CC BY
26УДК 615.917:615.099.08
Токсикокинетика
фосфорорганических инсектицидов при острых пероральных отравлениях и рациональная тактика детоксикации организма
Маткевич В.А.,
Лисовик Ж.А, Лужников Е.А.,
Александровский В.Н..
Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы
Изучение при жизни и после смерти больных характера распределения фосфорорганических инсектицидов в биологических средах организма при острых пероральных отравлениях позволило установить, что эти токсиканты способны длительное время задерживаться в желудке и кишечнике (до 7 суток), а концентрация в этих органах в десятки - тысячи раз может превосходить их кон-
центрацию в крови. При этих условиях методы очистки крови оказываются малоэффективными. Показано, что энтеральная детоксикация с помощью кишечного лаважа в сочетании с эн-теросорбцией улучшает результаты лечения больных.
Ключевые слова: фосфорорганические инсектициды, токсикокинетика, кишечный лаваж.
Введение. В выборе того или иного метода детоксикации организма принимаются во внимание такие факторы как: пути поступления токсичных веществ, их физико-химические свойства, характер распределения и депонирования в биологических средах, биотрансформации и элиминации.
Результаты анкетного опроса, проведенного Научно-практическим токсикологическим центром Росздрава в 2008 году, в котором приняло участие 22 центров/отделений острых отравлений Российской Федерации, показали, что с целью детоксикации организма гемодиализ (ГД) применяется в 91%, ультрафильтрация - в 67%, гемодиафильтрация - в 37-48%, гемосорбция (ГС) - в 78-95%, методы физио-химиотерапии - в 26-86% этих учреждений. При пероральном поступлении токсикантов промывание желудка (ПЖ) и энтеросорбция (ЭС) применяются во всех опрошенных токсикологических центрах. В то же время кишечный лаваж (КЛ), не уступающий по эффективности диализно-сорбционным методам, но требующий гораздо меньших финансовых затрат [9], применяется только в 4 токсикологических центрах, в том числе, в 2 московских центрах, один из которых является разработчиком этого метода. Наряду с этим, выявлено, что часто выбор методов оказывается не адекватным конкретной клинической ситуации. Например, плазмоферез, как известно, мало эффективный при острых отравлениях, применяется в 83-85% специализированных отделений [6]. Вероятно, сложившееся положение связано, отчасти, с отсутствием в специальной литературе достаточных сведений о характере
распределения токсикантов в биологических средах при пероральных отравлениях.
Целью исследования явилось изучение при жизни и после смерти больных характера распределения фосфорорганических инсектицидов (ФОИ) в некоторых биологических средах организма при острых пероральных отравлениях и обоснование рациональной тактики де-токсикации организма.
Материалы и методы исследования. Объектом исследования явились 47 больных, в том числе, 32 - с острыми пероральными отравлениями карбофосом (КФ) - I группа; 10 - метафо-сом (МФ) - II группа; 5 - трихлорметафосом-3 (ТХМ-3) - III группа, которые находились на лечении и умерли в отделении токсикореанимации НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Среди всех больных мужчин было 60%, женщин - 40%; средний возраст больных составил 40,3±3,7 лет. Все больные были доставлены в отделение токсикореанимации «Скорой помощью», которая начинала лечение уже на месте происшествия, включающее введение антидотов, промывание желудка, противошоковую терапию. При поступлении в отделение тяжесть отравления, соответствовавшая II стадии, была в 19%, а III стадии - в 81% случаев. Всем больным проводилась комплексная специфическая анти-дотная терапия (атропин, реактиваторы холи-нэстеразы), методы выведения токсикантов из организма: повторные промывания желудка, ГС (от 2 до 4 колонок), ГД (от 6-8 до 36 часов), пери-тонеальный диализ (ПД) и интенсивная неспецифическая, противошоковая терапия, интубация трахеи и, по показаниям, искусственная вентиляция легких.
При жизни больных определяли концентрацию токсикантов в крови, промывных водах желудка, перитонеальной жидкости. В 5 случаях отравлений КФ определили его содержание в крови тотчас после смерти больных. При отравлениях КФ было исследовано 40 трупов (из них 32 обследованных при жизни и 8 обследованных только посмертно), при отравлении МФ - 10 и ТХМ-3 - 5 трупов. В зависимости от сроков смерти больные были разделены на 3 категории. При отравлении КФ в I категорию были включены умершие в течение 1-5 часов с момента поступления в о тделение острых отравлений, во II категорию - умершие в течение 1-3 суток, в III категорию - в 5-7 сутки. При отравлении ТХМ-3 и МФ в I категорию были включены умершие в течение 1 суток, во II категорию - умершие в период до 3 суток, в III категорию - умершие в период до 7 суток. Органы и ткани трупов на содержание токсикантов исследовали на следующий день после смерти.
