CC BY
20References
1. Petrushanko TO, Chereda VV, Loban HA. Yakisnyi sklad mikrobiotsenozu porozhnyny rota osib molodoho viku z riznoiu intensyvnistiu kariiesu [Qualitative composition of oral mocrobiocenosis in young adults who have dental caries of different intensity]. Svit medytsyny ta biolohii. 2013; 1(36): 57-59. [in Ukrainian].
2. Gomez A, Nelson, KE. The Oral Microbiome of Children: Development, Disease, and Implications Beyond Oral Health. Microb Ecol. 2017; 73(2): 492503. doi: 10.1007/s00248-016-0854-1.
3. Loban HA, Faustova MO, Ananieva MM, Basarab YO. The unique properties of microorganisms that form a biofilm of the oral cavity. Zaporozhye medical journal. 2019; 21(3): 391-396. DOI: 10.14739/2310-1210. 2019.3.169198. [in Ukrainian].
4. Petrushanko TA, Chereda VV, Loban HA. The relationship between colonization resistance of the oral cavity and individual-typological characteristics of personality: dental aspects. Wiad Lek. 2017; 70(4): 754-757.
5. Tanner AC, Kressirer CA, Faller LL. Understanding Caries From the Oral Microbiome Perspective. J Calif Dent Assoc. 2016; 44(7): 437-446.
6. Lisetska IS, Rozhko MM, Kutsyk RV. Klinichnyi stan ta osoblyvosti mikrobiotsenozu tkanyn parodonta u pidlitkiv iz kataralnym hinhivitom ta khronichnym hastroduodenitom. Sovremennaia pedyatryia. 2018; 5: 20-25. [in Ukrainian].
7. Smoliar NI, Baryliak DIu. Mikroflora zub-noho nalotu u ditei zalezhno vid intensyvnosti kariiesu zubiv. Profilaktychna ta dytiacha stomatolohiia. 2013; 2: 26-29. [in Ukrainian].
8. Kaznachieieva MS, Bohdan AM. Osoblyvosti zminy yakisnoho ta kilkisnoho skladu mikrobiotsenozu rotovoi porozhynyny zalezhno vid dii stomatolohich-nykh zasobiv hihiieny. Pryrodnychyi almanakh (biolohichni nauky). 2019; 26: 85-94. [in Ukrainian].
9. Kindrat HV, Popovych ZB. Otsinka kariieso-hennoi sytuatsii rotovoi porozhnyny u ditei iz tretim stupenem aktyvnosti kariiesu zubiv. Visnyk stomatolohii. 2010; 2: 15-16. [in Ukrainian].
ТОЛЛ-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
Чаулин А.М.
очный аспирант кафедры гистологии и эмбриологии Самарский государственный медицинский университет врач клинической лабораторной диагностики Самарский областной клинический кардиологический диспансер
TOLL-LIKE RECEPTORS IN ATHEROSCLEROSIS
Chaulin A.
full-time post-graduate student of the Department of histology and embryology
Samara state medical University doctor of clinical laboratory diagnostics Samara regional clinical cardiology dispensary
Аннотация
В статье рассматривается роль толл-подобных рецепторов (TLR) в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваниях. Обсуждаются сложные патофизиологические взаимодействия между TLR и воспалением, и иммунным ответом при атеросклерозе.
Abstract
The article discusses the role of toll-like receptors (TLR) in the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Complex pathophysiological interactions between TLR and inflammation and the immune response in atherosclerosis are discussed.
Ключевые слова. Толл-подобные рецепторы, врожденный иммунитет, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания.
Keywords: Toll-like receptors, innate immunity, atherosclerosis, cardiovascular disease.
Введение
Атеросклероз вызывает сердечно-сосудистые заболевания, ведущую причину смерти во всем мире [1, 2, 3]. Поэтому изучение патофизиологии атеросклероза является важнейшим исследовательским направлением современного здравоохранения [4, 5, 6]. Поиск новых биомаркеров необходим для совершенствования диагностики атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8, 9, 10].
Атеросклеротический процесс, также описываемый как «уплотнение (затвердение) артерий», вызывается множеством местных и системных факторов риска и часто проявляется наряду с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, дислипидемия и гипертония [11, 12, 13]. Появляется все больше доказательств того, что механизмы врожденного иммунитета могут инициировать и ускорять атеросклероз [14, 15, 16]. Недавние данные связывают врожденную чувствительность с нижележащими молекулярными
сигнальными каскадами при атеросклерозе [17, 18, 19]. В этом обзоре мы рассмотрим биологическое значение толл-подобных рецепторов (TLR) как важнейших преобразователей сигналов, которые регулируют иммунные ответы во время атеросклероза.
