CC BY
21
ПАНЬК1В В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!xipypnl трансплантат! ендокринних opraHiB i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ЕФЕКТИВНюТЬ ранньоТ комбЫованоТ ТЕРАПп
МЕТФОРМНОМ i ПiОГЛiTAЗОНОМ ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДiAБET 2-го ТИПУ
Резюме. Мета. ОДнити ефективнсть раннього лiкування метформiном / поглтазоном паДенлв з цукровим дабетом 2-го типу.
Матерiали й методи. Двадцять ам паДенлв '¡з декомпенсованим цукровим дiабетом 2-го типу, яких лкували метформ'1ном, були включенi у вщкрите досл^ення. Тривалсть цукрового Дабету 2-го типу становила 3,6 ± 0,4 року. Для досягнення глiкемiчного контролю до метформiну був доданий поглтазон. До та п^сля 16-тижневого пер'юдулiкування оДнювали показники вуглеводного й лiпiдного метаболизму, сту^нь iнсулiнорезистентностi, функДю бета-клтин, масу тла, структурно й функцiональнi параметри серця й серцевий ритм.
Результати. До 24-го тижня рiвень НЬА1с пщвищився на 18,8 % (р < 0,05), глiкемi¡ натще — на 34,6 % (р < 0,001), постпранДально/глкеми — на 37,8 % (р < 0,001), НОМА-Ю — на 57,9 % (р < 0,001). Регресу дисфункцИ бета-клтин не спостер'1галося. Комбiноване лiкування полiпшило показники лiпiдного про-ф<лю й параметри кардоваскулярно/ системи.
Висновки. Ранне комбiноване лiкування метформiном / поглтазоном п'щвищуе глiкемiчний контроль /
знижуе кардоваскулярний ризик у паДенлв iз цукровим дiабетом 2-го типу.
Ключовi слова: цукровий Дабет 2-го типу, iнсулiнорезистентнiсть, метформiн, поглтазон.
Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу — тяжке про-гресуюче захворювання, що призводить до розви-тку рiзних метаболiчних порушень i поеднуеться з ураженням серцево-судинно! системи. Головними причинами макроангюпатп при ЦД 2-го типу вва-жають глюкозотоксичнють, шсулшорезистентшсть/ гшершсулШзм, дислшщемш, оксидативний стрес, дисфункщю ендотелш [1, 2]. Гiперглiкемiя та шсуль норезистентнiсть/гiперiнсулiнемiя розглядаються як пусковий мехашзм багатьох патолопчних процеив (гшерактиващя ренш-ангютензин-альдостероново! системи, ендотелiальна дисфункщя та ш.), як зре-штою призводять до розвитку атеросклерозу й арте-рiальноl гшертензп [3, 4]. Головна мета лжування ЦД 2-го типу — оптимальний i стшкий контроль глжемп шляхом корекцп порушено! секрецп шсулшу й по-лшшення чутливост тканин до шсулшу [5, 6]. По-лшшення контролю глжемп сприяе зниженню ризи-ку розвитку i прогресування мжро- i макросудинних ускладнень ЦД 2-го типу.
Бшьшють хворих на ЦД 2-го типу отримують су-часнi цукрознижувальнi препарати, але не досяга-ють цiльових рiвнiв глжозильованого гемоглобiну (НЬА1с), глжемп натще, постпрандiальноl глжемп
i показникiв лiпiдограми, що може бути шдГрунтям для комбшовано'' пpотидiaбeтичноi терапп, напри-клад, метформшом i пiоглiтaзоном. На сьогоднi ре-комендують призначати мeтфоpмiн з моменту дia-гностики ЦД 2-го типу, не очжуючи на результат вщ модифжацп способу життя. Пiоглiтaзон прищльно впливае на iнсулiноpeзистeнтнiсть клiтин-мiшeнeй за рахунок активаци PPAR-y peцeптоpiв [7].
Метою дослщження було вивчення ефективност ранньо'1 комбшовано'' терапп мeтфоpмiном i шоглгта-зоном у хворих на ЦД 2-го типу.
Maiepi^ i методи
У дослiджeння було включено 27 хворих вжом 45—68 роюв (сepeднiй вiк 56,9 ± 0,7 року; 14 жшок i 13 чоловтв) з ЦД 2-го типу i сepeднiм значенням iндeксу маси тша (1МТ) 31,8 ± 0,8 кг/м2. Контроль глжемп на rai монотерапп мeтфоpмiном був незадо-вшьним (сepeднiй piвeнь НЬА1с 8,2 ± 0,4 %). Серед-ня тривалють ЦД 2-го типу становила 3,6 ± 0,4 року. 24 (88,9 %) пащенти страждали вiд apтepiaльноi ri-пертензп (АГ) i/або iшeмiчноi хвороби серця (1ХС). Середня тривалють АГ становила 5,6 ± 0,6 року, 1ХС — 2,4 ± 0,3 року. Систолiчний apтepiaльний тиск (САТ) становив 148,9 ± 1,7 мм рт.ст., дiaстолiчний apтepiaльний тиск (ДАТ) — 84,8 ± 1,2 мм рт.ст. Ате-
росклероз судин нижшх кшщвок (гемодинамiчно незначиме звуження просвггу) дiагностували у трьох (11,1 %) хворих.
