 ± 0,06 1,55 ± 0,04 < 0,05
СD22+лф, % 19,11 ± 0,59 18,77 ± 0,49 18,71 ± 0,61 19,59 ± 0,47
НСТсп, % 25,30 ± 1,32 27,00 ± 1,07 29,32 ± 1,44 19,31 ± 0,79 < 0,001 < 0,001 < 0,001
НСТшд, % 31,22 ± 1,35 37,33 ± 1,26 35,90 ± 1,45 29,21 ± 0,99 < 0,001 < 0,001 < 0,001
НСТiнд/НСТсп 1,28 ± 0,04 1,42 ± 0,04 1,28 ± 0,05 1,52 ± 0,04 < 0,001 < 0,001 < 0,05
ФАН, % 51,78 ± 1,54 56,51 ± 1,69 50,55 ± 1,58 52,94 ± 1,47 < 0,05
ФЧ 2,38 ± 0,11 2,22 ± 0,08 2,19 ± 0,14 4,12 ± 0,13 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Компл., ум.од. 1,16 ± 0,02 1,14 ± 0,05 1,18 ± 0,03 1,08 ± 0,01
Ц1К, г/л 1,64 ± 0,15 1,24 ± 0,06 1,35 ± 0,10 1,20 ± 0,04 < 0,01 < 0,05
Ц1Кконст 1,16 ± 0,04 1,18 ± 0,04 1,19 ± 0,05 1,17 ± 0,03
IgG, г/л 11,93 ± 0,73 10,56 ± 0,43 11,99 ± 0,80 12,0 ± 0,29
1§А, г/л 1,73 ± 0,10 1,83 ± 0,15 1,65 ± 0,12 1,97 ± 0,05
^М, г/л 1,43 ± 0,11 1,25 ± 0,07 1,37 ± 0,10 1,27 ± 0,03
1Л-1Р, пг/мл 2,10 ± 0,18 2,51 ± 0,32 2,14 ± 0,40 1,83 ± 0,28
1Л-6, пг/мл 27,14 ± 6,58 23,24 ± 7,66 30,93 ± 9,68 3,95 ± 0,64 < 0,001 < 0,05 < 0,01
ФНП-а, пг/мл 3,79 ± 0,47 4,10 ± 0,55 1, 32 ± 0,44 3,41 ± 0,36 < 0,001
22
7с1огоу'е геЬепка ISSN 2224-0551 ^м), ISSN 2307-1168 (online) Уо!. 13, N0. 1, 2018
тканин1. Стан протеогл1канового обм1ну у дггей 1з ЮРА характеризувався зниженням загальних ГАГ, переважно за рахунок друго! (загальних 1 хондро!-тин-4- та -6-сульфат1в) та третьо! (кератан- та дер-матансульфат1в) фракци. Такий перерозподш був б1льш характерним при тривалому, багатор1чному переб1гу захворювання, що е передумовою розвитку остеоартрозу в уражених суглобах. Сповшьнення протеогл1канового обм1ну у вигляд1 зменшення екс-крецп уронових кислот було б1льш характерним на початку захворювання 1 в1рогщно меншим в1д одного до двох роюв тривалост1 терапп (р( < 0,05), тобто у перюд найбшьш сприятливо! клшчно! картини захворювання. Поряд 1з цим як вщображення запаль-но! активност1 хвороби отримано пщвищений вм1ст загальних хондро!тинсульфат1в кров1, як1 в1дбивали наявн1сть запального патолопчного процесу.
