CC BY
71
Науковий огляд
УДК 15.099+615.212+615.9
DOI: 10.22141/2224-0586.16.5.2020.212218
Маркова С.О.1, Курдль Н.В.2, З'нов'ева МЛ.2, Студзинська Я.В.1, Ващенко Л.К.1, Псоченко К.В.1, Зацаринська О.1.1, Прийма Т.В.1
1 М1ська л1карня швидко! медично! допомоги, м. Микола!в, Укра!на
2 ДП «Науковий центр превентивно! токсиколог!!, харчово! та х/м/чно! безпеки ¡мен1 академ1ка Л.1. Медведя Мнстерства охорони здоров'я Укра!ни», м. Ки!в, Укра!на
Резюме. Актуальтсть. Широке застосування антикоагулянтних родентицидiв на ocHoei кумари-Hie у бiльшocтi крат свту i в Украiнi обумовлюе регулярне виникнення виnадкiв отруень серед населения. Мета — ознайомлення практичних лiкарiв ie бioлoгiчними i токсичними ефектами пoхiдних 4-гiдрoкcикумарину на прикладi окремого клЬшчного спостереження. Матерiали та методи. Проведено анализ сучасних джерел науково' шформаци за остант 20 ротв, присвячених до^дженню бioлoгiчних i токсичних ефектiв кумаритв. Розглянуто клiнiчний випадок отруення noхiдними 4-гiд-роксикумарину в жшки 40рокв, яка лтувалася на базЬ тoкcикoлoгiчнoгo вiддiлення лтарш швидко' медично'допомоги м. Миколаева. Застосоваш так методи: аналтичний, системного i пoрiвняльнo-го аналЬзу. Результати. Пащентка Д., 40ротв, доставлена в ургентному порядку до лoр-вiддiлення мкько' л^арн № 4 м. Миколаева з носовою кровотечею в червю 2018р. Шсля огляду лтарем па-щентка була госттал1зована, призначена гемостатична, антибактерiальна тератя i виконана передня тампонада носових хoдiв. Через двi доби на фон прогресуючо' коагулопати (протромбтовий тдекс (ПТ1) < 5 %; мiжнарoдне нормализоване вiднoшення (INR) > 10) пащентка була переведена до реанiмацiйнoгo вiддiлення, де розпочато введения гемостатикв (вiтамiн К 20 мг 3—4рази на добу), антибютитв, криcталoiдiв, донорсько' одногрупно'плазми. На 4-ту добу вiд моменту надходження до л^арн було з'ясовано, що пащентка Д. страждае вiд шизофрени i, зЬ cлiв матерi, ймoвiрнo, при-йняла невiдoму дозу щурячо' отрути на ocнoвi пoхiдних 4-гiдрoкcикумарину. Уреашмацшному вiд-дiленнi пащентка Д. проходила лтування протягом 14 дiб, тсля стабшзаци стану була переведена до тoкcикoлoгiчнoгo вiддiлення л^арн швидко' медично'1' допомоги м. Миколаева, де перебувала на л^ванн та реабытаци ще 25 дiб, тсля чого була переведена до пcихiатричнo'iлтарт. Висновки. Проблема гострих отруень пoхiдними 4-гiдрoкcикумарину залишаеться актуальною в клтчнш прак-тищ. Використання антидоту (вiтамiну К) дае позитивний результат при своечасному зверненщ патента за медичною допомогою. Бioлoгiчними маркерами токсичного процесу е показники INR, ПТ1, число трoмбoцитiв, а також ЬншЬ показники, що характеризують систему згортання крoвi. Слiд пам'ятати, що тяжка кoагулoпатiя зрозвитком внутршшх кровотеч ускладнюе дiагнocтику гострого отруення антикоагулянтами i нерiдкo е причиною, з яко' хiрургiчнi ускладнення у виглядi крoвoтечi трактуються як основне захворювання. K™40BÍ слова: антикоагулянтн родентициди; отруення; огляд
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» («Medicina neotloznyh sostoanij»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Курдть Наталiя Вгталпвна, кандидат медичних наук, старший науковий спiвробiтник, ДП «Науковий центр превентивно! токсикологи, харчовоТта МчноТ безпеки iменi академта Л.1. Медведя Мшктерства охорони здоров'я УкраТни», вул. ГероТв Оборони, 6, м. КиТв, 03680, УкраТна; e-mail: [email protected] For correspondence: Natalia Kurdil, PhD, Senior Research Fellow, State Enterprise "L.I. Medved Scientific Center of Preventive Toxicology, Food and Chemical Safety of the Ministry of Health of Ukraine", Heroiv Oborony st., 6, Kyiv, 03680, Ukraine; e-mail: [email protected]
Токсиколопя кумаритв: огляд л^ератури й ана^з випадку отруення поздними 4-пдроксикумарину
Вступ
Широке застосування родентицидав на ochobî ку-маринiв у бтьшост кра'Ун свиу обумовлюе втьний доступ населення до широкого кола небезпечних речовин, серед яких е повдш 4-гщроксикумарину. Огляд джерел науково'У iнформацiï i3 залученням пошукових систем Google Scholar, PubMed, Science Direct дозволив зрозумгга, що випадки отруень родентицидами антикоагулянтно'У дй' (англ. Long acting anticoagulant rodenticides, скороче-но — LAAR) е актуальною темою наукових публжащй останн1х 20 роив. Лише за даними Американсько'У асощ-аци' центрiв боротьби з отруеннями (англ. American Association of Poison Control Centers) протягом останн1х 25 роив було зареестровано близько 316 тисяч випадтв отруен-ня LAAR, серед яких близько 88 % — у дией. Понад 100 тисяч пащентав (кожний третiй) потребували госшталь заци' до медичних закладiв, де летальнiсть у данiй груш захворювань становила 2 %. Бтьшють отруень були не-навмисними, а шляхи потрапляння отрути рiзноманiтнi (шгаляцшний, штрний та пероральний). Останнiм часом у США щороку надаеться медична допомога в серед-ньому 2750 пащентам iз такими отруеннями [1].
Окремий збiр статистичних даних щодо отруень родентицидами антикоагулянтно'У дй' в Укра'Уш не веде-ться, але, за даними спецiалiзованих токсиколопчних вiддiлень мiст Киева i Миколаева, щороку рееструють-ся тяжкi випадки отруень антикоагулянтними родентицидами, коли пащенти потребують реанiмацiйних заходiв i тривало'У iнтенсивноï терапй'. Кумарини здатш викликати коагулопатiю шляхом антагонiзму з вггамь ном К. Клiнiчна картина при отруенш варiюе вiд май-же непомiтних симптомiв до некеровано'У коагулопатй', що супроводжуеться масивними кровотечами. У легких випадках отруення спостертаються крововиливи тд штру i слизовi оболонки, при тяжких — внутрш-нi кровотечi. Курси л^вання передбачають тривалий прийом вiтамiну К у великих дозах, трансфузй' ком-понентiв плазми (факторiв згортання) i рiзноманiтну симптоматичну терапiю.
Мета — ознайомлення практичних лiкарiв iз бюло-гiчними i токсичними ефектами кумаришв на прикладi окремого клiнiчного спостереження.
