О МЕХАНИЗМЕ ТЕРАТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ФТАЛИМИДСОДЕРЖАЩИХ ПЕСТИЦИДОВ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

повышения качества выполнения строительных работ, усиления и ужесточения требований санитарно-эпидемиологической службы при проведении предупредительного санитарного надзора на стадиях строительства и приема в эксплуатацию шумозащитных домов.

Литература

1. ГОСТ 23337—78 Шум: Методы измерения шума на селитебной территории и в помещениях жилых и общественных зданий. — М., 1978.

2. Информационное письмо по гигиенической оценке шумозащитных домов. — Киев, 1977.

3. Методические рекомендации по оценке шумозащитных мероприятий при осуществлении предупредительного и текущего санитарного надзора. — Киев, 1980.

4. Олешкевич Л. А., Фензенко К■ Д-, Эппель С. И. // Гигиена населенных мест. — Киев, 1979.—-Вып. 18. — С. 75—78.

5. Факторович А. А., Постников Г. И. Зашита городов от транспортного шума. — Киев, 1982.

6. Янко Н. М., Акименко В. #., Орлова А. В. // Гигиена населенных мест. — Киев, 1983. — Вып. 22. — С. 79— 82.

Поступила 18.03.86

УДК 615.285.7:547.5841.055:6)8.33-007.8

Г. Аккерман, 10. С. Каган, У. А. Кузьминская, В. М. Воронина,

Л. В. Берсан

О МЕХАНИЗМЕ ТЕРАТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ФТАЛИМИДСОДЕРЖАЩИХ ПЕСТИЦИДОВ

Центральный институт питания АН ГДР, Потсдам-Реебрюке; ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидоз, полимеров и пластических масс, Киев

Классическим тератогеном считается фталимидсодержа-щий препарат талидомид. Ряд инсектицидов (фталофос) и фунгицидов (плопдрел, каптан, фолпет) также содержат фталимидную группу. Предыдущими исследованиями установлено избирательное эмбриотоксическое и тератогенное действие фталофоса [2, 6], причем продуктами его метаболизма в организме беременных самок и их плодов являются оксиметилфталимид и фталнмид [4, 5]. По сравнению с эфиром дитиофосфорной кислоты фталофосом оксиметил-фгалимид оказывает более слабый эмбриотоксический и тератогенный эффект.

При исследовании биохимических механизмов тератогенного действия было обнаружено [7, 9) снижение содержания NAD в куриных эмбрионах при инъекции эфиров фосфорной кислоты, оказывающих тератогенное действие. В проведенных ранее исследованиях мы показали [3], что однократное введение оксиметилфталимида в большой дозе уменьшает содержание никотинамидных коферментов в печени беременных крыс и их плодов, что коррелирует с выявленным эмбриотоксическим эффектом препарата.

Целью настоящего исследования явилось установление связи между эмбриотоксическим и тератогенным действием фталимидсодержащих соединений (плондрел, галидомид) и их влиянием на содержание никотинамидных коферментов (NAD, NADH, NADP и NADPH).

Опыты поставлены на 98 беременных белых крысах, которым перорально вводили исследуемые препараты: плондрел в дозе 500 мг/кг (1/10 LD50) однократно на 13-й день беременности и в дозах 5 и 0,5 мг/кг в течение всей беременности; талидомид в дозе 15 мг/кг в течение всей беременности (доза талидомида, оказывающая тератогенное действие у крыс) [8].

Показателями эмбриотоксического эффекта препаратов служили гибель эмбрионов, уменьшение массы плодов. Тератогенное действие оценивали макро- и микроскопически (метод Вильсона, модифицированный в Институте экспериментальной медицины АМН СССР, метод висцерального анализа) [1, 10]. Патологию костной системы исследовали на тотальных препаратах модифицированным методом Даусона [1]. Постнатальное развитие крысят оценивали по динамике роста, функциональным изменениям почек, печени и ЦНС. В гомогенате печени беременных самок и их плодов определяли суммарное количество окисленных (NAD + NADP) и восстановленных (NADH + NADPH) форм никотинамидных коферментов флюориметрическим методом [11].

Установлено, что беременность как особое физиологическое состояние организма, связанное с интенсификацией всех видов обмена, особенно пластического, характеризует-

ся резким возрастанием уровня восстановленных форм никотинамидных коферментов в печени крыс. Поступление в организм беременных самок производных фталнмида оказывает эмбриотоксическое действие, а также изменяет содержание никотинамидов в печени самки и плода. Плондрел дает эмбриолетальный эффект, вызывая увеличение гибели эмбрионов. Исследования показали, что при введении плондрела в дозе 500 мг/кг на ¡3-й день беременности в постимплантационном периоде погибло в 3 раза больше плодоз, чем в контрольной группе (2,1 и 0,69 на 1 самку соответственно). У плодов отмечены геморрагии различной локализации. В печени самок на 20 % снижается общее количество никотинамидных коферментов в результате резкого (на 64 %) уменьшения уровня восстановленных форм. В печени плодов общее количество этих коферментов несколько увеличивается (на 13 %) за счет возрастания (на 70%) окисленных и снижения (на 56%) восстановленных форм (см. таблицу).

