CC BY
9
Содержание никотинамидных коферментов (в мкг/г ткани) в печени беременных крыс и их плодов (М±т)
Самки Плоды
Условия опыта окисленные формы восстановленные формы окисленные формы восстановленные формы
Контроль 413,5± 18,7 288,7± 17,7 209,3± 17,5 175,0± 10,1
Плондрел 500 мг/кг однократно на 13-й день беременности Плондрел 5 мг/кг в течение всей беременности 464,4±41,6 261,2±29,4* 105,0±8,0* 86,0±.15,4* 357,3±34,0* 279,1 ±22,7 77,0±4,6* 43,2± 1,6*
Контроль 457,4±22,0 145,8± 1,1 341,0±20,4 1Ю,0±7,С
Плондрел 0,5 мг/кг в течение всей беременности Талидомнд 15 мг/кг в течение всей беременности 357,5± 7,2* 300,4± 9,0* 86,0±4,2* 90,0± 16,6* 236,0± 13,0* 209,8± 5,0* 52,0±2,1* 56,0±4,2*
Звездочка—достоверные различия с контролем (Р<0,05).
ным показателем эмбриотоксического действия по сравнению с показателями эмбриолетального и тератогенного эффекта.
Учитывая биологическую роль никотипамидов, а также результаты морфологического исследования плодов, можно полагать, что наблюдаемое снижение уровня никотинамидных коферментов, особенно их восстановленных форм, является одной из причин эмбриотоксического эффекта как результата измененного пластического обмена, определяющего формирование органов и систем плода. При длительном введении плондрела выявлена прямая зависимость доза — эффект.
Литература
1. Дыбан А. П. //Методы биологии развития. — М., 1974, —С. 299—303.
2. Каган 10. С., Воронина В. М., Аккерман Г. // Гиг. и сан.— 1978. —№ 9.— С. 28—31.
3. Каган Ю. С., Воронина В. М., Кузьминская У. А. и др.//Там же. — 1983. — № 10.— С. 64—66.
4. Ackermann И., Seidler И., Kagan Y. S., Voronina V. М. // Arch. Toxicoal. — 1976. — Bd 36, —S. 127—137.
5. Ackermann H„ Faust H., Kagan Y. S., Voronina V. M. // Ibid.— 1978, — Vol. 40, —P. 255—261.
6. Bleyl D. IP. R. // Arch. exp. Veterinarmcd. — 1980. — Bd 34. — S. 791—795.
7. Casiad 1. £., Flockiiart 1. R. // Biochem. Pharmacol.— 1972.— Vol. 21—P. 2531—2603.
8. DLuzniewski /1., Gasiot-Lewinska /_.. Grodecka A., Kras-nicka В.Ц Arch. Toxicol. — 1980. — Vol. 45. — Suppl. 4.— P. 288.
9. Eto Ai., Casida 1. £.//Internationa! Conference on Environment Mutagens., 3rd: Abstracts. — Tokay, 1981. — Vol. 1, —P. 40.
10. Staples R. E. // Teratology. — 1974, —Vol. 9. — P. 255— 259
11. Stuff /.//J. biol. Chem. — 1947. — Vol. 167, —P. 151.
Поступила 15.04.S6
УДК 615.285.7:547.594.3).099+613.632: |615.285.7:547.594.3
Г. А. Войтенко, Л. М. Сасинович
ТОКСИКОЛОГИЯ р-ДИГИДРОГЕПТАХЛОРА (дилора) И РЕГЛАМЕНТАЦИЯ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс, Киев
С»
Дилор — (Р-дигидргептахлор) — а ______^^сч пеРс"
С1
пективмый инсектицид контактно-кишечного действия, находит широкое применение в сельском хозяйстве [5].
В отличие от других пестицидов диенового синтеза (алдрин, изодрнн, хлориндан и др.), запрещенных к применению в СССР в связи с их высокой токсичностью, выраженными кумулятивными свойствами и неблагоприятными отдаленными эффектами |9], днлор обладает низкой токсичностью и умеренный кумулятивным эффектом.
ЬБ5о дилора прн однократном введении в желудок бе-
лых мышей равна 1,89 г/кг, для белых крыс и кроликов превышает 5 г/кг, коэффициенты кумуляции для крыс и мышей соответственно равны 2,3 и 3,5 [2].
Более низкая токсичность дилора по сравнению с очень близким по химической структуре гептахлором (ЬБио для крыс 280 мг/кг) связана с различиями метаболизма этих соединений.
