CC BY
127
Динамика МВ КФК: 27.03.2012 —31,2мЕ/л; 28.03.2012— 14,8 мЕ/л; 29.03.2012 — 10,9 мЕ/л. 25.03.2012 — протром-биновое время 11,3 с (10-15); МНО 1,02; фибриноген 3,65; АПТВ 37 с (27,5-34,3). 26.03 — протромбиновое время 10,8 с; МНО 0,98; фибриноген 4,92; АПТВ 30,10 с. 28.03.2012 — протромбиновое время 12,0 с; МНО 1,0; фибриноген 7,5; АПТВ 26,0 с. 30.03.2012 — протромбиновое время 11,0 с; МНО 0,91; фибриноген 5,3; АПТВ 25,00 с.
ЭхоКГ30.03: аорта 3,6 см, аортальный клапан трехстворчатый, створки подвижны. Левое предсердие расширено, дополнительных образований не выявлено. Митральный клапан створки дискордантны, регурги-тация 1 степени. Левый желудочек КДР 5,6 см; КСР 3,8 см. Акинез переднеперегородочных сегментов. В области верхушки визуализируется гиперэхогенное образование 2,4х1,5 см — тромб.
Лечение: гепарин 1 тыс ед в час — 48 часов, аспирин 125 мг, клопидогрел 75 мг, 25.03.2012 — нитроглицерин (нитрополь) в/в., инсулин короткого действия (актра-пид) п/к 3 раза до еды, инсулин длительного действия (лантус) 4 ед в 22 часа. С 27.03.2012 периндоприл 2,5 мг; бисопролол 2,5 мг; спиронолактон 25 мг; аторвастатин 10 мг; со 2.04.2012 — варфарин 5 мг.
У больного с нестабильной стенокардией во время проведения чрескожного вмешательства и имплантации стентов в ПНА и 1ДВ развился острый тромбоз стентов, который сопровождался ангинозными болями, подъемом сегмента ST с реципрокными изменениями во время процедуры. Дальнейшая динамика ЭКГ и повышение МВ КФК с последующим снижением свидетельствуют о развитии инфаркта миокарда с зубцом Q переднеперегородочной области,
который осложнился тромбозом левого желудочка.
Обращает на себя внимание динамика количества тромбоцитов, уровень которых был нормальным при поступлении, с быстрым и выраженным снижением их до 7х109/л. Причиной тромбоцитопении в данном случае можно считать применение гепарина, особенностью является раннее развитие ГИТ, что может наблюдаться у больных с применением гепарина в анамнезе [2, 3]. Анамнестические данные нашего больного свидетельствуют о лечении гепарином 3 месяца назад.
ГИТ осложняется развитием тромбозов, чаще венозных, реже артериальных. Осложнением ГИТ у нашего больного стал острый стент-тромбоз. Доказательством связи тромбоцитопении с применением гепарина является постепенное увеличение их количества после отмены гепарина. У больного не было геморрагического синдрома, в связи с этим трансфузии тромбоцитов не проводились, что соответствует Рекомендациям по лечению и профилактике ГИТ [1].
Диагностика ГИТ очень важна, так как диагноз определяет противопоказания для применения гепарина в последующем. Назначение варфарина у нашего больного связано с выявлением тромба в области верхушки и показано для профилактики тромбоэмболических осложнений, необходим подбор дозы до достижения целевого уровня МНО 2,0-3,0. Длительность применения варфарина составляет 3 месяца, так как этот период является наиболее опасным для развития тромбоэмболических осложнений. Стремление сократить сроки применения варфарина до 3 месяцев обусловлено необходимостью комбинации варфарина с двойной антитромбоцитарной терапией [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Linkins L., Dans A.L., Moores L.K., et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9“ edition: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines// Chest. — 2012. — Vol.141(2 suppl). — P.495S-530S.
2. Lubenow N., Kempf R., Eichber A., et al. Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin// Chest. — 2002. — Vol.122. №1. — P.37-42.
3. Martel N., Lee J., Wells P.S. Risk for heparin-induced
thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis // Blood. — 2005. — Vol.106. №8. — P.2710-2715.
4. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th edition of American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. — 2012. — Vol.141, №2 (Suppl). — P. 637-668.
5. Warkentin T.E., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced-thrombocytopenia // Am.J.Med. — 1996. — Vol.101. №5. — P.502-507.