Матерiали та методи
Проведено аналiз сучасних джерел науково!' шфор-мацй' за останнi 20 рокiв, присвячених дослщженню бiологiчних i токсичних ефекпв природних i синтетич-них кумаришв в експериментах на тваринах. Дослщже-но клМчний випадок отруення похщними 4-пдрокси-кумарину в жшки 40 роыв за даними токсикологiчного вщдтення лiкарнi швидко'У медично'У допомоги м. Миколаева. Застосоваш такi методи: аналггачний, системного i порiвняльного аналiзу. Для збору та обробки даних дослiджень була побудована база даних iз вико-ристанням ресурсу Microsoft Excel 2007.
Результати
Кумарин (1,2-бензотрон) — речовина рослинного походження, мiститься в сировинi, що традицшно ви-користовуеться в харчовiй i парфумернш промисло-
I
boctí як натуральна ароматична добавка, структурна формула кумарину зображена на рис. 1.
Природний кумарин мютиться в коричному i лавандовому маслах, у ефiрному масл^ одержуваному з листя касй' (табл. 1), у незначних илькостях — в ягодах (чорнищ, морошщ), зеленому ча'', цикорй', со'', грибах (лат. Tricholoma matsutake), корищ та iншiй рослиннiй сировинi [2, 3].
Завдяки сво'й бiологiчнiй активност кумарин був запропонований як лшарський засiб для терапй' веноз-ноУ недостатностi [4, 5]. Данi щодо побiчних гепатоток-сичних ефектiв для людини, що розвивалися внаслiдок прийому кумаринвмюних лiкарських препаратiв [6, 7], мали суперечливий характер i викликали значний ш-терес до вивчення мехашзму токсично'' дй' кумарину та його метаболiзмy
Повiдомлення про гепатотоксичну даю кумарину, виявлену в експеримент на щурах i собаках, призвело до того, що в США вш був заборонений для прямого використання як харчова добавка, починаючи з 1954 р., що викликало дискусш про природу його токсичност i значний штерес дослiдникiв до вивчення механiзмiв його дй' [3].
Проведет експериментальш дослiдження з вико-ристанням рiзних видiв лабораторних тварин дозволили встановити, що основним органом-мшенню токсично'' дй' кумарину при тривалому надходженш в органiзм е печiнка [8, 9]. Протягом останшх двох десятилiть була проведена низка дослщжень токсич-них властивостей кумарину in vitro та in vivo та його токсикокiнетики в органiзмi ссавцiв рiзних видiв [10—13]. У результат було встановлено, що токсична дiя кумарину мае значнi ввдога вiдмiнностi, значною мiрою зумовленi особливостями його метаболiзму в органiзмi [14].
Перший етап трансформащ'У кумарину реал1зуеть-ся за двома напрямками. У результат 7-пдроксилю-вання кумарину утворюеться 7-ГОК, що виводиться
Таблиця 1. Вмст кумарину в деяких джерелах рослинного походження
Джерело Концентращя, ppma
Масло листя касй' 17 000-87 300
Масло листя китайськоУ кориц 40 600
Масло кори китайськоУ кориц 7000
Кориця (прянють) 900
Олiя м'яти перцевоУ 20
Зелений чай 0,2-1,7
Чорниця 0,0005
Примтка:а — частин на мльйон.
т
з оргашзму ссaвцiв i3 сечею. Шд час 3-пдроксилю-вання утворюеться 3-гiдроксикумарин, промiжним метаболiтом у даному процес е токсичний 3,4-епок-сид, що в подальшому трансформуеться з утворен-ням o-гiдроксифенiлальдегiду, який окислюеться до o-гiдроксiетанолу й о-пдроксифентоцтово! кислоти. Домшування одного з двох напрямыв метаболiзму кумарину в органiзмi зумовлюе мiжвидовi вщмшнос-тi в проявi гепатотоксичних властивостей дано! спо-луки [15, 16]. Для оргашзму примапв, як було показано в дослщженнях на бабу!нах, 7-гiдроксилювання з утворенням 7-ГОК е превалюючим i найбiльш ефек-тивним шляхом детоксикаци та елiмiнацi! кумарину [16, 17].
Дослщження метаболiзму кумарину з використан-ням тонких зрiзiв печiнки подтвердило, що в людини, приматiв, телят, а також в окремих видiв гризушв вiн перебiгае схоже, з переважанням процесу 7-пдрокси-лювання, тодi як у найбiльш широко використовувано-го для токсикологiчних дослiджень виду лабораторних тварин — щурiв переважае процес 3-пдроксилювання. В органiзмi людини утворення 3,4-епоксиду кумарину е незначним [17].
Шд час дослщження мехашзму токсично! дИ кумарину було показано, що його 7-пдроксилювання в мкросомах печiнки людини забезпечуеться високо-специфiчним цитохромом Р2А6, активнiсть якого може бути шдукована антиепiлептичними фармаколо-гiчними препаратами або пригнiчена при тяжких формах алкогольного цирозу печшки [18].
Цитохром Р2А6 представляе близько 15 % Р450-бiлкiв у мкросомах печiнки людини, залишаючись при цьому одним iз найменш вивчених ензимiв дано! гру-пи. На пiдставi отриманих даних було зроблено припу-щення про те, що випадки розвитку i ступiнь прояву токсичних ефектав кумарину в людини можуть бути наслiдком iндивiдуальних особливостей обмшних про-цесiв.
У дослщженш на добровольцях було пiдтверджено значну шдивщуальну варiабельнiсть спiввiдношення iнтенсивностi двох метаболiчних шляхiв [19], у результат чого утворення токсичного 3,4-епоксиду кумарину в органiзмi зростае. В експериментальних роботах встановлено, що кумарин при одноразовому введенш у великих дозах щурам викликае центролобулярний некроз гепатоцитiв [8, 20]. Це свщчить про те, що метабо-лiзм кумарину в даному випадку проходить з утворенням бтьш токсичних метаболтв.
Дослiдження in vitro показали, що хiмiчно актив-нi [3-l4C]-кумариновi метаболiти, що утворюються за участю цитохром-Р450-залежних ензимiв, здатш ко-валентно зв'язуватися з мкросомальними проте!нами [21]. Було зроблено припущення, що токсичним мета-болiтом у даному випадку може виступати 3,4-епок-сид. П1д час 3-гiдроксилювання кумарину утворюеться 3-пдроксикумарин, що деградуе з вщкриттям шроль-ного кiльця. У мкросомах печiнки щура кумарин вщ-грае роль субстрату для iзоензимiв пiдгруп цитохромiв Р450 1A i 2B [22]. У мiкросомальнiй системi печiнки людини за процес 7-пдроксилювання кумарину вщпо-
вiдальнi ферменти тдгрупи Р450 2А [23], якi й забез-печують основний напрямок метаболiзму з утворенням 7-ГОК.
Особливостi метаболiзму кумарину лежать також в основi мiжвидових вiдмiнностей його токсикоюнети-ки. Так, при штраперитонеальному введеннi кумарину щурам у дозi 50 мг/кг 50 % вiд введено! дози речовини виводилося з жовчю у виглядi неiдентифiкованих спо-лук iз розiмкнутим пiрольним кiльцем. При внутрш-ньоочеревинному введеннi 7-ГОК у такш дозi з жовчю виводилося лише 0,2 % речовини в незмшеному вигля-дi або у виглядi глюкуронових кон'югатiв. Це свiдчить про практично вщсутню ентерогепатичну циркуляцiю 7-ГОК [24]. Було зроблено припущення, що харак-терне для гепатотоксично! ди кумарину пошкодження жовчовивiдних протокiв, виявлене в експериментах на щурах, зумовлено бшарною екскрецieю токсичного метаболiту 3,4-епоксиду. Разом iз тим такий прояв ге-патотоксичностi не спостерiгаeться у видiв лабораторних тварин, для яких показано переважання 7-пдро-ксилювання кумарину з утворенням 7-ГОК, якому не властиве виведення з жовчю.
