CC BY
12
Научни трудове на Съюза на учените в България - Пловдив. Серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина т. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. ХХ. ISSN 1311-9427 (Print), ISSN 2534-9392 (On-line). 2017.
ВЛИЯНИЕ НА ТУМОР-АСОЦИИРАНИТЕ СИМПТОМИ ВЪРХУ ПРОГНОЗАТА НА ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО-КЛЕТЪЧЕН РАК А. Иванов1, П. Антонов1, И. Дечев1, И. Бакърджиев1, В. Стоянова2,
А. Линев2, Д. Стайков3 1Катедра по урология, Медицински университет, Пловдив 2Катедра по педиатрия и медицинска генетика, Медицински университет, Пловдив ЗКатедра по обща и клинична патология, Медицински университет, Пловдив
THE INFLUENCE OF TUMOR-ASSOCIATED SYMTOPS ON THE PROGNOSIS OF PATIENTS WITH RENAL CELL CARCINOMA
A. Ivanov1, P. Antonov1, I. Dechev1, I. Bakardzhiev1, V. Stoyanova2,
A. Linev2, D. Staykov3 1Department of urology, Medical university, Plovdiv 2Department of pediatrics and medical genetics, Medical university, Plovdiv 3Department of general and clinical pathology, Medical university, Plovdiv
Abstract
Renal tumors represent 2-3% of new cases of cancer every year. However, with the improvement in noninvasive imaging techniques, including ultrasonography, computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging, the number of renal cell carcinoma (RCC) incidentally diagnosed in the early stages has constantly increased during the past decades to today.
The aim of this study is to present the rate of the clinical symptoms and to evaluate their influence on the clinicopathological features and prognosis of patients with RCC.
A retrospective study was conducted including 68 patients- object of renal surgery in the Department of urology, UMHAT "St. George"-Plovdiv for the period January 2009-January 2011. We used the Kaplan-Meier method to investigate overall, tumor-specific, and progression-free survival. For multivariate analysis regarding tumor-specific survival, the Cox regression model, including risk ratios, was used. A receiver operating characteristics (ROC) curve regarding the sensi- tivity and specificity for the association between tumor size and symptoms was used. Of the 68 patients, 42 patients were male and 26 female. The mean patient age was 62,2 years. Of the 68 patients, 15 (22,1%) presented with symptoms suspicious for cancer. The 5-year overall, progression-free, and cancer-specific survival rates were 83%, 91%, and 80%, respectively, for asymptomatic patients compared with 60%, 65%, and 55%, respectively, for patients with symptoms at diagnosis (P 0.0001, log-rank test). The cutoff value of 5 cm for the tumor diameter to result in symptoms was chosen on the receiver operating characteristic curve. Multivariate analysis found tumor grade (P 0.001), tumor stage (P 0.001), presence of symptoms (P 0.013), and tumor diameter (P 0.005) to be independent prognostic parameters for cancer-specific survival.
Tumors larger than 5 cm were significantly more likely to cause symptoms compared with smaller tumors in our series. In multivariate analysis, patients presenting with symptoms suspicious for cancer at the diagnosis of RCC had a 1.8-fold greater risk of dying of cancer compared with patients without symptoms.
Key words: renal cell carcinoma; symptoms; predictors; prognosis; survival
Въведение:
Туморите на бъбрека представляват 2-3% от всички новооткрити случаи на рак годишно (Chow, 1999). В исторически план, бъбречно клетъчния рак (БКР) клинически се представя с класическата триада симптоми- болка в лумбалната област, макроскопска хематурия и палпираща се туморна формация. При приблизително около 50% от пациентите в миналото е установявана метастатична болест по време на поставяне на диагнозата. С подобрението на неинвазивните образни технологии като ултрасонографията, компютърната аксиална томография и ядрено-магнитиния резонанс, броят на случайно диагностицираните в ранни стадии случаи с БКР постоянно се увеличава в последните десетилетия (Skinner,1971;Konn ack,1985;Aso,1992;Luciani,2000;Lightfoot,2000). В същото време, много нови терапевтични опции за хирургично лечение на малки бъбречни тумори станаха възможни благодарение на технологичния напредък в областа на урологията. Парциалната нефректомия (отворена, лапароскопска или робот-асистирана) е вече утвърдена като стандарт на лечение (Gill,2002). Техники като високо-честотната или крио-аблацията в момента са приложими алтернативи при пациенти неподходящи за оперативно лечение (Hinshaw,2004). Може да се предположи, че значима част от пациентите най-вероятно биха били подложени на свръх-лечение (туморна нефректомия) за тумори, които биха нараствали много бавно и не се очаква да променят очакваната продължителност на живота. Следователно, определянето на надежни прогностични фактори (пред и след-оперативно) би било от помощ на лекаря да реши кои инцидентно диагностицирани тумори да бъдат незабавно лекувани с инвазивни и радикални техники на хирургично лечение. Целите на настоящото проучване са да се представи честотата на клинично изявените симптоми и да се оцени тяхното влияние върху клинико-патологичните характеристики и прогноза при пациенти с БКР.