Критерiями виключення були необхiднiсть в ш-сулiнотерапii, тяжкi органiчнi ускладнення ЦД 2-го типу, загострення хрошчних захворювань, гострий iнфаркт мiокарда, iнсульт, захворювання серця (крiм стабiльноi стенокардп I—II функщонального класу), хрошчна серцева недостатнiсть (СН).
Всiм хворим до метформшу (препарат Метамiн SR виробництва «Кусум Фарм» у дозi 2000 мг/добу) додавали пiоглiтазон (препарат Глютазон виробництва «Кусум Фарм» у дозi 30 мг/добу). Через 8 тижшв оцiнювали глiкемiю натще (ГН) i пiсля i'жi. Якщо по-казники глiкемii були незадовшьними, допускалося збiльшення дози пiо-глiтазону до 45 мг/добу.
Тривалють дослiдження була 4 мюящ. До i тсля лiкування визначали показники вуглеводного й ль пiдного обмiну, iнсулiнорезистентнiсть, масу тша. Ступiнь компенсацп вуглеводного обмшу оцiнювали за рiвнем HbAlc, ГН у кашлярнш кровi, глiкемieю через 2 год шсля im. Для кшьюсно'1' оцiнки шсулшо-резистентностi використовували шдекс HOMA-IR, який розраховували за формулою: шсулш натще (мкОд/мл) х глюкоза натще (ммоль/л)/22,5. Нор-мальними вважали значення шдексу HOMA-IR < 2,77. Визначали також рiвень iмунореактивного iнсулiну (IPI) в кровi, базальну секрещю ß-клiтин (рiвень С-пептиду кровi натще), а також вплив зазна-чених цукрознижувальних препаратiв на стан серце-во-судинно'1' системи. При проведенш ехокардiографii оцiнювали дiастолiчну функцiю i ступiнь гiпертрофii лiвого шлуночка (ЛШ). Дiастолiчне наповнення вважали нормальним, якщо коефщент Е/А становив > 1. Гiпертрофiю мiокарда лiвого шлуночка дiагностували
при Maci мiокарда ЛШ (ММЛШ) > 294 г у чоловтв i > 230 г у жшок.
Статистичний aнaлiз проведений методами параметрично! статистики з використанням t-критерш Стьюдента з визначенням показника ймовiрноcтi (р).
Результати досл^дження та Тх обговорення
Через 16 тижнiв спостереження рiвень НЬА1с знизився вщ 8,2 ± 0,4 % до 6,9 ± 0,3 %, ГН — вщ 9,18 ± 0,45 ммоль/л до 6,82 ± 0,18 ммоль/л, пос-тпрaндiaльнa глжем!я — вiд 10,97 ± 0,28 ммоль/л до 7,96 ± 0,24 ммоль/л, шдекс HOMA-IR — вщ 5,89 ± 0,72 до 3,73 ± 0,46, рiвень 1Р1 — вщ 16,73 ± 1,92 мкОд/мл до 12,19 ± 1,32 мкОд/мл (табл. 1). При ощнщ базаль-но! секрецп iнcулiну була виявлена тенденщя до зни-ження рiвня С-пептиду натще вiд 2,37 ± 0,11 нг/мл до 2,08 ± 0,07 нг/мл. На тлi комбшованого лiкувaння метформiном i пiоглiтaзоном не вщзначалося гшогль кемiчних реaкцiй та шших побiчних явищ упродовж усього перюду лiкувaння.
Виявлена позитивна динамжа покaзникiв лшщ-ного обмiну, у тому чи^ зниження рiвнiв загального холестерину (ЗХС) на 11,5 %, триглiцеридiв (ТГ) — на 30,1 %, холестерину лшопроте!шв дуже низько! щшь-ноcтi (ЛДНЩ) — на 35,3 % i коефiцieнтa атероген-ноcтi (КА) — на 22,1 % (табл. 2). САТ вiрогiдно знизився на 11 % вщ 148,9 ± 1,7 мм рт.ст. до 134,6 ± 1,8 мм рт.ст., а ДАТ — на 6 % (вщ 84,8 ± 1,2 мм рт.ст. до 78,7 ± ± 1,1 мм рт.ст.). Цшьового рiвня АТ далося досягти в 11 (40,7 %) хворих. Статистично значимих змш маси тша i показниюв окружноcтi тали не виявлено.