З оргашзму людини (при пероральному введенш у дозi 200 мг/кг) кумарин виводиться досить швидко, при цьому 79 % виводиться у витвд 7-ГОК [25]. При введенш в екшвалентнш дозi щурам елiмiнацiя становить лише 35 %, з яких 7-ГОК становить менше шж 0,1 % [26]. Даш вщмшност обумовленi швидкою абсорбщею кумарину в кишечнику людини та вщсутшстю ентеро-гепатично! циркуляци його метаболггу — 7-ГОК.
Токсичнi властивост кумарину широко дослщже-нi. При пероральному введенш щурам ЛД50 речовини становить 292—680 мг/кг [27]. За умов хрошчного над-ходження кумарину впродовж 2 роив у дослщженш на собаках встановлено недшчу дозу — 10 мг/кг [28], лiмiтуючий ефект для встановлення недшчо! дози — гепатотоксична дiя речовини. Як було встановлено в субхрошчному експеримент на щурах (13 тижнiв) при внутршньошлунковому введеннi кумарину в дозах 19, 38, 75, 150, 300 мг/кг, при ди максимально! дози шд-вищувалася активнiсть ферментiв — маркерiв гепатотоксично! д11: АлАТ, АсАТ, орштинкарбамо!лтрансфе-рази, сорбiтолдегiдрогенази. При ди кумарину в дозi 150 мг/кг i вище [29] були виявленi дегенерацiя та некроз гепатоцитав центролобулярно! зони, ознаки хрошчного запалення, гiперплазiя жовчних протоюв.
Хронiчне надходження (2 роки) кумарину до оргашзму щурiв у дозах 25, 50, 100 мг/кг показало, що пс-томорфолопчш змши виявлялися переважно в печiнцi ^броз, некроз, цитотоксична дiя), нирках (нефропа-тiя) та передшлунку (ульцерогенна дiя) [29]. Дослщжен-ня впливу кумарину на МОГС печшки щурiв дозволило встановити, що вш знижуе актившсть цитохрому Р450 та деметилювання амiдопiрину в дозах 135 мг/кг та вище у тварин за умов вутршньошлункового надходження в дозах 15, 45, 135, 405 мг/кг упродовж 7 дшв [30]. При введенш щурам-самкам кумарину в леталь-них дозах 250 та 1000 мг/кг (30 та 47 % летальност вщ-повщно) було виявлено, що вш викликае гшоглкемш тривалютю близько 24 годин [31].
Канцерогенна активнiсть кумарину при перораль-ному надходженнi дослiджена у двох експериментах на мишах та в одному дослщженш на щурах [32]. У мишей одше! з двох дослiджених лiнiй кумарин викликав збiльшення кiлькостi випадкiв аденом та карцином ле-гень (самцi та самки), а також гепатоцелюлярно! кар-циноми в самиць. У дослщженш на щурах було вста-новлено, що кумарин викликав випадки тубулярно! аденоми нирок.
За канцерогенною дiею кумарин класифшований як речовина, що належить до 3-го класу небезпеч-ностi за класифшашею Мiжнародноl агенцп з до-слiдження раку (англ. International Agency for Research on Cancer) [32]. Як вщомо, питання про наявнють у дослщжувано! речовини вщдалених ефектiв е одним Í3 важливих пiд час оцiнки безпечностi li вико-ристання. Проведенi дослiдження з використанням низки моделей in vivo дозволяють стверджувати, що кумарин не мае генотоксичних властивостей [28, 33], в дослщженнях на мишах, щурах, кроликах, мшюви-нях була показана вщсутшсть тератогенно! дп кумарину [32].
Похiднi кумарину, що утворенi приеднанням пд-роксильних або метоксильних груп до кумаринового остову, мають назву простих кумаринiв.
Таблиця 2. Пдроксикумарини з антикоагулянтними властивостями
Генерична назва препарату XÍMÍ4H8 формула ЛД50 для щурiв, мг/кг
Кумахлор OCXO OH А СНз 900
'и Cl
о. Ф i Ф 1_ ГО 3 о. ф d Кумафурил ocxO ^o 1 nJL ^CH3 OHO^| 3 0,4
Варфарин ocxO -O V/V^ch—CH — с^ JL ^CH3 OHÓ 3 58 (11-323)
'и го о. ф I ф Бродифакум rrBr ofxlxr7 OH Cj 0,26
1_ го о. сз Дифенакум aOxO OH Cj 1,8
OH
Ott / R
^O
Рисунок 2. Загальна х'м'чна структура г'щроксикумарин'в з антикоагулянтними властивостями
Похщш 4-гщроксикумарину. Наявнють у похщно! кумарину гздроксильно! групи в 4-му положеннi харак-теризуе 4-гiдроксикумарин, якому властивий вираже-ний антикоагулянтний ефект.
Антикоагулянтш властивостi речовини вперше були виявлеш пiд час з'ясування причин масового отруення худоби зопрiлим силосом [34], осктьки дана сполука утворюеться внаслiдок ферментаци кумарину простiшими грибами.
На основi 4-гiдроксикумарину синтезовано низку речовин з антикоагулянтними властивостями рiзно-го ступеня вираженост — бродифакум, дикумарол, варфарин, що знаходять свое застосування як лшар-ськ1 засоби для профилактики тромбозiв та емболи при низцi захворювань [35], та пестицидiв — засобiв дера-
т
тизаци. Родентициди, яи належать до групи 4-пдро-ксикумарину (суперварфарини), використовуються для знищення щурiв i мишей. Суперварфарини блоку-ють вiтамiн-К-залежне у-карбоксилювання залишыв глутамшово! кислоти в попередниках протромбшу в 100 разiв сильшше (в еквiмолярному спiввiдношеннi), нiж варфарин. Крiм того, перiод !х натввиведення до-сягае 120 дгб, а у варфарину вш дорiвнюe 42 годинам. У плазмi кровi знижуеться вмiст факторiв VII, IX, X i II. У мiру зменшення концентраций факторiв згортання кровi виникають клiнiчнi прояви !х дефiциту (зазвичай на 2—3-й день). Проковтування невелико! илькост отрути навряд чи може завдати шкоди оргашзму. Ба-гаторазовi дози, що приймаються упродовж декшькох днiв або тижнiв, можуть призвести до серйозного отру-ення i навiть смертi. Найчастiше виникають кровотечi в сечостатевiй системi, шлунково-кишковому тракта, носовi кровотечi. Механiзм iнтоксикацi! кумаринови-ми антикоагулянтами полягае в порушенш клиинно'! рециркуляци фактора згортання кровi — вiтамiну К, наслiдком чого е вторинна коагулопапя. Цей клас ре-човин вiдрiзняeться високою бюлопчною активнiстю та токсичнiстю (табл. 2) [36, 37].
