THE ANALYSIS OF RESULTS OF PPAR-Γ AGONIST PIOGLITAZONE USING IN PATIENTS WITH DIFFUSE TOXIC GOITER AND INSULIN RESISTANCE Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

UJ

шши

Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016

АНАЛ1З РЕЗУЛЬТАТОВ ЗАСТОСУВАННЯ PPAR-y АГОН1СТА П1ОГЛ1ТАЗОНУ У ХВОРИХ НА ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ ТА ШСУЛШОРЕЗИСТЕНТШСТЬ

О.З. Лщук

асистент кафедри ендокринологи, Львiвського нацюнального медичного ушверситету iuern Данила Галицького

О.П. Шхтяк

доктор медичних наук, професор кафедри ендокринологи Львiвського нацюнального медичного ушверситету iмeнi Данила

Галицького Х.А. Москва

кандидат медичних наук, асистент кафедри ендокринологи, Львiвського нацюнального медичного ушверситету iмeнi

Данила Галицького

Науковi роботи останшх ротв звертають увагу на присутшсть зниженог чутливостi до шсулшу при дифузному токсичному зобi. Метою до^дження було вивчення впливу PPAR-y агошста тоглтазону на тиреогдний статус та шсулшоре-зистентшсть у хворих з дифузним токсичним зобом. У статтi наводятьсярезультати до^дження, у якому взяли участь 19 хворих з дифузним токсичним зобом та тдтвердженою шсулшорезистентшстю. Лшування проводили у два етапи по три мкящ кожен. На першому етат уа пацкнти отримували тиреостатичну терапт тирозолом, а на другому етат з метою корекцгг iнсулiнорeзистeнтностi додатково було призначено тоглтазон. Завдяки комбшованому лкуванню хворих iз використанням тоглтазону та тирозолу було виявлено зменшенняу порiвняннi до початковог точки таких показнитв: шсулшу, С-пептиду, шдексу НОМА-IR, активностi алашнамшотрансферази.

Ключовi слова: дифузний токсичний зоб, шсулшорезистентшсть, тирозол, тоглтазон.

THE ANALYSIS OF RESULTS OF PPAR-Г AGONIST PIOGLITAZONE USING IN PATIENTS WITH DIFFUSE TOXIC GOITER AND INSULIN RESISTANCE

O.Z. Lishchuk

Assistant Professor of the Dapartment of Endocrinology of Lviv Danylo Halytsky National Medical University

O.P. Kikhtyak

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Dapartment of Endocrinology of Lviv Danylo Halytsky National Medical University

Kh. A. Moskva

Candidate of Medical Sciences, Assistant Professor of the Dapartment of Endocrinology of Lviv Danylo Halytsky National Medical

University

The scientific studies of recent years pay attention to the the presence of reduced insulin sensitivity in diffuse toxic goiter. The aim of the study was to investigate the influence of PPAR-y agonist pioglitazone to insulin resistance and thyroid status in patients with diffuse toxic goiter.The article presents research results that involved 19 patients with diffuse toxic goiter and confirmed insulin resistance. The treatment was carried out in two phases each for three months.During the first phase all patients received thyreostatic therapy with thyrozol, and pioglitazone was additionally administered for the correction of insulin resistance during the second phase. The decrease in the following indicators: insulin, C-peptide, HOMA-IR index, alanine aminotransferase activity compared to the starting point has been revealed due to combined treatment of patients with pioglitazone and thyrozol.

Key words: diffuse toxic goiter, insulin resistance, thyrozol, pioglitazone.

Постановка проблеми у загальному виглядь Упродовж останшх роюв спостер^аеться тенденщя до збшьшення частоти захворювань щитоподiбноl залози, що займають одну з проввдних позицш клШчно! ендокринологи [3]. Серед тиреовдно1 патологи значне м^це посвдають автоiмуннi ураження щитоподiбноl залози i насамперед дифузний токсичний зоб (ДТЗ) [5]. В економiчно розвинених крашах на ДТЗ хворiе ввд 1 до 2 % населення, а сшвввдношення хворих жшок до чоловтв становить 7:1. Захворювання може виникнути у будь-якому вщ, водночас тк захворюваност припадае на промiжок ввд 20-40 роюв [14].