Токсиканты в биологических средах определяли методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) на приборе «Цвет - 106» с селективным термоионным детектором. Из 1 г гомогенизированной ткани органов делали гексановое извлечение, затем экстракт фильтровали через тефлоновый фильтр 0,80 мкм центрифугированием при 5000 О в течение 5 минут. Осушенный безводным сульфатом натрия гексановый экстракт концентрировали в ротационном испарителе до 1 мл. В газовый хроматограф вводили 1-5 мкл гексанового экстракта. В каждой серии опытов в таких же технических условиях исследовали контрольные пробы органов. Нижняя граница определения карбофоса и мета-фоса составляла 0,01 мкг/мл, а для ТХМ-3 - 0,001 мкг/мл.
Результаты и обсуждение. В крови больных I группы до начала лечебного процесса в отде-
лении токсикореанимации был обнаружен КФ в диапазоне концентраций от 0,116 до 2,05 (мкг/ мл), а в среднем - 0,7±0,1 мкг/мл. В крови больных II группы в этот же период был обнаружен МФ в диапазоне концентраций от 0,01 до 0,106 (мкг/ мл). В крови больных III группы был обнаружен ТХМ-3 в диапазоне концентраций от 0,135 до 3,73 (мкг/мл). В первой порции промывных вод желудка концентрация КФ варьировалась в пределах от 0,45 до 68,69 (мкг/мл) и в среднем составляла 14,1±6,8 мкг/мл; ТХМ-3 - от 0,01 до 5,03 (мкг/мл). Максимальная концентрация КФ в перитонеаль-ной жидкости составляла 0,29 мкг/мл. Таким образом, средняя концентрация КФ в промывных водах желудка при жизни больных превышала среднюю концентрацию в крови в 12,2-26 раз.
Концентрация карбофоса в крови больных после проведенных методов детоксикации составляла 0,19± 0,03 мкг/мл. По сравнению с исходным уровнем, концентрация снизилась в 3,7 раза, тем не менее оставалась токсической. В 5 случаях, когда были взяты пробы крови тотчас после смерти больных, концентрация КФ находилась в диапазоне значений от 0,06 до 2,32 (мкг/ мл). В итоге состояние 37 больных после некоторого улучшения, вновь ухудшилось и при явлениях рецидива интоксикации они погибли. 10 больных (21,3%) умерли на 5-7 сутки от пневмонии, явившейся осложнением острого отравления. Вопреки интенсивной антибактериальной терапии пневмония имела сливной характер, во всех случаях была двусторонней.
Посмертное исследование тканей погибших показало во всех случаях наличие ФОИ. Наиболее высокое содержание их было обнаружено в органах ЖКТ. Сравнительная характеристика посмертного содержания КФ в крови и органах ЖКТ представлена в таблице 1.
Таблица 1
Посмертное содержание карбофоса в крови и органах желудочно-кишечного тракта
и соотношения их концентраций
Наименование органа Содержание КФ (мкг/1 г ткани) Соотношение содержания КФ: орган/кровь
Кровь 0,356±0,09 -
Желудок 88,8±26,8 220
Тонкая кишка 23,9±10,2 66,4
Толстая кишка 3,4±1 9,4
Сальник 5,8±3,2 16,1
Из таблицы видно, что, несмотря на проведенные методы детоксикации организма: ГС, ГД, ПД, ФД, содержание КФ в крови оставалось на высоком уровне. С помощью ПЖ удавалось удалить значительные количества КФ из поло-
сти желудка, тем не менее, в стенке желудка его содержание оставалось огромным. Эти данные свидетельствовали о недостаточной эффективности лечебных мероприятий по детоксикации организма в этих случаях.