Материал и методи:
Бе извършено ретроспективно проучване, включващо 68 пациенти, обект на ренална хирургия в Клиника по Урология, УМБАЛ "Св. Георги"-Пловдив в периода Януари 2009- Януари 2011 г. Предоперативната подготовка включваше- снемане на подробна анамнеза,преглед, абдоминална ултрасонография; компютърна томография, панел от стандартни лабораторни изследвания и обзорна графия на гръден кош. Ядрено-магнитен резонс бе използван единствено при случаите на бъбречна недостатъчност или алергия към контрастното вещество. Хирургичното лечение бе радикална нефректомия с лумбален достъп. Оперативната техника бе общоприетата и описана от Робсън-извън фасцията на Герота (ROBSON,1969). Разширена лимфна дисекция не бе извършена. При наличие на патологично увеличени лимфни възли, същите бяха резецирани. Патологичната база данни и болничната документация на всички пациенти бяха оценени и бе определен Т-стадия според последната ревизия на TNM системата от 2012 г. Извършена бе и стратификация според "Grading" системата на СЗО. Следните параметри бяха включени в ретроспективния ни анализ: патологичен Т стадий, стадий по СЗО, наличие на симптоми, асоциирани с БКР, диаметър на формацията в сантиметри, възраст и пол на пациентите. Локалните симптоми включваха: макроскопска хематурия, лумбална болка и палпираща се формация, a общите-загуба на тегло, лесна уморяемост, болки в костите и анемия. Данните за преживяемоста на пациентите бяха получени чрез Националния Раков Регистър. Те включват както датата, така и причината за смърта, което позволява ясното разграничаване между общата и тумор-специфичната преживяемост. Тези два показателя и преживяемоста без прогресия бяха изследвани както за цялата група, така и за под-групи пациенти, стратифицирани в 118
зависимост от наличието или отсъствието на тумор-свързани симптоми, чрез метода на Каплан-Мейер и т.н "log-rank" тест. Данните бяха асоциирани с всеки туморен стадий и грейдинг поотделно. За статистически анализ бе използван тестът на Jonckheere-Terpstra. За мултивариативен анализ използвахме регресионния модел на Cox, като в него бяха включени грейдинга, патологичния Т стадий, туморния размер, наличието на симптоми и възраста.
Резултати:
От 68 пациенти, 42 (61,7%) бяха мъже и 26 (38,3%)- жени. Средната възраст в кохортата бе 62,2 години. Хистологичната верификация според TNM системата показа стадий pT1a в 22 случая (32,3%), pT1b- 13 (19,1%), pT2- 3 (4,4%), pT3a- 11 (16,2%), pT3b+c- 10 (14,7%) и pT4-6 (8,8%). Стадиране не бе възможно да се извърши в 3 случая (4,4%). Туморният грейдинг бе G1 при 10 пациенти (14,7%), G2 при 48 (70,6%) и G3 при 10 (14,7%). Средният туморен диаметър бе 5,2±2,9см . Лимфни метастази бяха открити при 3 (4,41%), а далечни при 2 (2,94%). Времето за проследяване бе 41,5 месеца. Общо 14 пациенти (20,6%) са загинали, включително 8 (11,8%) с метастатичен БКР и 3 (4,41) с метастатична болест. По време на поставянето на диагнозата, 53 (77,9%) от пациентите бяха асимптоматични и 15 (22,1%) имаха симптоми. БКР бе диагностициран от рутинна ултрасонография или компютърна томография при асимптоматичните пациенти. Най-честите симптоми, водещи до диагнозата БКР бяха: макроскопска хематурия при 8 (53,3%), болка в лумбалната област- 5 (33,3%) и загуба на тегло при 2 (13,3%) пациенти. Допълнителните симптоми включваха болки в костите, анемия, лесна уморяемост, патологични фрактури, както и единични случаи на епилепсия, белодробен емболизъм, субилеус и десностранно варикоцеле. С нарастване на pT стадия се наблюдава статистически значимо (P 0,0001 при тестът на Jonckheere-Terpstra) устойчиво повишение на процента симптоматични тумори и продължително намаление в часта на асимтоматичните, респективно.(табл.1)