Пщтвердженням впливу тривалост1 та активносп захворювання на обм1н сполучнотканинних структур е в1рогщт кореляцшш зв'язки строк1в ЮРА з умютом друго! фракци ГАГ (г = —0,37; р( < 0,05),
числа активних сyглобiв iз yмiстом першо! фракци ГАГ (r = 0,39; р( < 0,05) та загальних хондро!тинсуль-фатiв (r = 0,37; р( < 0,05). При порiвняннi показникiв колагенолггично! активностi кровi з рiвнем екскре-щ! оксипролiнy — основного метаболггу колагену встановлено вщсутнють вiрогiдних вiдмiнностей, якi отриманi в основнш грyпi пацieнтiв, незважа-ючи на тривалiсть захворювання. На наш погляд, це зумовлено впливом протизапально! та базисно! терат!, в перше чергу застосуванням метотрекса-ту. Вiдомо, що метотрексат е золотим стандартом у лжуванш ЮРА, антиметаболiчним препаратом iз хворобомодифiкyючим ефектом завдяки запобпан-ню саме деструкци сполучнотканинних структур. Одночасно можна констатувати збшьшення екс-крещ! оксипролiнy на всiх етапах захворювання, за винятком перiодy вiд двох до п'яти роюв, коли мае мюце сповiльнення клшчно! симптоматики хвороби (табл. 5). При ранговому дисперсшному аналiзi Kruskal — Wallis показниюв обмшу колагену вияв-лено статистично значyщi вiдмiнностi параметрiв
Таблиця 3. Вмст протеогл1кан1в сполучно/ тканини у дтей, хворих на ЮРА, М ± m
Показники Дгги i3 ЮРА, n = 58 Контрольна група, n = 28 Вiрогiднiсть вщмшностей (р)
ГАГ, О 9,98 ± 0,93 10,01 ± 0,38 -
ГАГ,, О 7,53 ± 0,44 6,83 ± 0,27 -
гаг2, О 2,76 ± 0,53 2,01 ± 0,14 < 0,05
ГАГ3, О 1,32 ± 0,15 1,21 ± 0,09 < 0,05
ХС, г/л 0,38 ± 0,04 0,12 ± 0,01 < 0,01
УК, мг/д 6,87 ± 1,71 7,46 ± 2,14 -
Таблиця 4. Показники обм'шу протеогл1кан1в у хворих на ЮРА з урахуванням тривалост захворювання,
M ± m
Показники Тривалгсть ЮРА Здоровi
До одного року (n = 14) Вщ одного до двох рошв (n = 11) Вщ двох до трьох ромв (n = 11) Вiд трьох до п'яти роюв (n = 13) Вiд п'яти до десяти ромв (n = 34) Усього (n = 83)
ГАГ загальы, од. 10,53 ± 2,28 10,13 ± 0,76 11,00 ± 2,30 10,53 ± 2,28 8,67 ± 0,882) 10,24 ± 0,47 10,01 ± 0,38
ГАГ 1 фрак^я, од. 6,76 ± 0,97 6,63 ± 0,52 6,20 ± 0,50 6,76 ± 0,97 5,93 ± 0,75 6,21 ± 0,16 6,83 ± 0,27
ГАГ II фрак^я, од. 2,13 ± 0,65 2,00 ± 0,21 2,75 ± 1,25 2,05 ± 0,55 1,37 ± 0,123 2,12 ± 0,17 2,01 ± 0,14
ГАГ III фрак^я, од. 1,63 ± 0,23 1,50 ± 0,21 2,05 ± 0,55 1,63 ± 0,23 1,47 ± 0,192 1,91 ± 0,314 1,21 ± 0,09
ХС загальш, г/л 0,12 ± 0,06 0,07 ± 0,00 0,07 ± 0,02 0,07 ± 0,00 0,10 ± 0,04 0,11 ± 0,01 0,12 ± 0,01
УК, мг/д 3,65 ± 0,91 2,53 ± 0,84! 3,35 ± 1,05 2,40 ± 0,60 4,20 ± 0,72 3,59 ± 0,34 7,46 ± 2,14
Примтки: 1 — р, < 0,05 — вщм1нност1 показниюв при тривалост ЮРА вщ 1 до 2 роюв при порiвняннi з тривалстю вщ 2 до 3 роюв;2 — р, < 0,05 — вщм1нност1 показниюв при тривалост ЮРА вщ 1 до 2 роюв при порiвняннi з тривалстю вщ 5 до 10 роюв;3 — рг < 0,05 — вщм1нност1 показниюв при тривалост ЮРА вщ 3 до 5 роюв при порiвняннi з тривалстю вщ 5 до 10 роюв;4 — р, < 0,05 — вщмнност показниюв хворих на ЮРА з'1 здоровими дтьми.