Похщш 7-гщроксикумарину. Введення пдроксигру-пи до молекули кумарину в положенш С7 зменшуе токсичшсть похщно! кумарину (табл. 3) [38, 39]. Серед наведених у табл. 3 даних ус речовини в 5—10 разiв менш токсичш, нiж кумарин, i бiльше шж у 5000 разiв менш токсичш, шж високотоксична похiдна 4-гiдро-ксикумарину — дифенакум.
Значна кшьысть 4-гiдроксикумаринiв та !х по-хiдних синтезована останнiм часом, та 1х фармако-логiчна дiя активно дослщжуеться [39]. Бiльшiсть iз них чинить антикоагулянтну даю, проте варфарин, флокумафен, бродифакуму бромщ, похiднi дифена-куму та бензопiранодикумарину 3-(р-нпробензил)-4-пдроксикумарин мають бiльш широкий спектр активностей, включаючи протиартритну, протиза-пальну, протипухлинну, антитромбозну, антибактерь альну, фотосенсибшзуючу та тератогенну. Проте саме антикоагулянтна дiя е найбiльш характерною рисою цього класу сполук.
Так, варфарин, що належить до антикоагулянтiв першо! генераци, та так! сполуки, як бродифакум, бро-мадiолон, хлорофацинон, дифенакум, куматетралт, флокумафен, дифетiалон, е ефективними пестицида-ми-родентицидами.
Для друго! генераци антикоагулянтних роденти-цидiв, до яких належать дифенакум та бродифакум, характерним е тривалий перюд напiввиведення з плаз-ми (91,7 дня), тодi як перюд нашввиведення з тканин печшки коливаеться вiд 15,8 дня для куматетралту до 307,4 дня для бродифакуму. Загалом перiод натввиве-дення з плазми кровi в антикоагулянтав друго! генерацГ! значно тривалший порiвняно зi сполуками першо! генерацГ!.
Таким чином, так зваш суперварфарини — дифенакум, бродифакум, флокумафен, дифепалон демон-струють бiльш виражений антикоагулянтний ефект порiвняно з варфарином. Новггш аналоги дифенакуму з водневим або фенольним радикалом викликають ви-ражене шпбування 2,3-епоксиредуктази вiтамiну К з концентращею 1/2 максимального iнгiбування IC50 — 0,4 ^М, ефект яко! порiвнюваний з ефектом варфарину. При цьому дифенакум-Н перевищуе варфарин за анти-коагулянтною активнiстю у 2,5 раза, а дифенакум-фе-нiл у 10 разiв менш активний порiвняно з варфарином. Так1 результати свщчать про те, що водневий зв'язок у дашй молекулi вiдiграe провiдну роль у зв'язуванш активного центру ензиму [40].
КлЫчний випадок отруення похiдним 4-гiдроксикумарину
Пацieнтка Д., 40 рок1в, доставлена бригадою екс-трено! медично! допомоги до лор-вiддiлення мюь-ко! лiкарнi № 4 м. Миколаева з носовою кровотечею 26.06.18 р. Шсля огляду черговим лкарем пацieнтка була госшталiзована, призначена гемостатична, анти-бактерiальна терапiя i виконана передня тампонада носових ходiв.
За результатами дослщження системи згортання кровi вiд 26.06.18 р. встановленi так! показники: фiбри-ноген — 4,8; час рекальцифкаци — 90 с; протромбшо-вий iндекс (ПТ1) — 81 %; час згортання кровi — вщ 6'3"
Таблиця 3. Малотоксичн пох'щш 7-г'щроксикумарину
Структурна формула Назва ЛД50, мг/кг Шлях надходження Вид тварин
"•-о Скополетин •800 Внутршньошлунково Щури
НО^^О^О 0Н Фраксетин 2300 Внутрiшньошлунково Щури
НО'^О^О Ескулетин 1450 Внутрiшньоочеревинно Щури
до 7'0". Наступно! доби виконаш загальнi дослiдження KpoBi i ce4i (табл. 4, 5).
У лор-вщдшенш пацieнтка перебувала 2 доби, протя-гом перiоду лiкування постiйно повторювалася носова кровотеча, у зв'язку з чим проводилася тампонада носо-вих ходiв. З урахуванням негативних змш в аналiзах сечi був виставлений даагноз: гострий геморагiчний цистит.
Пащентка була оглянута урологом i пнекологом, але вiд госпiталiзащl до уролопчного вiддiлення вщмо-вилася, i 28.06.18 р. була направлена до терапевтичного вщдтення за мюцем проживання для продовження ль кування. Однак у зв'язку з попршенням стану на фош прогресуючо! коагулопатй' 28.06.18 р. було виршено перевести пацieнтку 29.06.18 р. до реашмацшного вщдтення.
У реанiмацiйному вiддiленнi на ранок 29.06.18 р. було встановлено: коагулящя вщсутня, ПТ1 65 %, ви-раженi явища коагулопатй'. Призначено симптоматич-не лiкування, що включало засоби гемостатично! дц, антибiотики, внутрiшньовенне введення кристалощв, донорсько! одногрупно! плазми. Однак стан пащентки продовжував погiршуватися, прогресували явища коагулопатй', що проявилося зниженням ПТ1 < 5 % станом на ранок 04.07.18 р., на ранок 06.07.18 р. результати були такими: ПТ1 — 8 %; мiжнародне нормалiзоване вщношен-ня (INR) — 5,98; протромбшовий час (ПТЧ) — 65,8 с; на 10.07.18 р.: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) — 140 с; фiбриноген — 5,6 г/л; ПТЧ — 227 с; протромбш за Киком — < 5 %; INR — > 10. Причина тяжко! коагулопатй' залишалася нез'ясованою.
Лшарями повторно дослщжено анамнез життя та захворювання пащентки Д., за результатами чого з'ясовано таке: пащентка Д. страждае вщ шизофрени та за рк: до захворювання вона протягом тижня перебувала з аналопчними симптомами на стащонарному лшуванш в гематологiчному вiддiленнi.
Поеднавши щ факти, лiкарi запiдозрили отруення невщомою речовиною з вираженою антикоагулянтною дieю. При детальному опитуваннi матерi постражждало! вдалося з'ясувати, що пацieнтка Д. купувала щурячу
отруту на 0CH0Bi похiдних 4-гiдроксикумарину i, мож-ливо, приймала ii протягом декшькох днiв. Пiзнiше ця версiя знайшла пiдтвердження.
У реанiмацiйному вiддiленнi пащентка Д. проходила лкування протягом 14 дiб (i3 29.06.18 р. по 12.07.18 р.), тсля стабшзаци стану була переведена до токсиколопчного вiддiлення лiкарнi швидко'' медично'' допомоги м. Миколаева, де перебувала на лшуванш та реабштаци протягом 25 дiб (i3 12.07.18 р. до 06.08.18 р.).
При надходженш до токсиколопчного вщдтення 13.07.18 р. бiохiмiчнi показники були такими: загальний бток — 73,0 г/л; бiлiрубiн — 11,1 ммоль/л (прямий —
I,3 ммоль/л; непрямий — 9,8 ммоль/л); тимолова проба — 1,2; холестерин — 4,9 ммоль/л; сечовина — 2,5 ммоль/л; азот сечовини — 1,17 ммоль/л; залишко-вий азот — 0,38 ммоль/л; АсАТ — 18,0 Од/л; АлАТ —
II,0 Од/л; калш — 4,5 ммоль/л; натрш — 138 ммоль/л; кальцш — 1,2 ммоль/л; хлориди — 108 ммоль/л; цукор кровi — 3,8 ммоль/л.