На сьогодш ДТЗ вважають автоiмунним захворюван-ням, при якому тиреостимулюкта антитша впливають на рецептори до тиреотропного гормону гiпофiза (АТ-рТТГ) i сприяють пвдвищеному синтезу гормошв щитоподiбноl залози (вшьного тироксину та трийодтироншу). Пперфункщя щитоподiбноl залози зумовлена впливом на тиреоцити iму-ноглобулшв класу § до рецептора цитоплазматичних мембран тиреоцитав, що мають здатшсть стимулювати синтез тиреовдних гормошв i збшьшувати розмiри щитоподiбноl

залози [4].

Надмiрна секрещя тирео!дних гормошв супроводжуеть-ся патолопчними змшами у багатьох органах i системах. Зокрема, уражаеться нервова система у виглядi пвдвище-но! збудливоста, штливосл, зниження концентраци уваги, плаксивоста, швидко! стомлюваноста, розладiв сну, тремтш-ня усього тша i особливо пальщв рук, почервоншня об-личчя, стшкого червоного дермографiзму, пвдвищенням сухожилкових рефлекав. Спостер^аеться пошкодження серцево-судинно! системи (тахiкардiя, болi у дшянщ серця, артерiальна гiпертензiя, збшьшення пульсового тиску, пору-шення серцевого ритму, розвиток серцево! недостатноста), шлунково-кишкового тракту (блювота, нестшкий стшець зi схильшстю до проноав, порушення функци печшки аж до розвитку тиреотоксичного гепатиту), опорно-рухового апа-рату (остеопороз, зменшення маси i сили м'язiв, артропати), очей (екзофтальм, розширення очних щшин, припухтсть вш та гiперемiя кон'юнктив, сльозотеча, свгглобоязнь, ди-плопiя, порушення конвергенцп) [3, 6].

Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016 Ш11Ж9И

З'ясували, що стан iнсулiнорезистентностi (1Р), який супроводжуеться зниженням чутливостi перифершних тканин до бiологiчноï дп шсулшу, трапляеться не лише при цукровому дiабетi 2-го типу, а й при шших захворюваннях з порушеннями обмiну речовин, зокрема при ДТЗ [4].

Аналiз дослiджень i публжацш останнiх рокiв. Науковi роботи останшх рокiв звертають увагу на присутшсть зни-жено'' чутливостi до шсулшу при захворюваннях щито-подiбноï залози. Як виявилось, тиреовдш гормони не лише регулюють диференцiацiю, рiст i метаболiзм майже всiх клiтин оргашзму людини, але й причетнi до рiзних аспек-тiв обмiну глюкози та iнсулiновоï вiдповiдi [5]. Прояви 1Р та порушення вуглеводного обмшу констатують не лише при гшотиреоз^ але й при ДТЗ [9].

Саме тому виник штерес до шсулшових сенситайзерiв, зокрема до пюглггазону iз групи PPAR-y агонiстiв (шша назва - тiазолiдиндiони), що належить до препаратав, якi пiдвищують чутливкть до iнсулiну i призначають при цукровому дiабетi 2-го типу та предiабетi. Зокрема вдалось встановити, що пюглггазон знижуе показники 1Р через пригнiчення рiвня фактора некрозу пухлин-а у хворих на ДТЗ [8]. Як ввдомо, фактор некрозу пухлин-а порушуе Р13К (phosphatidyl-inositol 3-kinase) - сигнальний шлях, якому належить проввдна роль в дiï шсулшу та його перехресно'' взаемодiï з тиреовдними гормонами. Нездатнiсть iнсулiну працювати через Р13К назвали 1Р ендотелш [7, 12]. Ввдмь чено позитивний вплив тогттазону щодо гальмування розвитку очних ускладнень при ДТЗ [11]. Натомить на противагу пюглггазону, лжування розиглгтазоном (з iншим препаратом з групи тiазолiдиндiонiв) призводило до попр-шення перебiгу тиреотоксичноï офтальмопатiï за рахунок активацiï орбiтальних фiбробластiв та ретробульбарних преадипоцитав [15]. У хворих на цукровий дiабет спостерь гаеться нормалiзацiя рГвня тиреотропного гормону тсля досягнення компенсацiï порушення вуглеводного обмшу шсулшом чи пероральними цукрознижувальними засоба-ми, що сввдчить про те, що тиреовдний статус змiнюеться вторинно тсля корекцп рГвня глiкемiï [10].