залежно вщ тривалостГ хвороби, що вказуе на спе-цифГчшсть змш у метаболГзмГ колагену протягом за-хворювання (р < 0,05).
Розвиток будь-якого патолопчного стану може супроводжуватися дисбалансом макро- або мжро-елеменпв внаслщок порушення регуляторних меха-шзмГв Г виникнення компенсаторно-захисних реак-цш оргашзму.
ДослГдження вмюту основних мшералГв сполуч-но! тканини виявило вГрогщно нижш рГвш кальщю (р < 0,05) Г магшю (р < 0,05) кровГ та пщвищення екскрецГ! фосфору (р < 0,05) у хворих на ЮРА дгтей, а також гендерш вщмшност!. Так, змщення у метаболГзмГ кальцго були бгльш вираженими у хлопчиюв (р < 0,05), а магшю Г фосфору — у дГвчат (р < 0,05). Це пГдтверджують кореляцшш зв'язки стаи пащент!в з концентрашею у кровГ кальцго (г = 0,64; р < 0,02) Г екскрецГ! фосфору Гз сечею (г = 0,54; р < 0,05).
АналГз змш у вмюп неоргашчних компоненпв залежно вщ тривалостГ хвороби виявив незначне зниження втрати оргашзмом фосфору у перюд вщ трьох до п'яти роюв тривалостГ ЮРА, що, напевно, бгльшою мГрою було пов'язано з отриманим лГку-ванням на цьому етат. Участь основних макроеле-ментв у дезоргашзацп сполучно! тканини при три-валому запальному процес доводять кореляцшш зв'язки тривалостГ хвороби Г показниками екскрецГ! фосфору з сечею (г = —0,44; р < 0,05).
Значущють змш бюхГмГчного гомеостазу у хворих на ЮРА дггей пщтверджуе багатограннють кореля-цшних взаемовщносин м1ж показниками Гмунно! системи та сполучнотканинного метаболГзму. Вста-новлеш вГрогщш зв'язки м1ж такими параметрами: кальцш кровГ й загальш Т-лГмфоцити (г = 0,61; р < 0,01), НСТ шдукований (г = 0,58; р < 0,02) Г рГвень ФНП-а (г = 0,94; р < 0,001); магнш кровГ й рГвень Ц1К (г = 0,54; р < 0,03), фосфор кровГ та Т-хелпери (г = 0,42; р < 0,05), Т-супресори (г = 0,43; р < 0,05) хондро!тинсульфати кровГ та ФЧ (г = 0,65; р < 0,001), Т-супресори (г = -0,84; р < 0,001), комплемент (г = 0,62; р < 0,01), ДО (г = 0,50; р < 0,05) та 1Л-6 (г = 0,44; р < 0,05); екскрещя оксипролшу Г ФАН (г = 0,45; р < 0,05), спонтанний НСТ-тест (г = -0,60; р < 0,02) та НСТ шдукований (г = -0,56; р < 0,01); рГвень загальних ГАГ Г рГвень Ц1К (г = 0,57; р < 0,02), Т-супресори (г = 0,69; р < 0,01), умют ^М (г = 0,47; р < 0,05) 3-! фракцГ! ГАГ та Т-супресори (г = 0,49; р < 0,05), рГвень Ц1К (г = 0,91; р < 0,001). АналГз змш ГмунобюхгмГчних сшввщношень на рГз-них етапах еволюцГ! патолопчного процесу виявив змши кглькостГ та характеру взаемозв'язюв мгж показниками сполучнотканинного метаболГзму й Гму-нолопчного гомеостазу (табл. 6-8).