При ехокaрдiогрaфií через 16 тижшв спостерта-лося вiрогiдне зниження ММЛШ на 6,1 %, часу iзо-
Таблиця 1. Динамка показниюв вуглеводного обмну i HOMA-IR, n = 27 (М ± m)
Показники До лшування Пiсля лiкування Р
НЬА1с, % 8,2 ± 0,4 6,9 ± 0,3 < 0,05
Гтжемня натще, ммоль/л 9,18 ± 0,45 6,82 ± 0,18 < 0,001
Постпрандiальна глiкемiя, ммоль/л 10,97 ± 0,28 7,96 ± 0,24 < 0,001
1Р1 натще, мкОд/мл 16,73 ± 1,92 12,19 ± 1,32 < 0,001
1ндекс HOMA-IR 5,89 ± 0,72 3,73 ± 0,46 < 0,001
С-пептид, нг/мл 2,37 ± 0,11 2,08 ± 0,07 > 0,05
Таблиця 2. Д инамiка показниюв лiпiдного обмну, n = 27 (M ± m)
Показники До л^ування Пiсля лшування Р
ЗХС, ммоль/л 6,48 ± 0,19 5,81 ± 0,14 < 0,01
Холестерин ЛПВЩ, ммоль/л 1,25 ± 0,04 1,29 ± 0,05 0,1
Холестерин ЛПНЩ, ммоль/л 4,08 ± 0,16 3,82 ± 0,18 0,1
Холестерин ЛПДНЩ, ммоль/л 1,11 ± 0,08 0,82 ± 0,07 < 0,05
Триглщериди, ммоль/л 2,46 ± 0,22 1,89 ± 0,14 < 0,01
1ндекс атерогенност 4,31 ± 0,25 3,53 ± 0,19 < 0,05
Примтка: Bipor^HicTb вщмнностей при р < 0,05.
волк^чного розслаблення ЛШ — на 13,9 % (табл. 3). Позитивна динамжа коефщента Е/А i часу i30-волкмiчного розслаблення ЛШ вщзначалася у 54 % пацieнтiв, вщсутшсть динамiки — у 33 %, негативна динамжа — у 13 %. Кнцевий дiастолiчний об'ем ЛШ вiрогiдно знизився, що вказувало на зменшення на-вантаження.
За даними холтерiвського монiторингу ЕКГ (ре-зультати ощнквали за допомогок непараметрич-ного критерш Вiлкоксона), через 16 тижшв частота надшлуночково! екстрасистолй' вiрогiдно знизилася (р < 0,05), тодi як частота шлуночково! екстрасистолй' не змшилася.
Як бачимо, рання комбiнована терашя метфор-мiном i пiоглiтазоном у хворих на ЦД 2-го типу зi збереженок функщек ß-клiтин шдшлунково! залози призвела до полiпшення показниюв ГН, постпран-дiально! глшемп. Показник НЬА1с у 44,4 % хворих знизився до щльового значення < 7,0 % при зни-женш iндексу iнсулiнорезистентностi (на 57,9 %). Полшшення глiкемiчного контролю було наслщком як зниження iнсулiнорезистентностi внаслiдок за-стосування пiоглiтазону i полiпшення чутливост тканин до iнсулiну у зв'язку зi зменшенням глюко-зо- i лiпотоксичностi, так i виражено'! дп метформiну. Спостерiгалася також тенденцiя до зниження рiвня С-пептиду натще через 16 тижшв, хоча короткий термш комбшованого лiкування був недостатнiм для повно'! нормалiзацil секреторно'! активностi ß-клггин на тлi зменшення глюкозо- i лiпотоксичностi. Крiм того, для ЦД 2-го типу притаманне поступове зниження функци ß-клггин незалежно вщ виду терапп. Можна припустити, що рання комбшована терапiя цукрознижувальними препаратами дозволяе зберег-ти секреторну здатшсть ß-клiтин шдшлунково!' залози i запобiгти li прогресукчому погiршеннкя за рахунок усунення впливу на них багатьох патолопч-них чинниюв (глккозотоксичшсть, лiпотоксичнiсть та iн.).