TLR являются наиболее хорошо охарактеризованными PRR, из которых 11 были идентифицированы у людей и 13 у мышей [20, 21, 22]. TLR экспрессируются рядом иммунных клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки и неиммунные клетки, такие как эпителиальные клетки [20, 23, 24, 25]. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR11 экспрессируются во внеклеточном пространстве и обнаруживают липопептиды [26, 27, 28, 29]. Бактериальные и вирусные нуклеиновые кислоты распознаются TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 и мышиным TLR13. Все они находятся в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах и лизосомах [26, 30, 31].
Функциональное разнообразие внеклеточных TLR при атеросклерозе.
И мышиные, и человеческие атеросклеротиче-ские поражения демонстрируют повышенную экспрессию TLR. Исследования Dunzendorfer et al. описали влияние нарушенного кровотока на эндотелий сосудов и продемонстрировали, что эндоте-лиальные клетки, находящиеся в условиях ламинарного кровотока in vitro, менее чувствительны к ли-гандам TLR2 [32, 33, 34]. Напротив, нарушенный поток, по-видимому, вызывает ту же экспрессию и реакцию, что и статический поток, подтверждая, что ламинарный поток снижает развитие чувствительности TLR2 - в соответствии с участками развития поражения [32]. В другом исследовании TLR2 снижение атерогенеза наблюдалось, когда полное истощение было получено у мышей-кроссбредов TLR2-/ - LDLR-/ - по сравнению с LDLR - / - мышами после 10 и 14 недель на диете с высоким содержанием жиров [35], но не в исследованиях химер костного мозга, это открытие наводит на мысль, что избирательная экспрессия клеточного типа TLR2 вносит различный вклад в развитие поражения. Mullick et al. выявили, что экспрессия TLR2 повышена на поверхности эндотелиальных клеток в сайтах, предрасположенных к развитию атеросклероза, таких как внутренняя кривизна дуги аорты у мышей LDLR - '- [36, 37].
В другом исследовании Choi et al. Было обнаружено, что TLR4 обнаруживает минимально окисленный липопротеин низкой плотности (mmLDL); действовать как медиатор макропиноцитоза и, в конечном итоге, играть роль в образовании патогно-моничных «пенистых клеток» [38]. Интересно, что было обнаружено, что TLR4 вносит вклад в формирование ячеек пены в большей степени, чем TLR2 [39]. Стюарт и др. продемонстрировали, что комплекс, распознающий oxLDL, состоит из TLR4, TLR6 и акцепторного рецептора CD36, представляющего собой гетеродимер, способствующий стерильному воспалению [40]. В отличие от предыдущих исследований TLR2, когда ApoE - / - мыши с дефицитом TLR4 были инфицированы P. gingivalis
они были парадоксальным образом более восприимчивы к развитию атеросклероза, проявляясь повышенным уровнем воспалительных клеток Th17 [41].
Эндосомные рецепторы TLR7 и TLR8 обнаруживают вирусную оцРНК и собственную РНК, высвобождаемую из некротических клеток. Некоторые исследования показали, что TLR8 лишен сигнальной функции у мышей, тогда как TLR7 был определен как функциональный [42]. У человека как TLR7, так и TLR8 передают сигнал и активируют транскрипцию генов [43]. В своем исследовании TLR7 при атеросклерозе Salagianni et al. обнаружили, что TLR7 может играть защитную роль, ограничивая провоспалительную активность моноцитов/макрофагов [44].
Также предполагается, что TLR играют роль в патогенезе факторов риска. Первым звеном в этом направлении был метаболический синдром. В исследовании, проведенном Vijay-Kumar M., авторы продемонстрировали, что трансплантация кишечной микробиоты от TLR5' / - мышей WT без микробов вызвала прибавку в весе у реципиентов, включая изменения метаболического синдрома [45], что указывает на нарушение работы TLR и врожденная иммунная система может вызывать ин-сулинорезистентность.
Заключение. TLR являются ключевыми организаторами механизмов ранней врожденной иммунной защиты, активируя канонические и неканонические пути воспаления. Во время атеросклероза эти механизмы могут быть вредными, что видно по активации TLR2 и TLR4. В целом, есть широкие возможности для дальнейшего анализа потребности в TLR при различных сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях. Дальнейшие исследования потребуют механистического понимания сложного баланса, прямого и опосредованного факторами риска эффектов TLR при ССЗ.