На жаль, точно визначити дозу i перюд вживання отрути так i не вдалося. Протягом усього перюду пере-бування в токсиколопчному вщдтенш проводилося симптоматичне лiкування коагулопатй' iз застосуван-ням вшасолу (2,0 мл 1% р-ну в амп., 3—4 рази на добу) та шших засобiв симптоматично'' терапи.
Суттевих вiдхилень бiохiмiчних показнитв кровi пацiентки Д. за перюд перебування в токсиколопчно-му вщдтенш не було вiдмiчено. Динамiка загальних показник1в кровi, сечi та системи згортання кровi протягом лшування надана в табл. 4—8.
Протягом лкування були виконанi: ультразвукове дослщження органiв черевно'' порожнини i нирок, рент-генографiя органiв грудно'' клики й електрокардюгра-фiя — патологи не виявлено. Пацiентка Д. була оглянута психиатром, пщтверджений диагноз, надаш рекомендацй'.
Тривала тампонада носових ходiв у пацiентки обу-мовила ускладнення у виглядi перфорацй' носово'' перегородки i пролежня верхньо'' губи i нiздрi злiва, що обу-мовило тривалий перiод лiкування у лор-лшаря. Пiсля загоення ран i стабiлiзацii лабораторних показник1в
Таблиця 4. Показники анал'зу кров'1 пац 'шнтки Д. (мська лкарня № 4, м. МиколаУв)
Дата Ер., 1012 Hb, г/л Ц/п Тромб., тис. Лейк., 109 Е., % П., % С., % Л., % М., % ШОЕ, мм/ч
27.06.18 4,3 134 0,93 206 7,6 1 8 69 16 6 15
Таблиця 5. Показники анал'зу сеч '1 пащентки Д. (мська лкарня № 4, м. МиколаУв)
Дата Колiр Прозорють ПВ рН Бток Глюкоза Ер., 1012 Лейк., 109 Солi
27.06.18 Свп"ло-жовтий Прозора 1005 Слабокисла 0,198 % - Усе п/з - -
28.06.19 Червоний Мутна 1006 Слабокисла 3,3 % - 50-60 4-6-7 Оксалати — 5 у п/з
Таблиця 6. Показники анал'зу сеч '1 пацентки Д. (лкарня швидкоУ медичноУ допомоги, м. МиколаУв)
Дата Колiр Прозорють ПВ рН Бток Глюкоза Ер., 1012 Лейк., 109 Ештелш Солi
12.07.18 Жовтий Прозора 1020 Слабокисла 0,066 % - 1-2 Од. Од. Кальцю
30.07.18 Блщо-жовтий Прозора 1004 Слабокисла - - 6-8 Мала ктькють -
пaцieнткa Д. була переведена до психiатрично! лiкарнi з дiагнозом: гостре отруення родентицидом (похiдним 4-гiдроксикумарину з 20.06.18 р.). Су!цидальна спро-ба. Токсична коагулопапя. Повторнi носовi кровотечi. Геморапчний цистит. Постгеморагiчна анемiя. Пролежень лiвоl пазухи i верхньо! губи злiва. Перфорацiя носово! перегородки. Ендогенне захворювання.
Обговорення
Iсторiя хвороби пащентки Д. е свiдченням рiзнома-ттносп i складностi клЩчно! картини, що утворюеть-ся внаслiдок потужно! антикоагулянтно! ди кумаринiв. У нашому випадку, незважаючи на клiнiчний досвiд ль карiв, як! першими оглядали пащентку, вiрний дiагноз не був виставлений своечасно. Як свщчать данi табл. 4 i 5, при надходженнi до лiкарнi в пацieнтки Д. кштчш показники кровi були близькими до норми, натомiсть у показниках сечi вiдмiчалися вираженi патологiчнi змь ни, що прогресивно погiршувалися протягом першо! доби спостереження. Незважаючи на ознаки коагуло-пати, додатковi дослщження показник1в гомеостазу не були призначеш, хоча в даному випадку вони могли б допомогти запiдозрити, що носова кровотеча мае осо-бливi причини, а коагулопатiя мае вторинний характер.
Таким чином, пролонгащя перюду симптоматичного лiкування носово! кровотечi призвела до рiзкого погiршення стану хворо! на 3-тю добу спостереження, що обумовило Г! переведення до реашмацшного вщдь лення з критичними показниками системи згортання кровь Своечасно не був зiбраний анамнез життя, що не дозволило затдозрити вживання токсично! речовини i призначити вщповщне обстеження i лiкування. Шлу-нок пащентки не був промитий, кишечник не був спо-
^т
рожнений, тому кумарин продовжував всмоктуватися i накопичуватися в органiзмi пащентки, поглиблюючи порушення гомеостазу i посилюючи тяжкiсть токсичного синдрому.
Явища вторинно! коагулопати, що обумовлена блокуванням дГ! вггамшу К в органiзмi пацieнтки Д., набули максимальних проявiв на 3-тю — 4-ту добу з моменту госmталiзащ! та продовжувалися протягом 15 дiб, незважаючи на iнтенсивне лкування. Даний факт е свiдченням того, що причиною отруення була токсична речовина, що належить до похщних 4-пдро-ксикумаринiв друго! генераци, яы мають перiод натв-виведення з тканини печшки 15 дiб i бiльше.
Слiд зауважити, що при першому оглядi пащент-ки Д. у лор-лiкарiв не було подстав пiдозрювати отруення кумарином, що було обумовлене тим, що особа мала псих1чт розлади i свщомо чи несвiдомо не вказала про факт вживання отруйно! речовини.
Особливють даного випадку полягае також у тому, що складно було визначити, яку дозу отрути i скшьки разiв прийняла пацieнтка Д. Ретроспективно ощнюю-чи розвиток хвороби, тяжысть стану пацieнтки i сту-пiнь порушень гомеостазу, можна зробити припущення про неодноразовий прийом i протягом тривалого часу речовини, що належить до похщних 4-гщроксикумари-ну. Таю випадки в клМчнш практищ спостерiгаються нечасто, але вони добре запам'ятовуються, оскiльки потребують вiд лiкарiв чималих зусиль для збереження життя пащента та мiнiмiзацi! негативних наслщыв для його здоров'я.