Так, на перших етапах розвитку ЮРА в утворенш патогенетичних взаемозв'язюв переважали значен-ня протеолггачних ферментГв. Практично вс пара-
Таблиця 5. Показники обм'шу колагену у хворих на ЮРА з урахуванням тривалост захворювання,
М ± т
Показники Тривалгсть ЮРА Здоровi
До одного року (п = 14) Вщ одного до двох рошв (п = 11) Вiд двох до трьох рошв (п = 11) вщ трьох до п'яти рокiв (п = 13) ВЩ п'яти до десяти ромв (п = 34) Усього (п = 83)
Колагенол^ тична актив-нють кров^ мкмоль/л/ год 12,25 ± 7,35 17,77 ± 4,60 8,47 ± 5,11 12,11 ± 6,35 10,25 ± 3,20 13,10 ± 0,91 8,27 ± 1,49
Екскрещя оксипролшу 37,0 ± 11,38 32,33 ± 10,81! 36,00 ± 12,00 23,50 ± 10,38 46,33 ± 8,25 43,65 ± 5,382 27,30 ± 11,50
Примтки: 1 — р, < 0,05 — вщм1нност1 показниюв при тривалост ЮРА вд 1 до 2 роюв при порiвняннi з тривалстю вд 2 до 3 роюв;2 — р, < 0,05 — вДмнност показниюв загальноI групи хворих на ЮРА з'1 здо-ровими дтьми.
Таблиця 6. Кореляцйш взаемозв'язки показниюв л'мфоцитарноI, фагоцитарноI та гуморальной ланок iмунiтету з! сполучнотканинними компонентами (г) при тривалост хвороби до двох роюв
Показники Компл., О Ц1К, г/л 1Л-1, нг/мл 1Л-6, нг/мл ФАН, %
Активнiсть еласта-зи, мкмоль/л/год - - 0,892 - -
1нпбтори еластази, г/л -0,913 0,893 - 0,89г -0,77г
Примтки: 1 — р < 0,05, 2 — р < 0,02, 3 — р < 0,01 — в1ропдн1сть кореляц1йних зв'язюв м'ж параметрами бiохiмiчного й ¡мунолопчного гомеостазу.
метри, що вивчались, залучались при тривалост вiд трьох до п'яти роюв, пiдтверджуючи багатокомпо-нентнiсть патологiчного процесу. Системоутворю-ючими показниками на даному еташ захворювання виявились концентрацп кальщю та фосфору кровi, меншою мiрою — показники обмiну колагену. По-одинокi зв'язки утворювались за участю хондро!-тинсульфатiв та загальних ГАГ, магнго кровi та рiв-ня активностi еластази. Це може бути шдставою для формування в цей перюд остеопенiчного синдрому та дистрофiчних процесiв у сполучнiй тканинi. При тривалост хвороби понад п'ять роюв серед бюхь мiчних показникiв у створенш зв'язкiв домiнували
компоненти, яю характеризують структурний склад протеоглiканiв i вмiст магнiю кровi, що свщчить про важливiсть саме цих вщхилень у подальшому прогресуваннi структурних змш у суглобах. Серед iмунологiчних показниюв найбiльша залежнiсть iз бiохiмiчними параметрами виявилась у показникiв клггинно! ланки iмунiтету, тобто Т-супрессорiв, якi найбшьше обумовлюють бiохiмiчно-iмунологiчну iнтеграцiю в розвитку захворювання. З iншого боку, велика юльюсть множинних кореляцiйних залеж-ностей на бшьш вщдалених етапах хвороби свщчить про нестабiльнiсть систем оргашзму в умовах розвитку захворювання, що призводить до вщсутносп
Таблиця 7. Кореляц1йн1 взаемозв'язки показниюв л1мфоцитарно!, фагоцитарно/ та гуморально/ ланок iмунiтету ¡з сполучнотканинними компонентами (г) при тривалост хвороби вд трьох до п'яти роюв
Показники ДО г/л ^М, г/л Ц1К, г/л CD3+, % CD22+, % ФЧ, абс. ФАН, % 1Л-6 ФНП
ХС, од. - - - - -0,99* - - - - -
ГАГ, од. - - - - -0,96* - - - - -
ОП, мг/д - - - - - - -0,99* -0,98* - -
Кальцш кров^ ммоль/л - 0,96* 0,96* -0,94* - - - - -0,98* -0,993
Фосфор кров^ ммоль/л - 0,95* - - - -0,96* - - -0,92* -0,95*
Магнш кров^ ммоль/л -0,99! - - - - - - - - -
Лужна фосфатаза, од. - - - - - - - - -
Колагенолiтична активнють кров^ мкмоль/л/год -0,74* 0,74*
Активнють еластази, мкмоль/л/год - - - - - - - - - 0,932
1нпбтори еластази, г/л - - - - - - - - - -
Примтки: 1 — р < 0,05, 2 — р < 0,02, 3 — р < 0,01 — в1рогщн1сть кореляц1йних зв'язюв мж параметрами бiохiмiчного й ¡мунолопчного гомеостазу.