Список литературы
1. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека // Кардиология. 2019;59(11):66-75. D01:10.18087/cardio.2019.11.n414.
2. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 45-57. doi: 10.24411/23091908-2019-12005.
3. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кек-син типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 4-1 (82). С. 124-126. DOI: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025
4. Чаулин А. М., Григорьева Ю. В., Дупляков Д. В. Участие катехоламинов в патогенезе диабетической кардиомиопатии // Медицина в Кузбассе. 2020. №1. С. 11-18. https://10.24411/2687-0053-2020-10003.
5. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний: общие факторы, патофизиологические механизмы и клиническое значение // Клиническая практика. 2020; 11(1): 112-121. doi: 10.17816/clinpract21218
6. Чаулин А.М. Клинико-диагностическое значение определения кардиальных тропонинов в крови при сепсисе (обзор литературы) // The scientific heritage. 2020. 46-3 (46): 81-83. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=42842712
7. Дупляков Д.В., Чаулин А.М. Мутации сердечных тропонинов, ассоциированные с кардио-миопатиями // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 8-17. doi: 10.24411/23091908-2019-13001.
8. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 13-23. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12002.
9. Чаулин А.М., Александров А.Г., Карслян Л.С., Нурбалтаева Д.А., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В. Катестатин - новый регулятор сердечно-сосудистой системы (обзор литературы) // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №6. С. 129-136. https://doi.org/10.33619/2414-2948/43/17
10. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 2 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 24-35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12003.
11. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., Abraham J., Adair T., Ag-garwal R., Ahn S.Y., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095-2128.
12. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Особенности метаболизма сердечных тропонинов (обзор литературы). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019; 8 (4): 103-115. DOI: 10.17802/2306-1278-2019-8-4-103-115.
13. Robbins J.M., Webb D.A., Sciamanna C.N. Cardiovascular comorbidities among public health clinic patients with diabetes: The Urban. Diabetics Study. BMC Public Health. 2005;5:15.
14. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z., Folco E. Inflammation in atherosclerosis: Transition from theory to practice. Circ. J. 2010;74:213-220.
15. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В. Основные аспекты биохимии, физиологии сердечных тропо-нинов // Бюллетень науки и практики. 2020. Т. 6. № 5. С. 105-112. https://doi.org/10.33619/2414-2948/54/13
16. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кек-син типа 9 в развитии атеросклероза // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. №5. С. 112-120. https://doi.org/10.33619/2414-2948/42/15
17. Laberge M.A., Moore K.J., Freeman M.W. Atherosclerosis and innate immune signaling. Ann. Med. 2005;37:130-140.
18. Чаулин А.М., Александров А.Г., Карслян Л.С., Мазаев А.Ю. Катестатин в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 6-1 (84). С. 93-96. DOI: 10.23670/IRJ.2019.84.6.020
19. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Александров А.Г. Клинико-диагностическое значение определения кар-диальных тропонинов в крови при сепсисе и септическом шоке (обзор литературы) // Евразийское Научное Объединение. 2019. № 2-2 (48). С. 113-116. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=37134945
20. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783-801.
21. Александров А.Г., Мазаев А.Ю., Чаулин А.М., Александрова О.С. Сердечные тропонины: биохимические и клинические особенности // Дневник науки. 2019. № 8 (32). С 8. eLIBRARY ID: 39422909.
22. Чаулин А.М. Участие пропротеинконвер-тазы субтилизин кексин типа 9 в патогенезе атеросклероза // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2020; 1(53):111-128. DOI: 10.21685/2072-3032-2020-1-13
23. Чаулин А.М. Аденозин и его роль в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 37-45. doi: 10.24411/2309-1908-201913004.
24. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г., Дупляков Д.В. Повышение концентрации ка-рдиоспецифичных тропонинов при отсутствии инфаркта миокарда. Часть 2. // Врач. 2020. 31 (4): 3845. DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2020-04-07
25. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Коморбидность: хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 1, С. 26-31. DOI: 10.32000/2072-1757-2020-1-26-31
26. Cole J.E., Mitra A.T., Monaco C. Treating atherosclerosis: The potential of Toll-like receptors as therapeutic targets. Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. 2010;8:1619-1635.
27. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г., Дупляков Д.В. Повышение концентрации ка-рдиоспецифичных тропонинов при отсутствии инфаркта миокарда. Часть 1. // Врач. 2020. 31 (3): 2227. DOI: https://doi.org/10.29296/25877305-2020-03-04
28. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Нурбалтаева Д.А., Григорьева Е.В., Дупляков Д.В. Метаболизм
кардиальных тропонинов в нормальных и патологических условиях // Сибирское медицинское обозрение. 2019;(6):5-14. DOI: 10.20333/2500136-20196-5-14
29. Александров А.Г., Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александрова О.С. Сердечные тропонины: биохимические и клинические особенности // Евразийское научное объединение. 2019. № 8-2 (54). С. 110-114. DOI: 10.5281/zenodo.3402432
30. Чаулин А.М. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1 // Кардиология. 2019; 2 (24). С. 13-23.
31. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. MicroRNAs in Atrial Fibrillation: Pathophysiological Aspects and Potential Biomarkers // International Journal of Bio-medicine. 2020;10(3). http://dx.doi.org/10.21103/Article10(3)_RAx
32. Dunzendorfer S., Lee H.K., Tobias P.S. Flow-dependent regulation of endothelial Toll-like receptor 2 expression through inhibition of SP1 activity. Circ. Res. 2004;95:684-691.
33. Чаулин А.М., Милютин И.Н., Тимофеев Н.В., Дупляков Д.В. Некоронарогенные причины повышения сердечных тропонинов в практике врача (литературный обзор) // Вестник медицинского института "Реавиз": реабилитация, врач и здоровье. 2019; № 5 (41). С. 201-214.
34. Чаулин А. М., Карслян Л. С., Александров А. Г., Мазаев А. Ю., Григорьева Е. В., Нурбалтаева Д. А. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кек-син типа 9 в развитии атеросклероза // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5. No5. С. 112-120. https://doi.org/10.33619/2414-2948/42/15.
35. Mullick A.E., Tobias P.S., Curtiss L.K. Modulation of atherosclerosis in mice by Toll-like receptor 2. J. Clin. Invest. 2005;115:3149-3156.
36. Mullick A.E., Soldau K., Kiosses W.B., Bell T.A., 3rd, Tobias P.S., Curtiss L.K. Increased endothe-lial expression of Toll-like receptor 2 at sites of disturbed blood flow exacerbates early atherogenic events. J. Exp. Med. 2008;205:373-383.
37. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Современные представления о патофизиологии атеросклероза. Часть 1. Роль нарушения обмена
липидов и эндотелиальной дисфункции (обзор литературы) // Медицина в Кузбассе. 2020. №2. С. 3441. DOI: 10.24411/2687-0053-2020-10015
38. Choi S.H., Harkewicz R., Lee J.H., Boullier A., Almazan F., Li A.C., Witztum J.L., Bae Y.S., Miller Y.I. Lipoprotein accumulation in macrophages via tolllike receptor-4-dependent fluid phase uptake. Circ. Res. 2009;104:1355-1363.
39. Higashimori M., Tatro J.B., Moore K.J., Mendelsohn M.E., Galper J.B., Beasley D. Role of toll-like receptor 4 in intimal foam cell accumulation in apolipo-protein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011;31:50-57.
40. Stewart C.R., Stuart L.M., Wilkinson K., van Gils J.M., Deng J., Halle A., Rayner K.J., Boyer L., Zhong R., Frazier W.A., et al. CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer. Nat. Immunol. 2010;11:155-161
41. Hayashi C., Papadopoulos G., Gudino C.V., Weinberg E.O., Barth K.R., Madrigal A.G., Chen Y., Ning H., LaValley M., Gibson F.C., 3rd, et al. Protective role for TLR4 signaling in atherosclerosis progression as revealed by infection with a common oral pathogen. J. Immunol. 2012;189:3681-3688.
42. Hemmi H., Kaisho T., Takeuchi O., Sato S., Sanjo H., Hoshino K., Horiuchi T., Tomizawa H., Takeda K., Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway. Nat. Immunol. 2002;3:196-200.
43. Jurk M., Heil F., Vollmer J., Schetter C., Krieg A.M., Wagner H., Lipford G., Bauer S. Human TLR7 or TLR8 independently confer responsiveness to the antiviral compound R-848. Nat. Immunol. 2002;3:499.
44. Salagianni M., Galani I.E., Lundberg A.M., Davos C.H., Varela A., Gavriil A., Lyytikainen L.P., Lehtimaki T., Sigala F., Folkersen L., et al. Toll-like receptor 7 protects from atherosclerosis by constraining "inflammatory" macrophage activation. Circulation. 2012;126:952-962.
45. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A., Cullender T.C., Mwangi S., Srinivasan S., Sitaraman S.V., Knight R., Ley R.E., Gewirtz A.T. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Tolllike receptor 5. Science. 2010;328:228-231.