Таблица 2
Диапазоны концентраций карбофоса в органах лиц, умерших в разные сроки с момента поступления в отделение
Наименование органа I категория (1-5 часов) II категория (в период до 3 суток) III категория (в период до 7 суток)
Кровь (мкг/мл) 0,2-1,8 0,01-0,1 не обнаружен
Желудок (мкг/г) 12,0-200,0 0,5-14 0-0,01
Тонкая кишка (мкг/г) 10,0-100,0 0,2-11,0 0-0,01
Толстая кишка (мкг/г) 1,0-50,0 0,11-5,0 не обнаружен
Печень (мкг/г) 0,01-0,1 не обнаружен не обнаружен
Почки (мкг/г) 0,2-4,0 0,1-1,0 не обнаружен
Сердце (мкг/г) 0,1-1,5 не обнаружен не обнаружен
Желчь (мкг/мл) 0,4-6,8 0,01-1,0 не обнаружен
Сальник (мкг/г) 0,2-1,5 0,01-0,05 не обнаружен
Головной мозг (мкг/г) 0,01-0,1 не обнаружен не обнаружен
Скелетные мышцы (мкг/г) 0,1-1,2 0,01-0,1 не обнаружен
Таблица 3
Диапазоны концентраций ТХМ-3 в органах лиц, умерших в разные сроки с момента поступления в отделение
Наименование органа I категория (в период до 1 суток) II категория (в период до 3 суток) III категория (в период до 7 суток)
Кровь (мкг/мл) 0,5-1,7 0,01-0,1 0,05
Желудок (мкг/г) 15,0-100,06 0,97 0-0,45
Тонкая кишка (мкг/г) 10,0-200,0 0,88 0-0,12
Толстая кишка (мкг/г) 1,9-100,0 0,12 0,45
Печень (мкг/г) 0,5-0,9 не обнаружен не обнаружен
Почки (мкг/г) 0,7-0,8 0,2 0,12
Сердце (мкг/г) 0,4-0,6 0,14 0,01
Желчь (мкг/мл) 0,3-0,8 0,18 0,55
Сальник (мкг/г) 0,2-0,4 0,2 0,12
Головной мозг (мкг/г) 0,1-0,2 0,1 0,05
Скелетные мышцы (мкг/г) 0,1-0,2 0,01-0,1 0,001
Результаты посмертного исследования распределения ФОИ в органах в зависимости от сроков смерти представлены в таблицах 2-4.
Из таблицы 2 видно, что во всех категориях больных концентрация КФ была наибольшей в ЖКТ. Причем, по сравнению с концентрацией в крови лиц I категории, концентрация КФ в желудке была выше в 60-111 раз, в тонкой кишке - более чем в 50 раз, в толстой кишке - в 5-28 раз. В 6 наблюдениях соотношения концентрации КФ в желудке и концентрации в крови соответственно составляли как: 1187:1, 2903:1, 2857:1, 6603:1, 11100:1 и 14207:1.
С увеличением сроков продолжительности жизни пациентов содержание КФ в органах было меньше. Так, в случаях смерти больных в период до 3 суток содержание КФ в крови было меньше в 18-20 раз, а в печени, головном мозге и сердце он уже не обнаруживался. Тем не менее, в желудке содержание КФ оставалось выше, чем в крови в 50-140 раз, в тонкой кишке - в 20-110 раз, в толстой кишке - в 11- 50 раз. К 7 суткам КФ был обнаружен только в желудке и тонкой кишке.
Представленная таблица 3 демонстрирует, что ТХМ-3 был обнаружен в органах больных, умерших в сроки до 7 суток. В I категории больных
наибольшая концентрация ТХМ-3 была в ЖКТ. В сравнении с содержанием в крови, его концентрация в желудке была выше в 30-59 раз, в тонкой кишке - в 20-118 раз, в толстой кишке - в 4-59 раз. В других органах содержание ТХМ-3 было сопоставимым с содержанием в крови. У II категории больных концентрация ТХМ-3 в кро-
ви была 17-50 раз ниже, чем у - I категории. Тем не менее, содержание ТХМ-3 в желудке было больше, чем в крови в 9,7- 97 раз, в тонкой кишке - в 9-88 раз, в толстой кишке - до 12 раз. У больных III категории ТХМ-3 был обнаружен во всех органах, кроме печени; наибольшее его содержание было в ЖКТ.