Стадий Пациенти Асимптоматични Симптоматични
(n) (n) (n)
pT1a 22 20 (90,9%) 2 (9,1%)
pT1b 13 11 (84,6%) 2 (15,4%)
pT2 3 2 (66,6%) 1 (33,3%)
pT3a 11 8 (72,1%) 3 (27,9%)
pT3b+c 10 8 (80,0%) 2 (20,0%)
pT4 6 2 (33,3%) 4 (66,6%)
pTx 3 2 (66,6%) 1 (33,3%)
Общо 68 53 (77,9%) 15 (22,1%)
Табл. 1 Статистически значима асоциация между тумор-асоццираните симптоми на БКР и рТ стадия
Кривата на ROC-анализа разкри асоциация нарастващия туморен размер и наличието на симптоми. С най-голяма чувствителност и специфичност бе приета границата от 5см, като причина за появата на сиптоматика. По този начин, след като използвахме граничен туморен размер до 5см, установихме при 6 (13,6%) от 44 пациенти с тумори 5см в диаметър или по-малки, наличие на тумор-асоциирани симтопми в сравнение с 9 (37,5%) от 24
пациенти с тумори по-големи от 5см (P 0.0001, Jonckheere-Terpstra тест). 5-годишната обща, тумор-специфична и преживяемост без прогресия бе 83%, 91% и 80% за асимтоматичните пациенти в сравнение с тази при симптоматичните- 60%, 65% и 55% (P 0.00001, log-rank тест). Детайли относно тумор-специфичната преживяемост са представени във Фигура 1.
Фиг. 1 Тумор-специфична преживяемост: статистически значима разлика между пациенти с инциденталоми и такива със симптоматични тумори (P 0.0001, log-rank тест).
Стратифицирането на преживяемоста по отношение на pT стадия и симптомите разкри липсата на статистически значима разлика между симптоматичните и асимптоматичните пациенти за общата и тумор-специфичната преживяемост при болни с тумори в стадий pT1, докато разликата при преживяемоста без прогресия бе статистически значима ( P 0,045, log-rank тест). Общата, тумор-специфичната и преживяемоста без прогресия за пациентите с тумор в стадий pT1 бе 83%, 95% и 81% за асимптоматичните и 82%, 92% и 80% за симптоматичните, съответно. Тъй-като бройката на пациентите с тумори в стадий pT2 и pT4 бе твърде малка, резултатите тук не бяха изчислени поотделно. След като бе изчислена тумор-специфичната преживяемост за стадий pT1 и pT2 заедно, се доказа статистически значима разлика между пациентите с инцидентни или симптоматични тумори (P 0,005, log-rank тест). За стадий pT3 разликите в трите подвида преживяемост бяха статистически значими за пациентите с или без симптоматика както за стадий pT3a (83%, 93% и 79% срещу 49%, 60% и 46%, съответно; P 0,0001, log-rank тест за тумор-специфична преживяемост), така и за стадий pT3b (74%, 78% и 69% срещу 44%, 46% и 33%, съответно; P 0,005, log-rank тест за тумор специфична преживяемост). По отношение на туморния размер, 5-годишната преживяемост показа статистически значими разлики (P 0,001, log-rank тест) относно общата, тумор-специфичната и преживяемоста без прогресия при пациенти с тумори по-малки (84%, 93% и 82%, съответно) или по-големи (68%, 75% и 58%, съответно) от 5см. Бе извършен мултивариативен анализ (регресионен модел на Сох) по отношение на тумор-специфичната преживяемост, който включваше следните параметри: pT стадий, "grading", туморен размер, възраст по време на операцията и сиптоми при поставяне на диагнозата. Туморния "grade", pT стадия, туморния размер и наличието на симптоми бяха доказани като статистически значими независими рискови фактори по отношение на общата, раково-специфичната и преживяемоста без прогресия. Възрастта бе значим предиктор единствено и само за общата преживяемост. "Grade" 1 и 2, както и стадий pT1 се свързват с благоприятен изход от заболяването. Относителния риск за симптомите по отношение на трите типа преживяемост бе 1.66, 1.61 и 1.91, съответно. Детайлните резултати от Сох-регресията са изброени в Таблица 2.