Информация об авторах: Енисеева Елена Сергеевна — доцент кафедры, к.м.н.,
664003, Иркутск, Красного Восстания, 1, Иркутский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии, тел. (3952) 407926, e-mail: eniseeva-irk@yandex.ru. Власюк Татьяна Петровна — врач кардиотерапевтического отделения Иркутской областной клинической больницы.
© ЗОБНИН Ю.В., КУТАТЕЛАДЗЕ Р.Г., МАЛЫХ А.Ф., ПАЗЮКОВ Е.А., ПРОВАДО И.П., ТЕТЕРИНА И.П. — 2013 УДК: 614.842/.847
ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ ПО ДАННЫМ ИРКУТСКОГО ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА
Юрий Васильевич Зобнин1, Реваз Гивиевич Кутателадзе2, Алексей Федорович Малых2,
Евгений Александрович Пазюков2, Иван Прокопьевич Провадо2, Ирина Павловна Тетерина2 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра внутренних болезней курсами профпатологии и военно-полевой терапии, зав. — к.м.н., доц. С.К. Седов;
2Медсанчасть ИаПО г. Иркутска, гл. врач — Е.Л. Выговский)
Резюме. По данным Иркутского токсикологического центра за период с 1999 г. по I квартал 2013 гг. суицидальные отравления антикоагулянтами (Т45.5) составили 0,02%, а отравления родентицидами (Т60.4) — 0,08% от общего числа больных. Принятая доза токсического вещества составляла до 1,25 г (лекарственного препарата) и до 0,5 г (средства для борьбы с грызунами). Время до обращения за медицинской помощью от 1 часа до 2 суток. Основным клиническим проявлением был геморрагический синдром. Обнаруживалось удлинение времени кровотечения, активированного частичного тромбопластического времени и международного нормализованного отношения, снижение протромбинового индекса. В лечении применялся викасол (menadione) и трансфузии свежезамороженной плазмы. Среднее время пребывания в стационаре 3,9±0,9 сут.
Ключевые слова: варфарины, острое отравление, распространенность, клинические проявления.
ACUTE POISONINGS WITH ANTICOAGULANTS ACCORDING TO THE DATA OF THE IRKUTSK TOXICOLOGICAL CENTER
Yu.V. Zobnin1, R.G. Kutateladze2, A.F. Malykh2, E.A. Pazyukov2, I.P. Provado2, I.P Teterina2 ('Irkutsk State Medical University; 2Medical Sanitary Division of Irkutsk Aviation Production Association, Irkutsk, Russia)
Summary. According to the Irkutsk toxicological center data the period from 1999 till the I quarter of 2013 suicidal poisonings with anticoagulants (T45.5) amounted to 0,02%, and poisonings with rodenticides (T60.4) — 0,08% from total number of patients. The accepted dose of toxic substance amounted to 1,25 g (medicinal preparation) and to 0,5 g (an agent for fight against rodents). Time to the request for a medical care from 1 hour to 2 days. The hemorrhagic syndrome was the main clinical manifestation. Elongation of the bleeding time, activated partial thromboplastic time and the international normalized ratio, reducing prothrombin index was found. In the treatment Vicasolum (menadione) and transfusions of fresh frozen plasma have been applied. The average time of stay in hospital amounted to 3,9±0,9 days.
Key words: warfarins, acute poisoning, prevalence, clinical manifestations.
Острые отравления антикоагулянтами короткого действия (Warfarin, Prolin) и родентицидами-антикоагулянта-ми длительного действия (варфарин и его производные на основе 4-гидроксикумарина — Brodifacoum, Difenacoum, Warfacide, а также производные индандионов — Pindone, Pivalyn, Diphacinone, Chlorophacinone, Valone и др.) нередко встречаются в практике клинических токсикологов. Так, по данным Американской ассоциации токсикологических центров, в 2000 г. Варфарин был 21-м из наиболее часто назначаемых препаратов в США, а ежегодное число случаев отравления варфарином удвоилось в течение последнего десятилетия, в том числе зарегистрировано 12 смертельных интоксикаций этим препаратом [9,15].
История открытия 3,3’-метиленбис-(4-гидрокси-кумарин), позднее названного дикумаролом, его выделения из гнилого сена донника (Melilotus alba и Melilotus officinalis), кристаллизации, идентификации и синтеза хорошо известна [7,8,14]. Дикумарол — этот, по выражению Карла Пауля Линка, Двуликий Янус, стал новым ядом для грызунов и первым лекарственным препаратом из класса антикоагулянтов, запатентованным в 1941 г. в качестве фармакологического средства [11].