Таблица 4
Диапазоны концентраций метафоса в органах лиц, умерших в разные сроки с момента поступления в отделение
Наименование органа I категория (в период до 1 суток) II категория (в период до 3 суток) III категория (в период до 7 суток)
Кровь (мкг/мл) 0,1-1,2 0,01 0,01
Желудок (мкг/г) 10,0-200,0 0,1 0,1
Тонкая кишка (мкг/г) 12,0-200,0 0,26 0,11
Толстая кишка (мкг/г) 12,0-100,0 0,11 0,01
Печень (мкг/г) 0,1-0,5 не обнаружен не обнаружен
Почки (мкг/г) 0,1-0,2 0,05 0,01
Сердце (мкг/г) 0,1-0,4 0,01 не обнаружен
Желчь (мкг/мл) 0,2-0,4 0,02 0,01
Сальник (мкг/г) 0,1-0,2 0,01 не обнаружен
Головной мозг (мкг/г) 0,1-0,2 0,01 не обнаружен
Скелетные мышцы (мкг/г) 0,1-0,4 0,01 не обнаружен
Из таблицы 4 видно, что по сравнению с содержанием МФ в крови у I категории лиц содержание его в желудке было выше в 100-167 раз, в тонкой кишке - в 120-167 раз, в толстой кишке - в 83-120 раз. У II категории лиц содержание МФ в органах было ниже, чем у лиц I категории, и сопоставимо с содержанием в крови, а в ЖКТ его содержание было выше в 10-26 раз, чем в крови. При этом в печени МФ обнаружен не был. У лиц III категории МФ был обнаружен только в крови, почках и ЖКТ, причем соотношение концентраций в крови и органах ЖКТ составляло как 1:10.
Проведенные исследования показали, что при пероральных отравлениях наибольшая концентрация ФОИ при жизни больных обнаруживалась в промывных водах желудка. При сопоставлении значений концентрации ФОИ в промывных водах желудка с таковыми в крови, они оказались выше в 12-26 раз (максимальное значение было - в 56 раз). При этом необходимо учитывать, что этим больным ПЖ уже проводили на догоспитальном этапе.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при острых пероральных отравлениях ФОИ обнаруживались во всех исследуемых органах человека, но характер их распределения был не одинаков. У лиц I категории меньше все-
го ФОИ оказалось в печени, головном мозге, несколько больше - в скелетных мышцах и сердце. У лиц II и III категории в этих органах ФОИ не обнаруживались. Во всех категориях умерших лиц наибольшая концентрация ФОИ обнаруживалась в желудке и кишечнике. Эти данные согласуются со сведениями, представленными авторами, об аналогичном характере распределения ТХМ-3 в органах трупа [2]. Исследования Тапака е1 а1. (1991) показали, что распределение муравьиной кислоты в органах двух 25-летних мужчин, умерших в результате отравления метанолом, также было неравномерным. Ее концентрация соответственно составляла: в головном мозге - 0,11 и 1,7; в печени - 0,54 и 51; в почках - 0,13 и 1,9 (мг/г); в крови - 0,32 и 0,23; в моче - 2,27 и 0,47 (мг/мл); в содержимом желудка - 108 и 23,2 (мг/мл). При сравнительном анализе этих данных было обнаружено, что концентрация муравьиной кислоты в желудке превосходила ее концентрацию в крови в одном случае в 337, а в другом - в 100 раз.
В аспекте распределения токсикантов по органам при пероральных отравлениях совершенно определенно должен оцениваться вклад в общий эффект детоксикации организма методов очистки крови и ЖКТ. Для ГС, ГД, ПД и ФД органом, на который они «воздействуют», является
кровь. Как было видно при сравнении, концентрация ФОИ в крови в десятки, сотни и даже тысячи раз может быть ниже, чем в ЖКТ. При наличии в энтеральной среде большого количества токсикантов, снижению их концентрации в крови препятствует абсорбция из ЖКТ. При таком условии, необратимое снижение концентрации токсикантов в крови возможно лишь тогда, когда «иссякнет» их депо в ЖКТ, а применение методов очистки крови означает очистку ЖКТ через кровь. Важным аспектом является также то, что методы очистки крови не препятствуют эн-терогепатической (ЭГЦ) и энтерогематической (ЭГемЦ) циркуляции токсичных веществ [3, 8, 10]. Из ЖКТ ФОИ попадают в печень, где в результате биотрансформации превращаются в более токсичные соединения. При этом сила токсического воздействия на организм увеличивается (феномен «летального синтеза» или «токсификации») [1, 4, 7]. Поэтому при пероральных отравлениях применяются повторные промывания желудка и энтеросорбция [4]. Однако при парезе ЖКТ, обусловленном действием ФОИ и больших доз атропина (антидот), введенный в желудок энте-росорбент из-за отсутствия пропульсии ЖКТ свое действие оказывает локально [4]. Наиболее эффективно удаление токсикантов из киш-
ОСПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Афанасьев, В.В. Острая интоксикация этиловым алкоголем / В.В. Афанасьев, Л.Т. Рубитель, А.В. Афанасьев.- Оперативное руководство.