а
С1
С1
S
С1 Дилор
С1
Ci
0(£ С1
F4.
ci а
Гептсхлср
В процессе превращения гептахлора в больших количествах образуется гептдхлор-эпоксид (1-О50 для крыс 15 мг/кг), в то время как метаболизм дилора связан с образованием небольших количеств эпоксида хлордена и главным образом окснхлордена (Ь05о этих метаболитов >1 г/кг) [2].
Цель работы — выяснение особенностей токсикодинамн-ки дилора и регламентация безопасных уровней его воздействия.
Опыты проведены на белых крысах (масса 120—200 г), кроликах (2—4 кг) и кошках (1,9—2,9 кг). Изучали смачивающийся порошок дилора, содержащий 80 % действующего вещества. Длительность хронических опытоб при введении в желудок составляла 9 мес, при поступлении через органы дыхания — 2—4 мес (4 ч экспозиции в день). Для ингаляционного воздействия использовали ингаляционные камеры с динамическим воздействием жидкого аэрозоля при условии изоляции поверхности тела животных (68 % частиц имели размер менее 30 мкм).
Для оценки влияния дилора на организм животных с учетом политропного действия хлоророганических пестицидов использованы разнообразные методы и тесты. Функциональное состояние печени оценивали по изменению активности щелочной фосфатазы, малатдегидрогеказы, лак-татдегидрогеназы, холинэстеразы, белка и белковых фракций в сыворотке крови, пробы Квика — Пытеля, бромсуль-фалеиновой пробы, содержания гликогена в печени и сахара в крови ¡3, 11 ].
Активность К'-леметилазы аминопирнна исследовали методом СосЫп и Ахе1го(1 [12].
Показателями функции чочек служили диурез, количество мочевины и креатинина ^ сыворотке крови, белка в моче. Изучали также картину периферической крови [4]. Спектр свободных аминокислот в сыворотк» и печени определяли на автоанализаторе КЬА-5 фирмы «ХитачйЪ (исследования проведены М. А. Осиповой). Содержание триа-цилглицеридов, фосфоглнцеридов свободных жирных кислот, свободного и эфирносвязанного холестерина определяли методом тонкослойной хроматографии [7]. Функциональное состояние нервной системы оценивали по изменению суммационно-порогового показателя [8] и выработке условных рефлексов у крыс с помощью полуавтоматического рефлектометра, у кошек — по двигательной пищевой методике [10]. Результаты исследования подвергали статистической обработке [6].
С целыо выяснения характера изменений избранных показателей крысам однократно вводили в желудок дилор в дозе 2,5 г/кг. При этом обнаружено повышение активности ферментов переаминирования и щелочной фосфатазы, что может указывать на нарушение стабильности мембран гепатоцитов. Наблюдалась диспротеинемия: снижение количества альбуминов (в среднем на 38%) и повышение содержания всех фракций глобулинов (на 35—47 %). Количество большинства аминокислот в сыворотке крови, за исключением прелина и серина, увеличивалось.
Выраженные проявления гепатотокснчности дилора наблюдали при его многократном воздействии в дозе 250 мг/кг (в течение 4 мес) и концентрации 3 мг/м3 (в течение 2 мес). При этом снижался биосинтез гнппуровой кислоты (на 42%), повышалась активность холинэстеразы (на 35%), аланинамннотрансферазы (на 50%) и лактат-дегидрогеназы в сыворотке крови, снижалась активность изоэнзима лактатдегидрогеназы-5 в печени.
При патологоморфологическом исследовании печени подопытных крыс (опыты проведены совместно с Г. А. Родионовым и Е. А. Ершовой) обнаружены структурные изменения и жировая дистрофия.
При введении дилора в желудок в дозе 50 мг/кг в хроническом опыте наблюдалось увеличение количества (5- и у-глобулинов; а также агфракции, снижение количества гиппуровой кислоты в моче при постановке пробы Квика — Пытеля и снижение количества гликогена в печени. Длительность циркуляции бромсульфалеина в крови значительно увеличивалась.
Содержание фосооглицерндов снижалось на 70%. три-глицеридов — не изменялось.
В дозе 2 мг/кг в хроническом опыте дилор вызывал
изменения белкового обмена, аналогичные наблюдавшимся при введении в дозе 50 мг/кг, однако их выраженность была значительно слабее. Экскреторная функция печени не изменялась. Ахтивност'ь холинэстеразы в сыворотке крови повышалась, количество гликогена в печени снижалось, регистрировалось понижение ее обезвреживающей функции.
В дозах 0,2 и 0,02 мг/кг дилор не вызывал у крыс изменений изучавшихся показателей. На основании проведенных исследований пороговая доза дилора для крыс при | введении в желудок соответствует 2,0 мг/кг.