Видшення невирiшених ранiше частин загальноï про-блеми. З огляду на високу поширешсть патологiï ДТЗ та 1Р у популяцп, вивчення взаемозв'язку цих розладiв з метою полшшення дiагностики i лiкування е актуальною.

Мета дослвдження - з'ясувати, чи PPAR-y агонiст тогль тазон мае вплив на тиреощний статус та шсулшорезистент-шсть у хворих з дифузним токсичним зобом.

Матерiали та методи.

До дослвдження, що тривало 180 ± 10 дГ6 було включено 19 хворих на ДТЗ, середнш вж яких становив 41,2 роки, з них 15 жшок i 4 чоловжи. Пацiентiв ввдбирали пвд час амбулаторного прийому на базi ЛьвГвського обласного ендо-кринолопчного центру, а також тсля консультацш на ка-федрi ендокринологп ЛьвГвського нацiонального медичного унiверситету Гмет Данила Галицького. Пацiента включали до дослвдження лише за умови його згоди на участь в обсте-жент та лжуванш. Обранi хворГ не мали значущоï супут-ньоï патологiï i не отримували жодного лжування з приводу ураженоï щитоподiбноï залози до початку спостереження. Дослвдження проводили у два етапи по три мюящ кожен.

На першому етат уа пащенти отримували тиреоста-тичну тератю тирозолом у дозГ, яка пвдбиралась шдиввду-ально i коливалась в межах ввд 5 до 30 мг на добу з метою досягнення еутиреозу. На другому етат вам пащентам до

пвдтримуючо1 тиреостатично1 терапп додатково призначи-ли пiоглiтазон вiдповiдно до необхвдност у дозi вiд 15 мг до 30 мг зранку незалежно ввд прийому вди.

Дiагноз ДТЗ встановлювали на пiдставi клiнiчних да-них, ультразвукового обстеження щитоподiбноï залози, дослвдження рiвнiв тиреотропного гормону гiпофiза (ТТГ), вiльного тироксину (вТ4), вшьного трийодтиронiну (вТ3). Визначали активнiсть антитш до рецептора ТТГ (АТ-рТТГ), антитш до тиреоïдноï пероксидази (АТ-ТПО) та антитш до тиреоглобулшу (АТ-ТГ) iмунохiмiчним методом з елек-трохемiлюмiнесцентною детекщею (ECLIA) за допомогою аналiзатора Cobas 6000 (e 601 модуль), а також тест-системи компанп Roche Diagnostics (Щвейцарiя).

На початку дослiдження, через три та шють мiсяцiв у си-роватцi кровi визначали рiвнi ТТГ, вТ4 та вТ3, ощнювали концентрацiю глюкози,

С-пептиду та шсулшу натще, вмiст глiкованого ге-моглобшу (HbAlc), обчислювали iндекс iнсулiнорезистент-носта HOMA-IR, визначали рiвень загального холестерину (ХС) та актившсть аланiнамiнотрансферази (АлАТ).

Вмiст глюкози у кровi визначали за допомогою гек-сокiназного методу, рiвень HbAlc - iмунотурбiдиметрич-ним методом, концентращю ХС - ферментно-спектро-фотометричним методом, активнiсть АлАТ за допомогою кшетичного методу на аналiзаторi Cobas 6000 (с 501 модуль). Кгльюсне визначення iмунореактивного шсулшу в сироватщ венозноï кровi проводили за допомогою аналь затора Cobas 6000 (е 601 модуль) з використанням тест-си-стеми Roche Diagnostics (Швейцарiя), в основi якого лежить iмунохiмiчний метод з електрохемiлюмiнесцентною детекщею (ECLIA). Для визначення

С-пептиду застосовували двоступiнчастий хемiлюмiнес-центний iмуноаналiз (CLIA) з використанням аналiзатора Liaison i тест-смужок до нього DiaSorin (Iталiя). HOMA-iн-декс iнсулiнорезистентностi (HOMA-IR) обчислювали за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) x iнсулiн натще (мкМО/мл) / 22,5. Показник HOMA-IR в нормi не переви-щуе 2,77.