Таблиця 8. Кореляцйш взаемозв'язки показниюв л'мфоцитарноI, фагоцитарно/ та гуморально/ ланок iмунiтету ¡з сполучнотканинними компонентами (г) при тривалост хвороби понад п'ять роюв
Показники ДО г/л г/л ^М, г/л Компл., О Ц1К, г/л CD8+, °% CD3+, °% CD4+, °% ФЧ, абс. ФАН, %
ХС, од. 0,68* - - -0,792 - -0,843 - 0,69* 0,792 -
ГАГ,од. - - - - 0,77* -0,913 - - - -
ГАГ3, од. - - - - 0,852 -0,68* - - - -
УК, мг/д 0,74* 0,75* - - - 0,84* - - - -
ОП, мг/д - - - - - - - - - -0,873
Фосфор сеч^ г/д - - 0,69* - - - - - - -
Кальцш кров^ ммоль/л - - - - - - - - - -
Магнш кров^ ммоль/л - - - -0,69* - 0,61* -0,63* - - -
Примтки: 1 — р < 0,05, 2 — р < 0,02, 3 — р < 0,01 — в1рогщн1сть кореляц1йних зв'язюв м'ж параметрами бiохiмiчного й ¡мунолопчного гомеостазу.
достатнього рiвня компенсацп при виникненнi змш окремих napaMeTpiB метаболiзму. Це може бути пе-редумовою подальшого прогресування дистрофiч-них змш у сполучнотканинних структурах.
Висновки
1. Проведенi дослщження пiдтвердили наявнiсть дисбалансу усiх ланок iмунiтету, який вiдображаe iмунокомплексний характер розвитку ЮРА, та ви-явили значш змiни структурних компонентiв спо-лучно! тканини у дiтей з Ю1А у виглядi зниження вмюту загальних ГАГ, накопичення дерматан- i ке-ратансульфатiв, пiдвищення !х екскреци.
2. Структурний дисбаланс ГАГ кровi свщчить про наявнiсть метабсшчно! активност сполучно! тканини внаслщок запального процесу з можливим розвитком дистрофiчних змш уже в дитячому вiцi у хворих з ЮРА i подальшим формуванням вторинного остеоартрозу.
3. Висока актившсть захворювання е основним предиктором розвитку дистрофiчних змiн при Ю1А, що пiдтверджуеться численними кореляцiйними взаемозв'язками показниюв обмiну протеоглiканiв i неоргашчних елементiв i параметрiв iмунологiчного гомеостазу кровь
4. Виражешсть метаболiчного дисбалансу протеоглжашв залежить вiд тривалостi Ю1А i мае найбшьш несприятливi перюди в першi 1,5 року i через 3—5 рокiв вщ початку захворювання. Виявлеш змiни служать шдставою для проведення медикаментозное корекцп бiохiмiчного складу сполучнотканинних структур з метою профшактики розвитку вторинних дистрофiчних змiн в уражених суглобах у дггей з Ю1А, а також можуть вiдображати недостат-ню ефективнiсть проведеного лiкування i збережен-ня субклiнiчнiй активностi запалення.
Koh^^kt iHTepeciB. Abtoph 3amraroTb npo Big-cyraicTb KOH^niKTy iHTepeciB npn nigroTOB^ gaHoi CTaTTi.
References
1. James RA, Wedderburn LR. Modern management of juvenile idiopathic arthritis. Prescriber. 2016;27(6):37-43. doi:10.1002/ psb.1472.
2. Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2011 Jun 18;377(9783):2138-49. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60244-4.
3. Gowdie PJ, Tse SML. Juvenile Idiopathic Arthritis. Pe-diatr Clin North Am. 2012 Apr;59(2):301-27. doi: 10.1016/j. pcl.2012.03.014.