Випадок демонструе, що клМчна дiагностика вторинних коагулопатiй е складним завданням. При неможливостi проведення хiмiко-аналiтичних досль
Таблиця 7. Показники анал'зу кров'1 пащентки Д. (л'икарня швидко/ медично допомоги, м. МиколаУв)
Дата Ер., 1012 НЬ, г/л Ц/п Тромб., тис. Лейк., 109 Е., % П., % С., % Л., % М., % ШОЕ, мм/ч
12.07.18 3,1 84 0,88 5,6 5 3 57 24 8 46
13.07.18 3,3 93 0,83 511 8,5 5 5 67 20 8 55
14.07.18 2,0 62 0,92 490 8,9 3 5 65 22 7 55
15.07.18 2,8 82 0,9 350 10,2 2 8 62 20 8 60
20.07.18 2,6 74 0,84 247 12,7 2 10 60 21 7 65
30.07.18 1,7 72 1,2 324 5,1 3 7 51 32 9 60
02.08.18 3,0 74 0,73 394 6,5 5 2 48 35 10 60
Таблиця 8. Показники системи згортання кров! пацентки Д. (лкарня швидко)' медично)' допомоги, м. Микола/в)
Дата АЧТЧ, с ПТЧ, с ПТЧ за Квком, % Фiбриноген, г/л Час згортання кров^ хв
13.07.18 80,0 99,0 6,0 9,8 4,0 Пюля 10' згортання немае
15.07.18 81,0 14,0 4,37 6,8 Пюля 10' згортання немае
20.07.18 60,0 14,5 58 1,44 8,4
23.07.18 56,0 37,0 18,0 3,36 5,3
27.07.18 44 34,7 19,0 3,17 5,0
30.07.18 50 42,0 12,0 4,45 5,0 9'40"-10'40"
03.08.18 55 38,8 17,0 3,5 4,4
джень (рiдиннa хроматографiя — мас-спектрометр1я, LC-MS) на вмют кумаринiв у KpoBi пацieнта ключову роль у встановленш дiагнозу вiдiграють яюсть збору анамнезу життя та анамнезу захворювання, динамiч-не спостереження за показниками системи згортання кров^ бiохiмiчними показниками кровi i загальними клiнiчними показниками кровi i сечi.
Багато поколiнь практичних лiкарiв у сво'ш дiяль-ност застосовують принцип: «Правильно зiбраний анамнез — половина д1агнозу». У випадках, коли спш-кування з пащентом ускладнене з будь-яких причин, не слщ зволiкати з проведенням конситуму, доцiльно найшвидше залучити спецiалiстiв рiзних профiлiв для проведення диференщально! дiагностики складного клiнiчного випадку.
Висновки
1. Проблема гострих отруень антикоагулянтними родентицидами на основi похiдних 4-пдроксикумари-ну залишаеться актуальною в клiнiчнiй практищ.
2. Використання як антидоту вгтамшу К дозволяе отримати позитивний результат при своечасному звер-неннi пащента за медичною допомогою.
3. Бюлопчними маркерами токсичного процесу при отруенш антикоагулянтними родентицидами е ПТ1, INR, число тромбоцитiв та iншi показники, що характеризуюсь систему згортання кровь
4. Слд пам'ятати, що коагулопатая тяжкого сту-пеня з розвитком внутршшх кровотеч ускладнюе дiагностику гострого отруення антикоагулянтами i нередко е причиною того, що хiрургiчнi ускладнення у ви-глядi кровотечi трактуються як основне захворювання.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв та власно! фшансово! защ-кавленостi при шдготовщ дано! статтi.
Список лiтератури
1. Tran M.H., King N.C. Epidemiology and symptomatology of long acting anticoagulant rodenticide poisoning. J. Epidemiol. Res. 2015. V. 2. № 2. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.5430/jer.v2n2p1.
2. Pereira T.M., Franco D.P., Vitorio F., Kummerle A.E. Couma-rin compounds in medicinal chemistry: some important examples from the last years. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2018. V. 18. № 2. Р. 124-148. DOI: 10.2174/1568026618666180329115523.
3. Lake B.G. Coumarin metabolism toxicity and carcinogenicity: relevance for human risk assessment. Food and Chemical Toxicology. 1999. № 37. Р. 423-453. DOI: 10.1016/s0278-6915(99)00010-1.
4. Egan D., O'Kennedy R., Moran E. et al. The pharmacology, metabolism, analysis and applications of coumarin and coumarin -related compounds. Drug Metab. Rev. 1990. № 22. Р. 503-529. DOI: 10.3109/03602539008991449.
5. Dexeus F.H., Logothetis C.J., Sella A.F. et al. Phase IIstudy of coumarin and cimetidine in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clm. Oncol. 1990. № 8. P. 325-329. DOI: 10.1200/ JCO.1990.8.2.325.
6. Cox D., O'Kennedy R., Thornes R.D. The rarity of liver toxicity in patients treated with coumarin (1,2-benzopyrone). Hum. Toxicol. 1989. № 8. P. 501-506. DOI: 10.1177/096032718900800612.
7. Morris L., Welsby P.D., Morris L. Side-effects of coumarin. Postgrad. Med. J. 1995. № 71. P. 701-702. DOI: 10.1136/ pgmj.71.841.701-a.
8. Lake B.G. Investigations into the mechanism of coumarin-induced hepatotoxicity in the rat. Arch. Toxicol. Suppl. 1984. № 7. P. 16-29. DOI: 10.1007/978-3-642-69132-4 2.
9. Lake B.G., Evans J.G. Effect of pretreatment with some mixed-function oxidase enzyme inducers on the acute hepatotoxicity of coumarin in the rat. Food Chem. Toxicol. 1993. № 31. P. 963-970. DOI: 10.1016/0278-6915(93)90005-j.
10. Beckley-Kartey S.A.J., Hotchkins S.A.M., Capel M. Comparative in vitro skin absorption and metabolism of coumarin (1,2-ben-zopyrone) in human, rat, and mouse. Toxicology and Applied Pharmacology. 1997. № 145. P. 34-42. DOI: 10.1006/taap.1997.8154.
11. Ratanasavanh D., Lamiable D., Biour M. et al. Metabolism and toxicity of coumarin on cultured human, rat, mouse and rabbit hepatocytes. Phundamental clinical pharmacology. 1996. V. 10. № 6. P. 504-510. DOI: 10.1111/j.1472-8206. 1996. tb00607.x.
12. Born S.L., Api A.M., Ford R.A. et al. Comparative metabolism and kinetics of coumarin in mice and rats. Food Chem. Toxicol. 2003. № 41. P. 247-258. DOI: 10.1016/s0278-6915(02)00227-2.
13. Koenigs L.L., Peter R.M., Thompson S.J. et al. Mechanism-based inactivation of human liver cytochrome P450 2A6 by 8-methoxypsoralen. Drug Metabolism and Disposition. 1997. № 25. P. 1407-1415. PMID: 9394031.
14. Fentem J.H., Fry J.R. Species differences in the metabolism and hepatotoxicity of coumarin. Comp. Biochem. Physiol. 1993. № 104. P. 1-8. DOI: 10.1016/0742-8413(93)90102-q.
15. Rietjens I., Boersmaa M., Zaleskaa M., Punt A. Differences in simulated liver concentrations of toxic coumarin metabolites in rats and different human populations evaluated through physiologically based biokinetic (PBBK) modeling. Toxicology in Vitro. 2008. V. 22. № 8. P. 1890-1901. DOI: 10.1016/j.tiv.2008.09.004.
16. Evans J.G., Gaunt I.F., Lake B.G. Two-year toxicity study on coumarin in the baboon. Food Cosmet. Toxicol. 1979. № 17. P. 187193. DOI: 10.1016/0015-6264(79)90280-3.
17. Steensma A., Beamand J.A., Walters D.G. et al. Metabolism of coumarin and 7-ethoxycoumarin by rat, mouse, guinea pig, Cy-nomolgus monkey and human precision-cut liver slices. Xenobiotica. 1994. № 24. P. 893-907. DOI: 10.3109/00498259409043288.
18. Pelkonen O., Rautio A., Raunio H. et al. CYP 2A6: a human coumarin 7-hydroxylase. Toxicology. 2000. V. 144. Iss. 1—3. P. 139147. DOI: 10.1016/S0300-483X(99)00200-0.