Плондрел в дозах 5 и 0,5 мг/кг не вызывал увеличения эмбриолетального эффекта по сравнению с контрольной группой. Плодов с уродствами не наблюдали ни в опытной, ни в контрольной группе. В печени самок общее количество никотинамидных коферментов при введении плондрела в дозе 5 мг/кг в течение всей беременности уменьшалось на 51 % вследствие преимущественного снижения (на 70 %) восстановленных форм; в печени плодов количество восстановленных форм также уменьшалось (на 76%). При введении плондрела в дозе 0,5 мг/кг на протяжении всей беременности в печени самок снижалось количество окисленных форм никотинамидных коферментов на 21%, восстановленных — на 43%, а в печени плодов — соответственно на 30 и 53 %•

В группе животных, которым в период беременности вводили талидомид в дозе 15 мг/кг, отмечалось увеличение смертности плодов: в опытной группе количество погибших эмбрионов было в 4 раза выше, чем в контроле (соответственно 1,7 и 0,41 на 1 самку). В результате этого в опытной группе по сравнению с контролем уменьшено и количество живых плодов (соответственно 9,9 и 11,8). Уровень никотинамидов, как и при введении плондрела, снижался у самок и у их плодов: окисленных форм на 33 и 38% соответственно, восстановленных на 38 и 49%.

Таким образом, можно заключить, что ввгдение производных фталимида вызывает снижение содержания ни-котинамндаденнндинуклеотидов в печени беременных крыс и их плодов, причем снижение это происходит главным образом вследствие резкого уменьшения количества восстановленных форм. При этом изменение содержания никотинамидных коферментов оказалось более чувствитель-

Содержание никотинамидных коферментов (в мкг/г ткани) в печени беременных крыс и их плодов (М±т)

Самки Плоды

Условия опыта окисленные формы восстановленные формы окисленные формы восстановленные формы

Контроль 413,5± 18,7 288,7± 17,7 209,3± 17,5 175,0± 10,1

Плондрел 500 мг/кг однократно на 13-й день беременности Плондрел 5 мг/кг в течение всей беременности 464,4±41,6 261,2±29,4* 105,0±8,0* 86,0±.15,4* 357,3±34,0* 279,1 ±22,7 77,0±4,6* 43,2± 1,6*

Контроль 457,4±22,0 145,8± 1,1 341,0±20,4 1Ю,0±7,С

Плондрел 0,5 мг/кг в течение всей беременности Талидомнд 15 мг/кг в течение всей беременности 357,5± 7,2* 300,4± 9,0* 86,0±4,2* 90,0± 16,6* 236,0± 13,0* 209,8± 5,0* 52,0±2,1* 56,0±4,2*

Звездочка—достоверные различия с контролем (Р<0,05).

ным показателем эмбриотоксического действия по сравнению с показателями эмбриолетального и тератогенного эффекта.

Учитывая биологическую роль никотипамидов, а также результаты морфологического исследования плодов, можно полагать, что наблюдаемое снижение уровня никотинамидных коферментов, особенно их восстановленных форм, является одной из причин эмбриотоксического эффекта как результата измененного пластического обмена, определяющего формирование органов и систем плода. При длительном введении плондрела выявлена прямая зависимость доза — эффект.

Литература

1. Дыбан А. П. //Методы биологии развития. — М., 1974, —С. 299—303.

2. Каган 10. С., Воронина В. М., Аккерман Г. // Гиг. и сан.— 1978. —№ 9.— С. 28—31.

3. Каган Ю. С., Воронина В. М., Кузьминская У. А. и др.//Там же. — 1983. — № 10.— С. 64—66.

4. Ackermann И., Seidler И., Kagan Y. S., Voronina V. М. // Arch. Toxicoal. — 1976. — Bd 36, —S. 127—137.

5. Ackermann H„ Faust H., Kagan Y. S., Voronina V. M. // Ibid.— 1978, — Vol. 40, —P. 255—261.

6. Bleyl D. IP. R. // Arch. exp. Veterinarmcd. — 1980. — Bd 34. — S. 791—795.

7. Casiad 1. £., Flockiiart 1. R. // Biochem. Pharmacol.— 1972.— Vol. 21—P. 2531—2603.

8. DLuzniewski /1., Gasiot-Lewinska /_.. Grodecka A., Kras-nicka В.Ц Arch. Toxicol. — 1980. — Vol. 45. — Suppl. 4.— P. 288.

9. Eto Ai., Casida 1. £.//Internationa! Conference on Environment Mutagens., 3rd: Abstracts. — Tokay, 1981. — Vol. 1, —P. 40.

10. Staples R. E. // Teratology. — 1974, —Vol. 9. — P. 255— 259

11. Stuff /.//J. biol. Chem. — 1947. — Vol. 167, —P. 151.

Поступила 15.04.S6

УДК 615.285.7:547.594.3).099+613.632: |615.285.7:547.594.3

Г. А. Войтенко, Л. М. Сасинович

ТОКСИКОЛОГИЯ р-ДИГИДРОГЕПТАХЛОРА (дилора) И РЕГЛАМЕНТАЦИЯ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс, Киев

С»

Дилор — (Р-дигидргептахлор) — а ______^^сч пеРс"

С1

пективмый инсектицид контактно-кишечного действия, находит широкое применение в сельском хозяйстве [5].

В отличие от других пестицидов диенового синтеза (алдрин, изодрнн, хлориндан и др.), запрещенных к применению в СССР в связи с их высокой токсичностью, выраженными кумулятивными свойствами и неблагоприятными отдаленными эффектами |9], днлор обладает низкой токсичностью и умеренный кумулятивным эффектом.

ЬБ5о дилора прн однократном введении в желудок бе-

лых мышей равна 1,89 г/кг, для белых крыс и кроликов превышает 5 г/кг, коэффициенты кумуляции для крыс и мышей соответственно равны 2,3 и 3,5 [2].

Более низкая токсичность дилора по сравнению с очень близким по химической структуре гептахлором (ЬБио для крыс 280 мг/кг) связана с различиями метаболизма этих соединений.

а

С1

С1

S

С1 Дилор

С1

Ci

0(£ С1

F4.

ci а

Гептсхлср