В 1948 г. был синтезирован варфарин, названный от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation), и затем зарегистрированный в США как яд для грызунов, а в 1954 г. одобренный для медицинского использования у людей. Варфарин — антикоагулянт непрямого действия, ингибирует фермент витамин К1-2,3-эпоксид-редуктазу, в частности VKORC1 субъединицу, блокируя в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X). Время проявления антикоагулянтного эффекта зависит от скорости полувыведения этих факторов из организма, которая составляет от 4-6 часов для фактора II до 3-5 дней для фактора VII. Разнообразие этих антикоагулянтов привело к их все более частому применению во многих областях медицины. В последующем были синтезированы другие, применяемые в качестве родентицидов, производные 4-гидроксикумарина, называемые «супер-варфаринами», и обладающие более продолжительным, чем варфарин действием [11,13].
Первое зарегистрированное отравление варфари-ном произошло в апреле 1951 г. Военнослужащий Армии США был госпитализирован в Военно-морской госпиталь с полностью развившимися признаками геморрагической «болезни сладкого клевера», вследствие приема в течение пяти дней 27 упаковок средства для борьбы с грызунами, содержащими 567 мг концентрированного варфарина в кукурузном крахмале. После проведенного лечения прямыми переливаниями крови и большими дозами витамина К достигнуто выздоровление без осложнений [10,11].
Указывается, что отравления варфаринами возможны при случайном приеме, побочном действии комбинированной фармакотерапии, суицидальных и криминальных действиях. Однократный случайный прием содержащих варфарин родентицидов (25 мг варфарина на 100 г средства) не опасен и не требует лечения, а преднамеренный прием больших доз препарата вызывает ко-агулопатию и кровоточивость. При этом риск тяжелого
кровотечения в ближайшие четыре года составляет от 3 до 53% (в зависимости от наличия факторов риска). Многократные дозы, принимаемые на протяжении нескольких дней или недель могут привести к серьезному отравлению и даже смерти. Большинство случаев воздействия на детей варфариновых родентицитдов бывает бессимптомным. В то же время, сообщалось о смерти 177 младенцев, в следствие чрескожного проникновения кумарина в организм из засоренного им детского талька (Сайгон, Вьетнам, 1981 г.) [3]. В сообщениях о случаях отравления суперварфариновыми родентицидными кума-риновыми антикоагулянтами отмечаются длительность заболевания и необходимость продолжительной (агрессивной) антидотной терапии. Даже одна доза этих веществ может вызвать признаки отравления с тяжелыми и долгое время сохраняющимися последствиями [1,4,5].
Указанные особенности обуславливаются различными токсикокинетическими показателями антикоагулянтов различных групп. Так, биодоступность варфа-рина около 100%, время достижения пикового уровня
1 час, объем распределения 0,126 л/кг, связывание с белками плазмы 98-99%, период полувыведения 40-42 часа (фенпрокумона 120-160 часов). Варфарин метаболизи-руется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом S-изомер мета-болизируется быстрее. Выводится почками. Время по-лувыведения дифенакума, бродифакума и хлорофаци-нона может достигать 120 суток. Высокая жирорастворимость и способность селективного накапливания в гепатоцитах определяет фармако- и токсикокинетиче-ские параметры этих соединений. [6,13]. Так, А.Ршои и Р.Мига (1998) у молодого человека, поступившего в клинику с явлениями геморрагического синдрома, обнаруживали методом жидкостной хроматографии высокого разрешения наличие хлорофацинона в сыворотке крови с момента поступления до 102 дня в концентрации 15,2 мкг/мл и 13,3 мкг/мл, соответственно [12].
В.Э. Вальтер и соавт. (2008) опубликовали описание клинического случая острого отравления препаратом «Крысиная смерть №1», содержащим в качестве действующего вещества 0,005% бродифакума, производного кумарина, относящегося к родентицидам 11-го поколения. Мужчина 29 лет принял 120 г крысиного яда. В течение 4-х дней за медицинской помощью не обращался. Поступил с выраженным геморрагическим синдромом, резким снижением протромбинового индекса. Длительность пребывания в стационаре 1,5 месяца [2].
Целью работы явилось изучение распространенности и клинических проявлений острого отравления варфарином и его аналогами, кодируемого рубриками МКБ 10 — Т45.5 Отравление антикоагулянтами и Т60.4 Токсическое действие родентицидов, по данным Иркутского токсикологического центра (отделения острых отравлений МАУЗ г. Иркутска «МСЧ ИАПО».