Ингаляционное воздействие гидроаэрозоля дилора в течение 2 мес в концентрации 3,0 мг/м3 вызывало повышение активности щелочной фосфатазы на 80—90 %, полнокровие центральных долек печеии, очаговую пролиферацию эпителия мелких желчных протоков, появление безъядерных гепатоцитов.
В хроническом опыте на 5 кошках и 16 белых крысах изучено действие дилора в концентрации 0,9±0,08 мг/м3.
У кошек в течение 1—3 мес наблюдались увеличение латентного периода и времени перебежки на зуммер и белый свет, возрастание количества межсигнальных перебежек, частичное растормаживание дифференцировки, фазовые изменения активности щелочной фосфатазы, снижение активности аспартатаминотрансферазы, ретикулоцитоз. У крыс также отмечено увеличение латентного периода и длительности выработки рефлекса. Изменения количества эритроцитов находились в пределах физиологических колебаний, наблюдался незначительный ретикулоцитоз в отдельные сроки исследовании.
При патоморфологическом исследовании обнаружены слабо выраженные дистрофические изменения во внутрен- ; них органах. В печени встречались фигуры митоза, в легких— очаговая инфильтрация.
Таким образом, дилор, как и другие хлорорганические пестициды, оказывает политропное действие. При действии этого препарата поражается нервная система, нарушаются белковообразовательная, антитоксическая, углеводная и обезвреживающая функции печени, происходят сопряженные с этим сдвиги белкового, углеводного и липидиого обмена.
Низкая токсичность, умеренное проявление кумулятивного эффекта отличают дилор от других пестицидов диенового синтеза. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии эмбриотоксического и тератогенного эффектов при одноразовом введении дилора в дозе 500 мг/кг в критические периоды беременности и в дозе 0,5 мг/кг в течение всей беременности. В опытах на нелинейных мышах не выявлено -повышения частоты образования опухолей и изменений биохимических реакций, характерных для канцерогенеза [1], а также изменения хромосомных аберраций в соматических клетках костного мозга, сперматоцн-тах и сперматогониях мышей при однократном введении дилора в дозе 250 мг/кг и в дозах 2 и 250 мг/кг в течение 4 мес [7].
Полученные данные использованы при обосновании (совместно с Н. Н. Манько) максимально допустимого уровня дилора в продуктах питания и дифференцированном обосновании предельно допустимых концентраций его в воздухе рабочей зоны: для производственных помещений 0,2 мг/м3, для условий применения в сельсксм хозяйстве 0,5 мг/м3, утвержденные Минздравом СССР.
Литература
1. Диденко Г. Г., Марцонь Л. В., Шепельская И. Р. и др. // Госкомиссип по химическим средствам борьбы с вредителями, болезнями растений и сорняками при МСХ СССР: Пленум, 18-й: Тезисы докладов. — М„ 1978. —С. 58—59.'
2. Зорьева Т. Д. // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. М., 1973. — С. 244— ) 247.
3. Колб В. Г.. Камышников В. С. Клиническая биохимия.—Минск, 1976.
4. Маркова М. Н. // Биохимические методы исследования в клинике/Под ред. А. А. Покровского. — М., 1969.— С. 283—284.
5. Мельников H. H., Новожилов К. В. и др.//Справочник по пестицидам. — М., 1985. — С. 155—156.
6. Ойвин И. А. // Материалы по патологии белков крови и нарушениям сосудистой проницаемости. — Душанбе, 1954.— Вып. 4.— С. 149.
7. Самош Л. В., Бадаева Л. П.. Бокотей 3. В. // Госкомиссия при МСХ СССР: Пленум, 17-й: Материалы. — М., 1977.— С. 40—41.
8. Сперанский С. В.// Фармакол. и токсикол. — 1955. — №2, —С. 123.
9. Спыну Е. И. Токсикология хлорорганнческих пестици-
дов диенового синтеза и гигиена труда прн их применении: Авторе;]), дне. д-ра мед. наук. — Л., 1965.
10. Спыну Е. /-/.//Киевский НИИ гигиены труда и профзаболеваний: Науч. сессия: Тезисы докладов. — Киев, 1954.— С. 14—16.
11. Справочник rio клиническим лабораторным методам исследования. / Под ред. Е. А. Кост. — 2-е изд. — М., 1975. —С. 5—85.