Статистичне опрацювання результапв здiйснювали за допомогою програмного забезпечення «Microsoft Excel» (США) та «STATISTICA» 6,0 («Statsoft», США), що Грунтува-лось на лггературних джерелах [1]. Рiзницю мiж вибiрками, що порiвнювалась згГдно з ввдповвдним параметром, оцГню-вали як достовГрну у випадку, коли р < 0,05. ВГрогвдшсть вГд-мшностей оцiнювали за t-критерiем (критерiй Стьюдента).

Результати дослвдження та ïx обговорення.

У результат проведеного лiкування тирозолом хворих на ДТЗ та 1Р виявлено змши показникiв тирео1'дно1' панелi (табл.), зокрема вiдмiчено достовiрне пвдвищення концен-трацй' ТТГ вГд 0,02±0,00 до 2,47±0,15 мкМО/мл (р<0,001), наприкiнцi першого етапу i до 2,33±0,16 мкМО/мл (р<0,001) - наприкiнцi другого. Зниження рГвня гормонГв щитоподГ6-но!' залози також було вГрогГдним (р<0,001), оскГльки вТ4 на початку дослвдження визначався на рГвш 4,61±0,43 нг/дл, а згодом зменшився до 1,64±0,04 i 1,58±0,05 нг/дл пГсля першого i другого етатв ввдповвдно. Було виявлено також вГро-гвдне зниження вТ3 вГд 17,47±1,02 пг/мл до значень 3,46±0,1 пг/мл на тлГ лГкування тирозолом (р<0,001) та до 3,32±0,11 пг/мл на тлГ комбГнованого лГкування тирозолу з пюглгга-зоном (р<0,001) у порГвняннГ зГ стартовими показниками. ОтриманГ результати сввдчать про ефективнГсть лГкування та досягнення еутиреозу у хворих на ДТЗ.

ШДЖЭИ Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016

Водночас слвд зазначити, що тсля трьох мiсяцiв мо- го обмшу та iндексу iнсулiнорезистентностi HOMA-IR у нотерапп тирозолом у хворих на ДТЗ не було зафжсовано порiвняннi з вихiдними даними. жодних вiрогiдних вiдмiнностей у показниках вуглеводно-

Таблиця.

Динамжа дослiджуваних показникiв у залежностi ввд етапу лiкування хворих на ДТЗ та шсулшорезистентшсть

Показники Референтш значення Перед лжуванням (0 етап) На фонi тирозолу (1 етап) На фонi тирозолу та пiоглiтазону (2 етап)

вТ4 (нг/дл) 0,93-1,7 4,61±0,43 1,64±0,04* 1,58±0,05*

вТ3 (пг/мл) 2,5-4,3 17,47±1,02 3,46±0,1* 3,32±0,11*

ТТГ (мкМО/мл) 0,27-4,2 0,02±0,00 2,47±0,15* 2,33±0,16*

АТ-рТТГ(МО/л) <1,75 10,96±1,09 9,27±0,5 8,95±0,54

АТ-ТПО (МО/мл) <34,0 195,62±25,67 149,03±19,9 147,37±18,08

АТ-ТГ (МО/мл) <115,0 172,03±15,02 160,91±11,34 156,14±14,09

Глюкоза (ммоль/л) 4,11-6,05 5,80±0,05 5,66±0,07 5,60±0,05*

HbA1c (%) 4,8-5,5 5,19±0,08 5,14±0,05 5,11±0,05

Iнсулiн (мкМО/мл) 2,6-24,9 13,24±0,30 12,68±0,33 11,42±0,21*,**

С-пептид (нг/мл) 1,1-4,4 2,53±0,09 2,42±0,05 2,21±0,08*,**

HOMA-IR (ум.од) <2,77 3,39±0,22 3,30±0,20 2,70±0,14*,**

ХС (ммоль/л) <5,2 4,24±0,14 4,15±0,13 4,33±0,12

АлАТ (МО/л) <41,0 - жш. <31,0 -чол. 31,94±1,72 29,19±1,62 25,49±1,26*,#

Примiтка:

* - вiрогiднiсть вiдмiнностi у порiвняннi з показниками до лжування (p<0,05);