Материалы и методы
Ретроспективное исследование распространенности и клинических симптомов отравления варфарином
и его аналогами у больных, госпитализированных в отделение острых отравлений МАУЗ г. Иркутска «МСЧ ИАПО» за период с 1999 г. по I квартал 2013 гг.
Результаты и обсуждение
По данным годовых отчетов отделения за анализируемый период госпитализировано 19 больных (возраст от 17 до 57 лет, мужчин 9, женщин 10), в том числе с отравлением антикоагулянтами (Т45.5) 3 чел., с отравлением родентицидами (Т60.4) — 16 чел., что составило соответственно 0,02% и 0,08% от общего числа больных, леченных в Иркутском токсикологическом центре. Во всех случаях причиной отравления были суицидальные действия. Принятая доза токсического вещества составляла до 1,25 г (лекарственного препарата) и до 0,5 г (средства для борьбы с грызунами). Время от момента отравления до обращения за медицинской помощью от
1 часа до 2 суток.
Клинические проявления геморрагического синдрома были мало выраженными, а также значительно выраженными. Наиболее информативными лабораторными показателями были: удлинение времени кровотечения, активированного частичного тромбопластического времени и международного нормализованного отношения, снижение протромбинового индекса. Отмечалось появление лейкоцитоза, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз. В лечении применялся викасол и трансфузии свежезамороженной плазмы. Среднее время пребывания в стационаре 3,9±0,9 сут.
В качестве иллюстрации острого отравления роден-тицидами антикоагулянтного действия, приводим следующее клиническое наблюдение:
К., 18 лет, доставлен машиной СМП в приемное отделение МСЧ ИАПО в сопровождении сестры и друга, со слов которых выяснено, что после межличностного конфликта выпил два стакана алкогольсодержащего коктейля, а затем (за 1,5 часа до обращения за медицинской помощью) с суицидальной целью принял три столовых ложки гранул средства «Ратобор» для борьбы с грызунами (содержит 0,005% бромадиолона — роден-тицида второго поколения производных 4-гидроксику-марина, часто называемого «супер-варфарином»). На догоспитальном этапе произведено беззондовое промывание желудка, в промывных водах полурастворившиеся гранулы.
При поступлении: состояние ближе к удовлетворительному. Сознание сохранено, сомнолентность. Кожа и видимые слизистые чистые. АД 100/60 мм рт.ст., ЧСС 58 в мин.
В крови: гемоглобин 153 г/л, эритроциты 4,59х1012/л, лейкоциты 8,1х109/л, гематокрит 42,7%, тромбоциты 200х106/л, эозинофилы 3%, палочкоядерные 5%, сегментоядерные 66%, лимфоциты 28%, моноциты 2%. СОЭ
2 мм/час. Сахар 5,8 ммоль/л, холестерин 4,0, билирубин 8,6 мкмоль/л, диастаза 44, мочевина 4,2 ммоль/л, общий
белок 65 г/л, креатинин 71 мкмоль/л, АсАТ 16,1, АлАТ 20,1, ГГТП 26,3, алкоголь 0,9 г/л. ПТИ 94%. Время свертывания крови методом Моравица: начало — нет, конец — капля высохла на 6-й минуте. В моче: УВ 1010, соломенно-желтая, прозрачная, реакция нейтральная, белка нет, лейкоциты 2-4 в п.зр., эритроциты 1-2 в п.зр.
Начато лечение: УказоИ — 1% р-ра — 2,0х3 р./сут.
Через сутки с момента отравления: на десне появилось одно петехиальное образование, ПТИ 90%. Время свертывания крови: начало 3 мин 55 с, конец 5 мин 18 с. На пятые сутки: ПТИ 92%. Время свертывания крови: начало 3 мин 50 с, конец 4 мин 50 с. Выписан в удовлетворительном состоянии.
Особенностью данного случая является сравнительно раннее начало действия антикоагулянта, проявившееся преимущественным непродолжительным воздействием на процесс свертывания крови при минимальных проявлениях геморрагического синдрома и изменениях протромбинового времени.
Приводим клиническое наблюдение острого отравления лекарственным препаратом — антикоагулянтом непрямого действия:
Б., 55 лет, доставлена бригадой скорой медицинской помощи из дома с жалобами на носовое кровотечение, образование подкожных гематом при незначительном физическом воздействии, боли в горле, во рту, слабость.