12. Collin G., Axelrod G.//J. Pharmacoal. exp. Ther. — 1959.— Vol. 125.— P. 105—116.
Поступила 30.12.85
УДК 613.63:077.494.664
В. С. Бодяко, Л. М. Бондаренко, С. К. Шадурская, В. М. Колосовская, Н. В. Борушко, В. П. Жигалко, С. В. Мараховская
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ АНТИАДГЕЗИВОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ПЕНОПОЛИУРЕТАНОВ
Медицинский институт, Минск
При получении изделий из пенополиуретанов в качестве разделительных средств используют антнадгезивные смазки, способствующие выему готовых изделий из заливочных конвейеров. Для выпуска различных марок полиуретанов осуществляется подбор соответствующих анти-адгезивов и взамен импортных рецептур разрабатываются отечественные.
В работе представлены материалы токсикологических исследований антнадгезива РС-17, который получают диспергированием восковых компонентов в маслах и органических растворителях (уайт-спирте, бензине, метиленхло-риде) путем воздушного распыления на заливочные формы при производстве изделий из полужестких пенополиуретанов.
Среднесмертельные дозы и концентрации антнадгезива РС-17 не достигнуты. Отмечалась единичная гибель животных при воздействии композиции в дозе 15 000 мг/кг и при концентрации 50 000 мг/м3.
При однократной ингаляционной затравке летучими компонентами смазки в концентрациях 50 и 10 г/м3 выявлены гипергликемия, изменения активности аминофераз и коэффициентов масс внутренних органов.
В подостром опыте РС-17 вводили белым крысам (самцам и самкам) в дозах 2500 и 1000 мг/кг в течение 30 дней. Кумулятивный эффект проявлялся при дозе 2500 мг/кг, однако из-за отсутствия рреднесмертельнэй дозы при однократном введении рассчитать коэффициент кумуляции не представлялось возможным. Отмечалось поражение нервной системы с преобладанием процессов возбуждения. В меньшей дозе кумулятивный эффект характеризовался изменением суммационно-порогового показателя и температуры тела. У самок при действии антнадгезива в дозе 2500 мг/кг смертельные эффекты регистрировались чаще. Содержание мочевины в сыворотке крови снижалось, уменьшалась масса селезенки, что свидетельствует о большей чувствительности крыс-самок к повторному воздействию аптиадгезнва РС-17.
Действие изучаемой композиции на кожные покровы исследовалось в опытах на белых крысах, морских свинках и кроликах. Однократное погружение 2/3 хвоста крыс в композицию («пробирочный» метод), не вызывало развития клинических признаков интоксикации и гибели животных.
Изучение местного раздражающего и кожно-резорбткв-ного действия проводили в подостром опыте (20 аппликаций) .
У морских свинок и кроликов после повторных нанесе-
ний на кожу антнадгезива РС-17 отмечалась слабая и умеренно выраженная эритема и болезненность кожи на участке нанесения.
На проявления резорбтивного действия антнадгезива указывает увеличение на 21,4—27,7% (Р<0,01) активности аланинамннотрансферазы сыворотки кроликов и морских свинок, что свидетельствует о нарушении функционального состояния печени за счет изменения проницаемости мембран клеток и клеточных органелл [1, 2]. Резорб-тивное действие РС-17 у морских свинок сопровождалось увеличением на 12,5 % активности мочевины, повышением активности аспартатаминотрансферазы и снижением на 13,9 % содержания липидов в сыворотке крови.
Аллергенные свойства антнадгезива в опытах на морских свинках с использованием теста Stevens не обнаружены.
При однократной внутрикожной сенсибилизации по методу О. Г. Алексеевой видимая реакция на участке тестирования выявлена у 30 % животных в виде легкой эритемы и оценивается в 1 балл визуально. Аллергенное действие аптиадгезнва для лиц с повышенной чувствительностью нельзя исключить.
Повторное ингаляционное воздействие смазки в дозе 10 г/м3 на организм самок белых крыс вызывало нарушение эстрального цикла (уменьшение продолжительности фазы эструс, удлинением диэструса, снижение количества циклов на самку). Через 3 мес после затравки у животных изучаемые показатели нормализовались.
Спаривание самок с интактными самцами не выявило нарушения способности к воспроизведению потомства. Беременность протекала без особенностей, потомство было жизнеспособным.
На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что антиадгезивная смазка РС-17 по параметрам острой токсичности и биологическому действию на организм относится к соединениям малотоксичным и малоопасным (IV класс опасности по ГОСТу 12.1.007—76 «Вредные вещества»).
Литература
1. Бирк Р. В. II Клиническая токсикология. — Таллин, 1977, —С. 91—94.
2. Вилкоксон Д. Принципы и методы диагностической энзнмологин: Пер. с англ. — М., 1981.
Поступила 11.02.86