** - вiрогiднiсть вiдмiнностi у порiвняннi з показниками на фонi лжування тирозолом (p<0,05);

# - тенденщя вiрогiдних змiн у порiвняннi з показниками на фош лiкування тирозолом (0,05<p<0,1);

Результати отриманi пiсля другого етапу дослвдження, де додатково до тиреостатично! терапп призначали шогль тазон, виявляють позитивний вплив на показники вугле-водного обмiну, а саме вiрогiдне зниження вмiсту iнсулiну та С-пептиду в кровi вiд 13,24±0,30 мкМО/мл та 2,53±0,09 нг/мл до 11,42±0,21 мкМО/мл та 2,21±0,08 нг/мл ввдповвд-но. Оскiльки нам вдалось зафжсувати вiрогiдне зниження С-пептиду, можемо стверджувати, що пiоглiтазон знижував синтез прошсулшу - молекули з яко! формуеться С-пептид та iнсулiн. Внаслвдок сумацi! впливiв тирозолу i шогттазону вдалося досягнути зниження глюкози в кровi вiд 5,80±0,05 до 5,60±0,05 ммоль/л. Зафiксовано вiдсутнiсть змiни за даними HbA1c упродовж ш^ть мiсяцiв терапi!, оскiльки цей показник мае пряму кореляцш з рiвнем глюкози кровi. Припускаемо, що даний показник м^ би змiнитись тсля подовження тривалосл дослiдження. Було вiдмiчено вiро-гiднi змiни за даними шдексу HOMA-IR, який зменшився до 2,85±0,07 ум.од з 3,42±0,1 ум.од (р<0,05). Слiд зауважи-ти, що шдекс HOMA-IR досягнув вiрогiдних змш унаслiдок зниження рiвня iнсулiну. Позитивний вплив шогттазону на рiвень шсулшу, С-пептиду, iндекс HOMA-IR пiдтверджуе його здатшсть пригнiчувати IP. З аналiзу даних лiтератури встановлено, що мехашзм дi! тiазолiдиндiонiв зумовлений !х впливом на ядерш у-рецептори, що активуються проль фератором пероксидом (PPAR-y - peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) з подальшим зниженням рiвня глюкози та шсулшу в кровi у хворих на ЦД 2-го типу.

У нашому дослвдженш не було зафжсовано вiрогiдних змiн показникiв загального холестерину тсля трьох м^ящв лiкування тирозолом i наступних трьох мiсяцiв комбшова-но! терапi! пiоглiтазоном у хворих на ДТЗ.

У результат проведеного лжування тирозолом хворих на ДТЗ та IP виявлено змшу активност АлАТ. Цей фермент вважають маркером печiнково! IP [2]. У нашш роботi виявили тенденцiю вiрогiдних змiн активностi АлАТ вiд 31,94±1,72 МО/л до 29,19±1,62 МО/л на тлi лiкування тирозолом (р<0,001) та до значень 25,49±0,05 МО/л на rai ком-бiнованого призначення тирозолу з шоглггазоном (р<0,05). Отримаш нами результати збiгаються з даними багатоцен-трового рандомiзованого контрольованого дослвдження PIVENS, яке включало пацiентiв з неалкогольним стеатозом без цукрового дiабету, яю отримували пiоглiтазон. У спо-стереженнi зафiксували зменшення вираженостi стеатозу печшки та !! запальних змш з покращенням резистентностi до шсулшу i зниженням печiнкових трансамiназ [13].

Враховуючи вище зазначене можемо стверджувати, що зв'язок мiж пiдвищеною функцiею щитоподiбно! залози та порушенням вуглеводного обмшу в напрямку пвдвищення рiвня глюкози у кровi та появи IP заслуговуе на подальше вивчення. Такий науковий пвдхвд сприятиме уточненню не-ввдомих патогенетичних механiзмiв розвитку ДТЗ.

Висновки:

1. У результата проведеного лжування тирозолом пащенпв з дифузним токсичним зобом та шсулшорези-стентнiстю було досягнуто еутиреоз за даними рiвня тире-отропного гормону, вiльного тироксину та вшьного трийод-тиронiну.