19. Abraham K., Pfister M., Wohrlin F. Lampen A. Relative bioavailability of coumarin from cinnamon and cinnamon-containing foods compared to isolated coumarin: a four-way crossover study in human volunteers. Molecular nutrition & food research. 2011. V. 55. № 4. P. 644-653. DOI: 10.1002/mnfr.201000394.
20. Lake B.G., Gray T.J., Evans J.G. et al. Studies on the mechanism of coumarin-indiced toxicity in rat hepatocytes: Comparison with Investigations into the mechanism and other coumarin metabolites. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1989. № 97. P. 311-323. DOI: 10.1016/0041-008X(89)90336-0.
21. Evans J.G., Appleby E.C., Lake B.G. et al. Studies on the induction of cholangiofibrosis by coumarine on the rat. Toxicology. 1989. № 55. P. 207-224. DOI: 10.1016/0300-483X(89)90187-X.
22. Peters M.M., Walters D.G., van Ommen B. et al. Effect ofin-ducers of cytochrome P 450 on the metabolism of [3-HC] coumarin by rat hepatic microsomes. Xenobiotica. 1991. № 21. P. 499-514. DOI: 10.3109/00498259209046647.
23. Miles J.S., McLaren A.W., Forrester L.M. et al. Identification of the human liver cytochrome P-450 responsible for coumarin 7-hydroxylase activity. Biochem. J. 1990. № 267. P. 365-371. DOI: 10.1042/bj2670365.
24. WilliamsR.T., Millburn P., Smith R.L. The influence of en-terohepatic circulation on toxicity of drugs. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1965. № 123. P. 110-113. DOI: 10.1111/j.1749-6632. 1965.tb12249.x.
25. Shilling W.H., Crampton R.F., Longland Shilling R.C. Metabolism of coumarin in man. Nature. 1969. №221. P. 664-665. DOI: 10.1038/221664b0.
26. Feuer G., Golberg L., Gibson K. Liver response tests. VII Coumarin metabolism in relation to the inhibition of rat-liver glucose 6-phosphatase. Food Cosmet. Toxicol. 1966. № 4. P. 157-167. DOI: 10.1016/s0015-6264(66)80459-5.
27. Jenner P.M., Hagan E.C., Jean M. Taylor, Cook E.L., Fitzhugh O.G. Food Flavouring and compounds of related structure. I. Acute oral toxicity. Food Cosmet. Toxicol. 1964. № 2. P. 327-343. Publisher: Elsevier BV. URI: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/ S0015626464801929.
28. Scientific Opinion of the Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in Contact with Food on a request from the European Commission on Coumarin in flavourings and other food ingredients with flavouring properties.The EFSA Journal. 2008. № 793. P. 1-15. DOI: 10.2903/j.efsa.2008.793.
29. NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of Coumarin (CASNo. 91-64-5) in F344/NRats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies). National Toxicology Program. National Toxicology Program technical report series. 1993, Sep. Iss. 422. 340p. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12616289. PMID: 12616289.
30. Grasso P., Wright M.G., Gangolli S.D., Hendy R.J. Liver response tests. IX. Cytopathological changes in the enlarged but histologically normal rat liver. Food Cosmet. Toxicol. 1974. № 12. P. 341350. DOI: 10.1016/0015-6264(74)90006-6.
31. Mishkinsky J.S., Goldschmied A., Joseph B. et al. Hypoglycemic effect of Trigonella foenum greacum and Lupinus termis (Le-guminosae) seeds and their major alkaloids in alloxan-diabetic and normal rat. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1974. V. 210. № 1. P. 2737. PMID: 4280278.
^m
32. International Agency for Research on Cancer (IARC) — Sum -maries & Evaluations COUMARIN (Group 3). 2000. V. 77. P. 193. URL: http://www.inchem.org/documents/iarc/vol77/77-04.html.
33. Lacy A., O'Kennedy R. Studies on coumarins and coumarin-related compounds to determine their therapeutic role in the treatment of cancer. Current Pharmaceutical Design. 2004. V. 10. № 3. P. 37973811. DOI: 10.2174/1381612043382693.
34. Bye A., King H.K. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus. Fresenius. Biochemical Journal. 1970. № 117. P. 237-245. DOI: 10.1042/bj1170237.
35. Verhoef T.I., Redekop W.K., Daly A.K. et al. Pharmaco-genetic-guided dosing of coumarin anticoagulants: algorithms for warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. British journal of clinical pharmacology. 2014. V. 77. № 4. P. 626-641. DOI: 10.1111/ bcp.12220.
36. Petterino C., Paolo B. Toxicolgy of various anticoagulant ro-denticides in animals. Vet. Hum. Toxicol. 2001. № 43. P. 353-360. PMID: 11757996.
37. Valchev I., Binev R., Iordanova V. et al. Anticoagulant ro-denticide intoxication in animals. Turk. J. Vet. Anim. Sci. 2008. V. 32. № 4. P. 327-243. URL: http://journals.tubitak.gov.tr/veterinary/is-sues/vet-08-32-4/vet-32-4-1-0607-12.pdf.
38. Tubaro A., Del Negro P., Ragazzi E. et al. Anti-inflammatory and peripheral analgesic activity of esculetin in vivo. Pharmacol. Res. Commun. 1988. № 20. Suppl. 5. P. 83-85. DOI: 10.1016/s0031-6989(88)80847-6.
39. Synthetic Approaches and Biological Activities of 4-Hy-droxycoumarin Derivatives Jae-Chul Jung and Oee-Sook Park. Molecules. 2009. 14. 3. P. 4790-4803. DOI: 10.1016/s0031-6989(88) 80847-6.
40. Chen D.U., Kuo P.Y., Yang D.Y. Design and synthesis of novel diphenacoum-derived, conformation-restricted vitamin K 2,3-epoxide reductase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. 15. P. 2665-2668. DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.03.005.
OTpuMaHo/Received 24.02.2020 Pe^H30BaH0/Revised 02.03.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 06.03.2020 ■
Маркова С.О.1, Курдиль Н.В.2, Зиновьева М.Л.2, Студзинская Я.В.1, Ващенко Л.К.1, Писоченко К.В.1, Зацаринская О.И.1, Прийма Т.В.1
1 Городская больница скорой медицинской помощи, г. Николаев, Украина
2 ГП «Научный центр превентивной токсикологии, пищевой и химической безопасности имени академика Л.И. Медведя Министерства здравоохранения Украины», г. Киев, Украина
Токсикология кумаринов: обзор литературы и анализ случая отравления производными 4-гидроксикумарина
Резюме. Актуальность. Широкое применение антикоагу-лянтных родентицидов на основе кумаринов в большинстве стран мира и в Украине определяет регулярное возникновение случаев отравлений среди населения. Цель — ознакомление практических врачей с биологическими и токсическими эффектами производных 4-гидроксикумарина на примере отдельного клинического наблюдения. Материалы и методы. Проведен анализ современных источников научной информации за последние 20 лет, посвященных исследованию биологических и токсических эффектов кумаринов. Рассмотрен клинический случай отравления производными 4-гидрокси-кумарина у женщины 40 лет, проходившей лечение на базе токсикологического отделения больницы скорой медицин-
ской помощи г. Николаева. Применены следующие методы: аналитический, системного и сравнительного анализа. Результаты. Пациентка Д., 40 лет, доставлена в ургентном порядке в лор-отделение городской больницы № 4 г. Николаева с носовым кровотечением в июне 2018 года. После осмотра врачом пациентка была госпитализирована, назначена гемостатиче-ская, антибактериальная терапия и выполнена передняя тампонада носовых ходов. Через двое суток на фоне прогрессирующей коагулопатии (протромбиновый индекс (ПТИ) < 5 %; международное нормализованное соотношение (INR) > 10) пациентка была переведена в реанимационное отделение, где начато усиленное введение гемостатических препаратов (витамин К 20 мг 3—4 раза в сутки), антибиотиков, кристаллои-
дов, донорской одногруппной плазмы. На 4-е сутки с момента поступления в больницу выяснилось, что пациентка Д. страдает шизофренией и, по словам матери, вероятно, приняла неизвестную дозу крысиного яда на основе производных 4-ги-дроксикумарина. В реанимационном отделении пациентка находилась в течение 14 дней и после стабилизации состояния была переведена в токсикологическое отделение больницы скорой медицинской помощи г. Николаева, где продолжила лечение и реабилитацию еще в течение 25 суток, после чего была переведена в психиатрическую больницу. Выводы. Проблема острых отравлений производными 4-гидроксикумари-на остается актуальной в клинической практике. Использо-
вание антидота (витамина К) дает положительный результат при своевременном обращении пациента за медицинской помощью. Биологическими маркерами токсического процесса являются показатели INR, ПТИ, число тромбоцитов, а также другие показатели, характеризующие систему свертывания крови. Следует помнить, что тяжелая коагулопатия с развитием внутренних кровотечений затрудняет диагностику острого отравления антикоагулянтами и нередко является причиной, по которой хирургические осложнения в виде кровотечения трактуются как основное заболевание.