Преживяемост без болест Тумор-специфична преживяемост Обща преживяемост
Вариабилна P Value RR 9 5 % CI for RR P Value RR 9 5 % CI for RR P Value RR 95% CI for RR
Grade 1 0,009 0,18 0,050,64 0,001 0,07 0,0 10,33 0,005 0,15 0,040,57
Grade 2 0,025 0,26 0,080,85 <0,001 0,13 0,040,43 0,015 0,23 0,070,75
pT1 <0,001 0,36 0,220,59 0,001 0,30 0,150,63 0,001 0,41 0,240,70
Туморен размер 0,011 1,07 1,021,14 0,005 1,10 1,031,18 0,030 1,07 1,011,14
Симптоми 0,012 1,61 1,112,33 0,013 1,90 1,153,16 0,016 1,66 1,102,49
Възраст 0,009 1,02 1,011,04 0,112 1,02 1,001,04 <0,001 1,03 1,011,05
RR- относителен риск; CI- интервал на доверителност
Табл. 2 Резултати от мултивариативен анализ ( регресионен модел на Сох) относно обща, тумор-специфична и преживяемост без болест
Обсъждане:
Хирургичното лечение все още остава единствения ефективен метод за лечението на БКР. Ето защо поставянето на диагнозата в ранните стадии от заболяването има излючително значение за изхода му. Честотата на БКР показва възходящ тренд в последните 15-20 години в Европа и Северна Америка (Chow,1999;Bos, 2000). Това се дължи и отчасти в резултат на широко разпространената употреба на ултрасонографията и компютърната томография, чрез които в голяма степен се откриват асимтоматични и много често в ранен стадий тумори (Aso,1992;Lightfoot,2000). Заедно с нарастващата честота на БКР, честотата на туморите, диагностицирани инцидентно, постоянно се увеличава и от 7% в по-стари проучвания (Skinner,1971) e достигнала 61% в последните публикувани студия по въпроса (Jayson,1998;Ebert,1999). В повечето проучвания асимптоматичните тумори се свързват с по-малък туморен размер и нисък стадий и "grade" (Luciani,2000;Tsui,2000;Masood,2001), както и с по-добра прогноза в сравнение със симптоматичните тумори (Luciani,2000;Ak dogan,2005;Tsui,2000;Masood,2001;Malaeb,2005). Това значително подобрение в ранната диагностика доведе до нарастващ интерес към т.н "nephron-sparing" (органосъхраняваща) хирургия при пациенти с БКР (Herr,1999.;Butler,1995). На базата на тези резултати някои автори подкрепят тезата за приемане на рутинна скринингова програма за БКР. Въпреки това, Тосака и съавт. съобщават за честота на БКР от само 0,04% от 41000 пациенти преминали през ултразвуков скрининг. Ето защо поради ниската си рентабилност рутинният скрининг при БКР все още не е широко приет (Luciani,2000). В настоящото проучване 53 пациенти (77,9%) са диагностицирани без налична симптоматика. Поради факта, че в повечето европейски страни абдоминалната ултрасонография се извършва не само от рентгенолози и уролози, а и от интернисти и общи хирурзи, много от туморите са открити при изследване във връзка със симптоми извън пикочо-половите пътища или при болни, преминаващи профилактични прегледи. 5-годишната тумор-специфична преживяемост в нашето изследване бе 91% за асимптоматичните и 65% за симптоматичните пациенти. Това представлява сериозен аргумент в подкрепа на рутинното използване на ехографията при всеки един медицински преглед, особено в наши дни, когато такъв тип апаратура е налична в
кабинетите на повечето европейски лекари. 5-годишната раково-специфична преживяемост при случайно откритите случаи БКР, докладвана в публикувани проучвания е в рамките на 85%-95% (Tsui,2000;Kattan,2001). Когато пациентите биват диагностицирани с БКР на базата на появили се вече канцеро-специфични симптоми, тяхната раково-специфична преживяемост намалява с 1/3 и релативният им риск от смърт, причинена от заболяването е 1.9 ( по-висок дори и от добре установен рисков фактор като патологичния Т стадий). Въпреки че живеем в ерата на ултрасонографията и компютърната томография, резултатите при пациенти със случайно открити бъбречно-клетъчни тумори макар и сравними между повечето проучвания, са все още много вариабилни, вариращи от 15 до 61% (Jayson,1998).
Заключение:
В допълнение към туморния стадий и "grade", които се считат за доказани прогностични фактори при БКР, туморният размер и наличието на симптоми, асоциирани с БКР бяха доказани като независими прогностични фактори по отношение на раково-специфичната преживяемост в нашия мултивариативен анализ. ROC кривата разкри взаимовръзка между туморния размер и наличието на симптоматика. Като заключение можем да твърдим, че пациентите със случайно открити тумори имат значимо по-добра прогноза в сравнение със симптоматичните пациенти.