4. Berard R. Approach to the child with joint inflammation. Pediatr Clin North Am. 2012 Apr;59(2):245-62. doi: 10.1016/j. pcl.2012.03.003.
5. Aguiara F, Brito I. Structural damage to the hip in systemic juvenile idiopathic arthritis: A case of regression with Anakinra. Reumatol Clin. 2017 Mar - Apr;13(2):118-119. doi: 10.1016/j.reu-ma.2015.12.007.
6. Eisenstein EM, Berkun Y. Diagnosis and classification of juvenile idiopathic arthritis. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:31-3. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.009.
7. Lin YT, Wang CT, Gershwin ME, Chiang BL. The patho-genesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis. Autoimmun Rev. 2011 Jun;10(8):482-9. doi: 10.1016/j.au-trev.2011.02.001.
8. Boyko YaY.Long-term consequences of juvenile idiopathic arthritis: results of observation of 70 patients. Ukrai'ns'kyj revmato-logichnyjzhurnal. 2014;2:67-72. (in Ukrainian).
9. Pan 'ko NA. Prognosis ofjuvenile arthritis evolution in the first year of the process. Sovremennaya pediatriya. 2013;6:134-137. (in Ukrainian).
10. Winsz-Szczotka K, Kuznik-Trocha K, Komosinska-Vas-sev K, Jura-Poltorak A, Olczyk K. Laboratory Indicators of Ag-grecan Turnover in Juvenile Idiopathic Arthritis. Dis Markers. 2016;2016:7157169. doi: 10.1155/2016/7157169.
OTpuMaHO 05.01.2018 ■
Шевченко Н.С.12, Лебец И.С.12, Кашкалда Д.А.1, Нелина И.Н.1, Зайцева Е.Н.1
1ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», г. Харьков, Украина
2Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, г. Харьков, Украина
Взаимосвязь нарушений биохимического и иммунологического гомеостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом с учетом длительности заболевания
Резюме. Актуальность. Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) относится к пожизненным патологическим состояниям. Поэтому актуальными являются исследования, изучающие закономерности его развития, функционирования метаболических систем, развитие дистрофических изменений на фоне воспалительного процесса. Цель. Изучение особенностей метаболизма соединительнотканных структур с учетом состояния иммунного гомеостаза на этапах эволюции ЮРА у больных детского возраста. Материал и методы. Изучены особенности структурного состава компонентов соединительной ткани, содержания микроэлементов, иммунологического гомеостаза у детей с ЮРА. Проанализированы 355 клинических наблюдений больных ЮРА с учетом ретро- и проспективных исследований за 2012-2016 годы. Клиническая группа составила 117 больных суставной формой ЮРА в возрасте от 2 до 18 лет (в среднем 6,0 ± 0,5 года). Результаты. Исследование иммунного статуса выявило снижение уровня Т-общих лимфоцитов (р < 0,001),
Т-лимфоцитов-хелперов (р < 0,001), Т-супрессоров/ци-тотоксических (р < 0,001), повышение иммунорегуля-торного индекса (р < 0,05), уменьшение бактерицидной активности нейтрофилов (р < 0,001), увеличение показателей теста з нитросиним тетразолием и снижение показателя индекса стимуляции нейтрофилов (р < 0,001), повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (р < 0,001). Анализ содержания провоспалительных цитокинов показал повышение уровня интерлейкина-1 (ИЛ-1) (р < 0,05) и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Определена зависимость иммунологических показателей от длительности болезни. Установлено повышение содержания хондроитин-4- и -6-сульфатов и кератан- и дерматан-сульфата крови. Наибольшие отклонения отмечались на первых этапах развития болезни, что связано с активностью патологического процесса до назначения или на первых этапах получения противовоспалительного лечения. В отдаленные периоды заболевания происходит уменьшение общих гликозоаминогликанов, хондрои-
тин-4- и -6-сульфатов, замедление экскреции уроновых кислот (р( < 0,05). Анализ изменений в содержании неорганических компонентов в зависимости от продолжительности болезни обнаружил незначительное снижение потери организмом фосфора в период от трех до пяти лет длительности ЮРА. Анализ отклонений иммуноби-охимических соотношений на разных этапах эволюции патологического процесса обнаружил изменения количества и характера взаимосвязей между показателями соединительнотканного метаболизма и иммунологического гомеостаза. Выводы. Высокая активность заболевания является основным предиктором развития дистрофических изменений, что подтверждается многочисленными