Ключевые слова: антикоагулянтные родентициды; отравления; обзор
S.O. Markova1, N.V. Kurdil2, M.L. Zinovieva2, Ya.V. Studzinska1, L.K. Vashchenko1, K.V. Pisochenko1, O.I. Zatsarinska1, T.V. Priyma1
1 City Emergency Hospital, Mykolaiv, Ukraine
2 State Enterprise "L.I. Medved Scientific Center of Preventive Toxicology, Food and Chemical Safety of the Ministry of Health of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Coumarin toxicology: literature review and case study of the 4-hydroxycoumarin derivatives poisoning
Abstract. Background. The widespread use of coumarin-based anticoagulant rodenticides in most countries of the world and in Ukraine determines the regular occurrence of poisonings among the population. Purpose of the work: to familiarize general practitioners with the biological and toxic effects of 4-hydroxycoumarin derivatives using a separate clinical observation. Materials and methods. The analysis was performed of modern sources of scientific information about the biological and toxic effects of coumarins over the past 20 years. A clinical case of poisoning with 4-hydroxycouma-rin derivatives in a 40-year-old woman undergoing treatment at the toxicology department of City Emergency Hospital in Mykolaiv was considered. The methods of analytical, systemic and comparative analysis were applied. Results. On the basis of 4-hydroxycoumarin, a number of substances with anticoagulant properties of different efficacy were synthesized: brodifacoum, dicoumarol, warfarin, which are used as drugs for the prevention of thrombosis and embolism in a number of diseases, and pesticides — means of deratization. Rodenticides belonging to the 4-hydroxycoumarin group (superwarfarins) are used to kill rats and mice. Superwarfarins block vitamin K-de-pendent y-carboxylation of glutamic acid residues in prothrombin precursors 100 times stronger (in equimolar ratio) than warfarin. In addition, their half-life reaches 120 days, and for warfarin it is 42 hours. The plasma content of factors II, VII, IX and X is reduced. As the concentration of coagulation factors decreases, clinical manifestations of their deficiency occur (usually on day 2 or day 3). Swallowing a small amount of poison can hardly harm the body. Multiple doses over several days or weeks can lead to serious poisoning and even death. Bleedings in the urogenital system, gastrointestinal tract, nosebleeds occur most often. The mechanism of coumarin anticoagulant intoxication is disrupting the cellular recirculation of the blood clotting factor — vitamin K, which results in secondary coagulopathy. This class of substances is characterized by high biological activity and toxicity. Case study. Patient D., a 40-year-old woman, was urgently admitted to the ENT department of the Mykolaiv City Hospital 4 with nosebleed in June 2018. The patient was treated in the ENT department during 2 days, but nosebleed recurred. Due to the negative changes in urine tests, acute haemor-rhagic cystitis was diagnosed. The patient was examined by urologist and gynaecologist, but she refused hospitalization to the urologi-cal department and was referred to the therapeutic department for further treatment. However, due to the progressive coagulopathy (prothrombin index 65 %), the patient D. was transferred to the intensive care unit. Haemostatics, antibiotics, intravenous injection of crystalloids, single-donor plasma were used. However, the patient's condition continued to worsen, coagulopathy was progressing (prothrombin index < 5 %; international normalized ratio > 10). The
cause of severe coagulopathy remained unclear. The medical history of the patient was re-examined by doctors, and it was found that patient D. had schizophrenia. One year before, she has similar symptoms and was treated in the haematology department with the symptoms of coagulopathy during one week. Combining these facts, doctors suspected poisoning with unknown substance with a clear anticoagulant effect. A detailed survey of the patient's mother revealed that shortly before the disease, patient D. had purchased a rat poison based on 4-hydroxycoumarin derivatives, and may have taken it for several days. This version was later confirmed. In the intensive care unit, patient D. was treated for 14 days, and after that she was transferred to the toxicology department of the Mykolaiv City Emergency Hospital, where she was treated and underwent rehabilitation for 25 days. Unfortunately, it was not possible to accurately determine the dose and period of poison use. During the entire period of stay in the toxicology department, symptomatic treatment for coagulopathy was performed with the use ofvitamin K (vikasol, 20 mg, 3—4 times a day) and other haemostatics and symptomatic therapy. Prolonged nasal tamponade caused complications such as nasal septum perforation and pressure ulcer of the upper lip and nostrils on the left, which led to a long period of treatment by the ENT doctor. After wound healing and stabilization of laboratory parameters, patient D. was transferred to a psychiatric hospital with the diagnosis: acute rodenticide (4-hydroxycoumarin derivative) poisoning. Suicidal attempt. Toxic coagulopathy. Repeated nosebleeds. Haemorrhagic cystitis. Post-haemorrhagic anaemia. Pressure ulcer of the left sinus and upper lip on the left. Nasal septum perforation. Mental illness. This case demonstrated that clinical diagnosis of secondary coagulopathy is sometimes challenging. If it is impossible to carry out chemical and analytical studies (liquid chromatography — mass spectrometry) on the coumarin content in the patient's blood, then the quality of collecting anamnesis vitae and anamnesis morbi, dynamic monitoring of haemostatic parameters, blood biochemical indices and clinical parameters of the blood and urine play a key role in establishing the diagnosis. Conclusions. The problem of acute poisonings with 4-hydroxycoumarin derivatives remains relevant in clinical practice. The use of an antidote (vitamin K) gives a positive result with timely treatment of a patient. Biological markers of the toxic process are international normalized ratio, prothrombin index, platelet count, and other haemostatic parameters, which characterize the coagulation system. It should be remembered that severe coagulopathy with the development of internal bleeding complicates the diagnosis of acute poisoning with anticoagulants and is often the reason why surgical complications such as bleeding are interpreted as the underlying disease. Keywords: anticoagulant rodenticides; poisoning; review