2. Шсля трьох мiсяцiв монотерапi! тирозолом у хворих на дифузний токсичний зоб не було зафжсовано жодних вiрогiдних ввдмшностей у показниках вуглеводного обмшу та шдексу шсутнорезистентносп HOMA-IR у порiвняннi з вихвдними даними.

Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016 Ш11Ж9И

3. Завдяки комбшованому лiкуванню хворих i3 вико-ристанням пiоглiтазону та тирозолу впродовж трьох мюя-щв пiсля досягнення еутиреозу було виявлено зменшення у порiвняннi до початкового рiвня таких показниюв, як шсулш, С-пептид, iндекс НОМА-IR. Виявлено також зни-

ження активностi аланiнамiнотрансферази, що вiдзеркалюe рiвень печшковох iнсулiнорезистентностi.

4. Внаслвдок сумацп впливiв тирозолу i пiоглiтазону вдалося все ж досягнути зниження глюкози в кровi натще пiсля трьох мiсяцiв терапп.

Л1ТЕРАТУРА

1. Боровиков В. STATISTICA: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. Боровиков - С-Пб: Питер, 2001. - 656 с.

2. Юхтяк О.П. Поетаптсть патогенезу цукрового дiабету типу 2 i маркери шсулшорезистентносл / О.П.Юхтяк // Acta Medica Leopoliencia. - 2013. - № 1. - С. 68-72.

3. Кравченко В.1. Динамжа захворюваносл на патологiю щитождобно! залози в УкраШ / В.1. Кравченко, С.В. Постол // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. - 2011. - № 3 (35). - С. 26-31.

4. Паньюв В.1. Взаемозв'язок мiж патологieю щитоподiбноl залози i цукровим дiабетом 2 типу / В.1. Панькiв // Здо-ров'я Украши. - 2013. - № 2. - С. 36-37.

5. Паньюв В.1. Практична тиреовдолопя. - Донецьк: Видавець О.Ю. Заславський, 2011. - 260 с.

6. Серцево-судинний ризик на rai дисфункцп щитоподiбноl залози /

О.1. Мiтченко, В.Ю. Романов, А.О. Логвиненко та ш. // Здоров'я Украши. - 2012. - № 20. - С. 27-29.

7. Центральш важелi розвитку периферично1 iнсулiнорезистентностi

/ О.П.Кiхтяк, Ю.Г.Орел, Н.В.Скрипник, Х.А.Москва // Клiнiчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. - 2012. - № 2. -С. 16-18.

8. Cytokines (interferon-y and tumor necrosis factor-a)-induced nuclear factor-кВ activation and chemokine (C-X-C motif) ligand 10 release in Graves disease and ophthalmopathy are modulated by pioglitazone / A. Antonelli, S.M. Ferrari, Р. Fallahi et al. // Metabolism. - 2011. - Vol. 2. - P. 227-283.

9. Glycemic status in hyperthyroid subjects / D.T. Paul, F.H. Mollah, M.K Alam. et al // Mymensingh Med. J., - 2004. - Vol. 13 (1). - P. 71-75.

10. Kadiyala R. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies / R. Kadiyala, R. Peter, O. Okosieme // International Journal of Clinical Practice. - 2010. - Vol. 64 (8). - P. 1130-1139.

11. Monokine induced by interferon (IFN) (CXCL9) and IFN inducible T-Cell-Chemoattractant (CXCL11) involvement in Graves' disease and ophthalmopathy: modulation by peroxisome proliferator-activated receptor - agonists / А. Antonelli, S.M.Ferrari, P.Fallahi, et.al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - Vol. 94 (5). - P. 1803-1809.

12. Muniyappa R., Quon M. Insulin action and insulin resistance in vascular endothelium / R. Muniyappa, M. Quon // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - N. 32 (10). - P. 523-530.

13. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Sanyal, N. Chalasani, K.V. Kowdley, et al. // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1675-1685.

14. Prevalence of thyrotoxicosis, antithyroid medication use, and complications among pregnant women in the United States / J.J. Korelitz, D.L. McNally, M.N. Masters et al. // Thyroid. - 2013. - Vol. 23 (6). - P. 758-765.

15. Seongmu L. Thiazolidinedione induced thyroid associated orbitopathy / L.Seongmu, A.Tsirbas, A. Goldberg // BMC Ophthalmology. - 2007. - Vol. 51. - P. 74-79.