Из анамнеза выяснено, что за двое суток до поступления приняла с суицидальной целью 50 таблеток варфари-на. На следующее утро отметила осиплость голоса, отек слизистой оболочки полости рта (языка, десен, верхнего неба, щек и подъязычной ямки) и обнаружила гематому в области локтевого сгиба. Через сутки к выше описанным проявлениям добавились обильное носовое кровотечение, слабость, головокружение, тошнота. Из анамнеза жизни выяснено, что с детства страдает ревматической болезнью сердца. Весной 2010 г. перенесла операцию протезирования митрального клапана, после которой ежедневно принимала по 2 таблетки варфарина. В течение длительного времени злоупотребляла алкоголем.
При осмотре: Состояние средней тяжести. Кожа бледная, умеренно влажная. Гематома в области локтевого сгиба слева. Капиллярное кровотечение из носа. Слизистая рта, задней стенки глотки темно-бордового цвета, за счет кровоизлияния в слизистую, резко отечная. Голос «гнусавый». Дыхание свободное. В легких дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. ЧДД 18 в мин. ЧСС 96 в мин. АД 140/100 мм рт.ст. Живот участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не пальпируются. Стул оформленный, обычного цвета. Диурез сохранен.
На следующие сутки продолжалось носовое кровотечение. На передней поверхности шеи появилась подкожная гематома (рис.1), гематомы в области коленей и в местах инъекций. Сохранялись боли в горле и в полости рта. В течение этих суток отмечалось увеличение площади и интенсивности окраски гематомы в области передней поверхности шеи (рис. 2).
Через двое суток с момента поступления появления новых внутри-кожных гематом не отмечено. Сохраняются носовые и десневые кровотечения, участки кровоизлияний в полости рта. Появилась субфебрильная температура (до 37,2оС). Пальпируются множественные, мягко-эластичные, не спаянные с подлежащими тканями подчелюстные и шейные лимфоузлы размером до 1 см. Выявляется умеренная болезненность при пальпации в правом подреберье.
По данным ультразвукового исследования: Умеренная гепатомегалия, жировой гепатоз, хронический каль-кулезный холецистит. Диффузные изменения поджелудочной железы. Се-
Рис. 2. Внутрикожная гематоРис. 1. Внутрикожная гематома в области шеи у ма в области шеи у пациентки Б. пациентки Б. на третьи сутки с момента отравления на четвертые сутки с момента от-варфарином. равления варфарином.
лезенка — 103x38 мм, не увеличена, структура однородная. Подчелюстные и шейные лимфоузлы с обеих сторон до 7x14 мм, обычного строения, дифференцировка и структура мягких тканей данной области сохранена.
На пятые сутки с момента отравления состояние ближе к удовлетворительному. Увеличения площади внутрикожных кровоизлияний не отмечается. Сохраняется глухость голоса. Температура тела нормальная.
При эндоскопическом исследовании выявлена подсли-зистая гематома в области надгортанника и голосовых связок.
За время наблюдения в общем анализе крови наблюдалось снижение уровня гемоглобина (от 143 г/л до 102 г/л), эритроцитов (от 4,65х1012/л до 3,58х1012/л), лейкоцитов (от 12,0х109/л до 5,9х109/л), в том числе палочкоядерных (от 10% до 1%); увеличение СОЭ (от 10 мм/час до 42 мм/час). В общем анализе мочи выявлена микрогематурия (однократно).
Основные показатели свертывания крови представлены в таблице 1.
Основными средствами лечения был викасол (menadione) и трансфузии свежезамороженной плазмы. Выписана из отделения на восьмые сутки со дня госпитализации.
Особенностью приведенного случая отравления варфарином явилось развитие вследствие гипокоагуляции нарастающих внутрикожных и подслизистых кровоизлияний, из которых наибольшую опасность представляли гематомы в области шеи и гортани, создающие опасность сдавливания дыхательных путей и развития асфиксии. Внутрикожные кровоизлияния в области груди, рук, бедер чреваты развитием синдрома «пурпурного пальца» и выраженного тканевого некроза, наиболее часто развивающегося у женщин в возрасте около 50 лет, страдающих ожирением. Вероятно, раз-
Таблица 1
Показатели коагулограммы пациентки Б. за время наблюдения
Показатель и его референтные значения День наблюдения с момента отравления
1 2 3 4 5 6 7
Фибриноген (2-4 г/л) 6,2 5,4 5,8 7,0 6,7 6,5 6,4
ПТИ (80-120%) 22 45 57 76 70 65 66
АЧТВ (25- 39 сек) 37,7 41,5 25,0 26,5 26,2 26,0 26,2
МНО (0,85-1,35 сек) 5,92 2,68 1,94 1,37 1,51 1,63 1,62
витие массивных внутрикожных кровоизлияний привело к развитию региональной лимфопатии.