Библиография:
1. Akdogan B, Dogan S, Eskigorapgi S, Tan B, Erkan I, Özen H. 40 Incidental Diagnosis In Renal Cell Carcinoma: Does It Have A Prognostic Importance?. European Urology Supplements. 2005;4(3):12.
2. Bos S, Mellema C, Mensink H. Increase In Incidental Renal Cell Carcinoma In The Northern Part Of The Netherlands. European Urology. 2000;37(3):267-270.
3. Butler B, Novick A, Miller D, Campbell S, Licht M. Management Of Small Unilateral Renal Cell Carcinomas: Radical Versus Nephron-Sparing Surgery. Urology. 1995;45(1):34-40.
4. Chow W. Rising Incidence Of Renal Cell Cancer In The United States. JAMA. 1999;281(17):1628.
5. Ebert T, Owusu G, Strotmann P, Heydthausen M, Gerharz C, Ackermann R. Do We Need Screening For Renal Cell Carcinoma (Rcc)?. The Journal Of Urology. 1999;:169.
6. Gill I, Desai M, Kaouk J, Meraney A, Murphy D, Sung G Et Al. Laparoscopic Partial Nephrectomy For Renal Tumor: Duplicating Open Surgical Techniques. The Journal Of Urology. 2002;167(2):469-476.
7. Herr H. Partial Nephrectomy For Unilateral Renal Carcinoma And A Normal Contralateral Kidney: 10-Year Followup. The Journal Of Urology. 1999;161(1):33-35.
8. Hinshaw Jlee F. Image-Guided Ablation Of Renal Cell Carcinoma. Magnetic Resonance Imaging Clinics Of North America. 2004;12(3):429-447.
9. Homma Y, Sugimoto M, Minowada S, Higashihara E, Aso Y. A Clinical Study Of 124 Cases Of Renal Cell Carcinoma. The Japanese Journal Of Urology. 1990;81(5):726-731.
10. Jayson Msanders H. Increased Incidence Of Serendipitously Discovered Renal Cell Carcinoma. Urology. 1998;51(2):203-205.
11. Kattan M, Reuter V, Motzer R, Katz J, Russo P. A Postoperative Prognostic Nomogram For Renal Cell Carcinoma. The Journal Of Urology. 2001;166(1):63-67.
12. Konnack Jgrossman H. Renal Cell Carcinoma As An Incidental Finding. J Urol. 1985;134:1094 -1096.
13. Lightfoot N, Conlon M, Kreiger N, Bissett R, Desai M, Warde P Et Al. Impact Of Noninvasive Imaging On Increased Incidental Detection Of Renal Cell Carcinoma. European Urology. 2000;37(5):521-527.
14. Luciani L, Cestari R, Tallarigo C. Incidental Renal Cell Carcinoma—Age And Stage Characterization And Clinical Implications: Study Of 1092 Patients (1982-1997). Urology. 2000;56(1):58-62.
15. Malaeb B, Martin D, Littooy F, Lotan Y, Waters W, Flanigan R Et Al. The Utility Of Screening Renal Ultrasonography: Identifying Renal Cell Carcinoma In An Elderly Asymptomatic
Population. BJU International. 2005;95(7):977-981.
16. Masood J, Lane T, Koye B, Vandal M, Barua J, Hill J. Renal Cell Carcinoma: Incidental Detection During Routine Ultrasonography In Men Presenting With Lower Urinary Tract Symptoms. BJU International. 2008;88(7):671-674.
17. Robson C, Churchill B, Anderson W. The Results Of Radical Nephrectomy For Renal Cell Carcinoma. The Journal Of Urology. 2002;167(2):873-875.
18. Skinner D, Colvin R, Vermillion C, Pfister R, Leadbetter W. Diagnosis And Management Of Renal Cell Carcinomaa Clinical And Pathologic Study Of 309 Cases. Cancer. 1971;28(5):1165-1177.
19. Tsui K, Shvarts O, Smith R, Figlin R, De Kernion J, Belldegrun A. Renal Cell Carcinoma: Prognostic Significance Of Incidentally Detected Tumors. The Journal Of Urology. 2000;163(2):426-430.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Атанас Славчев Иванов
УМБАЛ "Св. Георги", ет.9, Клиника по Урология
4002 гр. Пловдив
Бул. " Пещерско шосе" № 66
e-mail: dratanasivanov@yahoo.com тел.: 0886702543