корреляционными взаимосвязями показателей обмена соединительной ткани и иммунологических параметров. Наиболее неблагоприятными периодами являются первые 1,5 года и через 3—5 лет от начала заболевания. Выявленные изменения служат основанием для проведения медикаментозной коррекции биохимического состава соединительнотканных структур с целью профилактики развития вторичных дистрофических изменений в пораженных суставах у детей с ЮРА, а также могут отражать недостаточную эффективность проводимого лечения и сохранение субклинической активности воспаления. Ключевые слова: ювенильный артрит; дети; метаболизм соединительной ткани; иммунологические параметры
N.S. Shevchenko12, I.S. Lebec12, D.A. Kashkalda1, I.M. Nelina1, J.M. Zajceva1
1State Institution "Institute for Children and Adolescents Health Care of the NAMS of Ukraine", Kharkiv, Ukraine
2Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
Interrelations of impaired biochemical and immunological homeostasis in patients with juvenile rheumatoid arthritis taking into account the disease duration
Abstract. Background. Juvenile rheumatoid arthritis (JRA) is a life-long pathological condition. Therefore, the study of the mechanisms of its development, the metabolic systems functioning, the formation of dystrophic changes on the background of the inflammatory process is relevant. The purpose of the work was to study the features of metabolism of connective tissue structures depending on the state of immune homeostasis at the stages of evolution of the JRA in pediatric patients. Material and methods. The peculiarities of the structural composition of the connective tissue components, the content of trace elements, and immunological homeostasis in children with JRA were studied. Three hundred fifty-five clinical observations of JRA taking into account retro- and advanced studies for 2012—2016 were analyzed. The clinical group consisted of 117 arthritis patients aged 2 to 18 years (average 6.0 ± 0.5 years). Results. Investigation of immune status determined the decreased T-common lymphocytes (p < 0.001), T-lympho-cytes-helper (p < 0.001), T-suppressors/cytotoxic (p < 0.001) immuno-regulatory index (p < 0.05), reduction of bactericidal neutrophil activity (p < 0.001), increase in NST test and decrease in the index of stimulation of neutrophils (p < 0.001), elevated circulating immune complexes (p < 0.001). Analysis of proinflammatory cytokines content showed an increased IL-1 (p < 0.05) and IL-6 level. The study demonstrated the dependence of immunological parameters on disease duration and increased chondroitin-4- and -6-sulfates and blood keratin and dermatan sulfates. The largest deviations were noted at
the early stages of the disease, which is undoubtedly related to the activity of the pathological process prior to the anti-inflammatory treatment initiation or at its early stages. The long-term periods of the disease are associated with decrease in the total glycosaminoglycanase, chondroitin-4- and chondroitin-6-sul-fates, and the decreased excretion of uronic acid (pt < 0.05). The analysis of changes in the content of inorganic components, depending on the disease duration, revealed a slight decrease in phosphorus loss in the JRA period within 3—5 years. The analysis of deviations in immuno-biochemical correlations at different stages of the pathological process evolution revealed changes in the number and nature of the relationship between the parameters of connective tissue metabolism and immunological homeostasis. Conclusions. High activity of the disease is the main predictor of the dystrophic changes development, which is confirmed by numerous correlation interactions of the parameters of connective tissue metabolism and immunological parameters. The most unfavorable periods are the first 1.5 years and 3—5 years from the disease onset. The revealed changes requires medical correction of the biochemical composition of the connective tissue structures in order to prevent the development of secondary dystrophic changes in the affected joints in children with JRA, and may also reflect the inadequate effect of treatment and maintaining of subclinical activity of inflammation.
Keywords: juvenile arthritis; children; connective tissue metabolism; immunological parameters