Выявленные изменения протромбинового индекса, активированного частичного тромбопластинового времени и международного нормализованного отношения типичны для коагулопатии, развивающейся при передозировке непрямых коагулянтов группы варфаринов. Особую сложность представляло наличие искусственного клапана сердца, требующего длительного контроля свертывающей и противосвертыва-ющей систем крови.
Таким образом, острые отравления антикоагулянтами — лекарственными веществами и родентицидами являются относительно редкими в практике клинических токсикологов и сравнительно благоприятными, хотя приводят к значительным изменениям в системе свертывания крови, создающими опасность серьезных кровотечений. Основным методом лечения является своевременное возмещение плазменных факторов свертывания и ликвидация дефицита витамина К.
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев В.В. Неотложная токсикология. — М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2009. — С.231-234.
2. Вальтер В.Э., Арустамян А.В., Шафиева Н.А. и др. Клинический случай лечения больного с отравлением препаратом на основе дикумарина // 3-й съезд токсикологов России (2-5 декабря 2008, г. Москва): Тез.докл. — М., 2008. — С. 378-379.
3. Линг Л.Дж., Кларк РФ., Эриксон Т.Б., Трестрейл III Дж.Х. Секреты токсикологии. — М. — СПб.: БИНОМ, Диалект, 2006. — С.82-87, 249-254.
4. Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —
С.636-637.
5. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: в 2 томах: Т.1. — М.: Медицина, 2003. — С.467-487.
6. Bismuth Ch. Toxicologie Clinique 5ème éd. // Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 2000. — P.284-293.
7. Campbell H.A., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. IV. The isolation and crystallization of the hemorrhagic agent. // J. Biol. Chem. — 1941. — V.138. — P.21-33.
8. Campbell H.A., Roberts W.L., Smith W.K., Link K.P. Studies ofthe
hemorrhagic sweet clover disease: I. The preparation of hemorrhagic concentrates. // J. Biol. Chem. — 1940. V.136. — P.47-55.
9. Flomenbaum N.E. Rodenticides // Goldfrank’s toxicologie emergencies /Ed. L.R.Goldfrank. — 7th ed. — NY: VcGraw-Hill, 2002. — P. 1379-1392.
10. Kellum J.M. Warfarin for suicide // J. Am. Med. Assoc. — 1952. — V. 148 — N.16. — P.1443-1443.
11. Link K.P. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels // Circulation. — 1959. — N.19. — Р97-107.
12. Piriou A., Mura P. Intérêt des nouvelles technologies dans un laboratoire de toxicologie d’urgence : illustration à propos de
3 cas // Актуальные проблемы экстремальной медицины и избранные вопросы клинической токсикологии: Тез. докл. конф. /Под ред. РГ.Сайфутдинова, Ю.В.Зобнина. — Иркутск, 1988. — С.17-19.
13. Rambourg Schepens M.-O. Intoxications par rodenticides // Intoxications aiguës en réanimation 2ème édition / Ed. V. Danel, P Barriot. — Rueil-Malmaison : Arnette, 1999. — P249-266.
14. Stahmann M.A., Huebner C.F., Link K.P. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent. // J. Biol. Chem. — 1941. — V.138. — N.2 (1 April). P.513- 527.
15. SuM., Hoffman R.S. Anticoagulants // Goldfrank’s toxicologie emergencies /Ed. L.R.Goldfrank. — 7th ed. — NY: VcGraw-Hill, 2002. — P631-646.
Информация об авторах: Зобнин Юрий Васильевич — доцент кафедры, к.м.н., 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: zobnine@mail.ru; Кутателадзе Реваз Гивиевич — врач-эндоскопист, Малых Алексей Федорович — врач-токсиколог, Пазюков Евгений Александрович — врач анестезиолог-реаниматолог, Провадо Иван Прокопьевич — зав. отделением острых отравлений, Тетерина Ирина Павловна — к.м.н.,
зав. отделением анестезиологии и реанимации.