- СПб.: «Интермедика», 2002. - С. 15.
2. Горбачева, Н.А. Отравление трихлорметафосом-3 / Н.А. Горбачева, Ю.Ф. Барсуков, Ж.А. Лисовик // Материалы Первого всероссийского съезда судебных медиков. -М., 1981. С. 215-217.
3. Куценко С.А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание/ С.А. Куценко. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004.- С. 299-302.
4. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология: Учебник.- 3-е изд., пере-раб. и доп./ Е.А. Лужников.- М.: Медицина, 1999. - 416 с.: ил.
5. Маткевич, В.А. Кишечный лаваж при острых пероральных отравлениях / В.А. Маткевич, Е.А. Лужников // Неотложная клиническая токсикология (руководство для врачей). Под редакцией Е.А. Лужникова.
- М.: Медпрактика-М. - 2007. Гл. VI. - С. 269-276.
6. Остапенко, Ю.Н. Проблема стандартизации токсикологической помощи населению России при острых отравлениях химической этиологии/ Ю.Н. Остапенко, Н.Н. Литвинов, П.Г. Рожков, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, Е.В. Логинова, В.В. Зайковский.// Проблемы стан-
ки обеспечивается с помощью КЛ в сочетании с ЭС. В этом случае, с потоком промывающего раствора энтеросорбент распространяется по всему ЖКТ и перемешивается с токсикантом, что увеличивает их контакт [9]. Наряду с очисткой полости ЖКТ, одновременно, за счет прерывания ЭГемЦ, очищается кровь. При такой тактике не возникали рецидивы интоксикации, значительно уменьшился объем последующих методов очистки крови, сократилась продолжительность токсикогенной стадии отравления ФОИ на 12 часов и снизилась летальность на 25% [5]. С удалением ФОИ из ЖКТ уменьшается функциональная нагрузка на печень и интенсивность «летального синтеза».
Выводы. 1. При острых пероральных отравлениях ФОИ обнаруживались во всех исследуемых органах, причем их концентрация в органах ЖКТ во всех случаях значительно превышала концентрацию в крови.
2. Показанием к энтеральной детоксикации организма является наличие признаков интоксикации, независимо от срока, прошедшего с момента отравления.
3. Энтеральная детоксикация в виде КЛ в сочетании с ЭС должна предшествовать методам очистки крови.
дартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий: Тезисы Российской научн. конф. 25-26 сентября 2008 г., Екатеринбург - Екатеринбург: Изд. ГОУ ВПО УГМА Росздрава, 2008. - С. 12-15.
7. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (патогенез, клиника, диагностика и лечение) / Ю.Ю. Бонитенко, Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко, М.Л. Калмансон. // Пособие для врачей (Серия «Мир медицины»). - СПб.: Издательство «Лань», 2000.- С. 7.
8. Парк, Д. В. Биохимия чужеродных соединений / Д.В. Парк.- М.: Медицина, 1973. - С. 30-34.
9. Сочетанное применение кишечного лаважа и энтеросорбции при острых пероральных отравлениях: методические рекомендации / НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Е.А.Лужников [и др.].-Москва, 1990.- 8 с.
10. Толстокишечная детоксикация и метаболическая коррекция: методическое пособие для врачей / СПб МАПО; В.А.Михайлович [и др.].-СПб, 1995.- 19 с.
Matkevich V.A., Lisovik Zh.A., Luzhnikov Ye.A., Alexandrovskiy V.N.
Toxicokinetfcs of organophosphorus insecticides at acute peroral poisonings and efficient tactics of
the organism detoxication
N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medical Care, Moscow
The study on the distribution of organophosphorus insecticides in biological media of the organism in life and after death at acute peroral poisonings led to the conclusion that these toxicants are capable to long stop down in the stomach and intestine ( up to 7 days) and their concentrations in these organs may exceed their concentration in blood ten-fold and thousand-fold. Under those conditions blood purification methods prove to be low effective. It was shown that enteral detoxication using intestine lavage jointly with enterosorption improves treatment performances of patients.
Материал поступил в редакцию 20.01.2010 г.