На початковому обстеженш нами виявлено патоло-ri4Hi змiни структури та функцй' серця у виглядi гшер-трофй' i дiастолiчно! дисфункцй' ЛШ, надшлуночково! та шлуночково! екстрасистолй'. Через 16 тижшв вщзна-чалося зменшення ступеня вираженост гшертрофи ЛШ i полiпшeння його дiастолiчно! функци. Позитивна ди-намжа показникiв серцево-судинно!' системи може бути наслщком як зменшення безпосереднього впливу глже-ми, гшершсушнеми i надлишку в1льних жирних кислот на мюкард, так i пpигнiчeння активностi симпатично! нервово! системи i ренш-ангютензиново! системи.
Висновки
1. Комбшована терапш метформшом i шоглггазо-ном на початкових стадiях цукрового дiабeту 2-го типу призводить до значного полшшення контролю глжеми (глжозильованого гeмоглобiну на 18,8 %, зниження rai-кеми натще — на 34,6 %, постпpандiально! глжеми — на 37,8 %, шсудшорезистентност — на 57,9 %).
2. Ранне призначення хворим на цукровий дiабeт 2-го типу комбшаци мeтфоpмiну з пiоглiтазоном дозволяе збе-регти секреторний резерв ß-кштин шдшлунково! залози i забезпечити тривалу ефектившсть глiкeмiчного контролю.
3. Комбiнована терашя метформшом у поеднанш з пюглггазоном мае сприятливий вплив на фактори ри-зику серцево-судинних захворювань, зокрема на АТ i показники лшщного обмшу, а також структурно-функ-цюнальш параметри серця у хворих без ознак серцево! нeдостатностi.
Список лператури
1. Ефимов А.С. Патогенез и лечение хронических осложнений сахарного диабета / А.С. Ефимов, Н.Д. Тронько, Л.К. Соколова // Всник фармакологи та фармаци. — 2007. — № 11. — С. 27-34.
2. Маньковский Б.Н. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом: что важно знать кардиологу, эндокринологу и неврологу /Б.Н. Маньковский, О.Н. Барна// Лжи Украти. — 2010. — № 4 (140). — С. 24-28.
Таблиця 3. Динам1ка ехокард1ограф1чних показниюв, n = 27 (M ± m)
Показники До лшування Пюля лшування Р
Лiве передсердя, см 4,28 ± 0,08 4,26 ± 0,08 > 0,5
ММЛШ, г 295,3 ± 7,6 278,40 ± 6,54 < 0,05
1ндекс ММЛШ, г/м2 154,6 ± 3,2 146,2 ± 2,4 < 0,01
Товщина задньо! стшки ЛШ, мм 1,18 ± 0,01 1,14 ± 0,01 < 0,05
Товщина МШП, мм 1,21 ± 0,02 1,18 ± 0,01 > 0,5
Юнцевий дiастолiчний розмiр ЛШ, см 5,26 ± 0,04 5,14 ± 0,04 < 0,05
Фракия викиду ЛШ, % 58,40 ± 0,04 59,60 ± 0,04 > 0,5
Е/А 0,68 ± 0,02 0,81 ± 0,03 < 0,05
Час iзоволюмiчного розслаблення, мс 0,98 ± 0,04 0,86 ± 0,04 < 0,05
Примтка: МШП — м'жшлуночкова перегородка.
3. Сахарный диабет 2 типа: скрининг и факторы риска / Кравчун Н.А., Казаков А.В., Караченцев Ю.И. и др. — Харьков: Новое слово, 2010. — 256 с.
4. Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М.В. Шестакова, И.И. Дедов. — М.: МИА, 2009. — 482 с.
5. Наказ МОЗ Украгни вiд 22.05.2009р. № 356 «Про за-твердження протоколiв надання медичног допомоги за спе-цальтстю «Ендокринологя».
6. Schernthaner G. Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion ? A critical analysis / G. Schernthaner, A.H. Barnett, D.J. Betteridge et al. //Diabetologia. — 2010. — Vol. 53, № 7. — P. 1258-1269.
7. Type 2 diabetes in practice / Ed. A.J. Krentz, C.J. Bailey. — Royal Society of Medicine Press Ltd., 2007. — 190p.
Отримано 12.02.12 D
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАННЕЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ И ПИОГЛИТАЗОНОМ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. Цель. Оценить эффективность раннего лечения метформином и пиоглитазоном пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Материалы и методы. Двадцать семь пациентов с декомпен-сированным сахарным диабетом 2-го типа, леченных метформином, были включены в открытое исследование. Длительность сахарного диабета 2-го типа составляла 3,6 ± 0,4 года. Для достижения гликемического контроля к метформину был добавлен пиоглитазон. До и после 16-недельного периода лечения оценивали показатели углеводного и липидного метаболизма, степень инсулинорезистентности, функцию бета-клеток, массу тела, структурные и функциональные параметры сердца и сердечный ритм.
Результаты. К 24-й неделе уровень HbA1c повысился на 18,8 % ф < 0,05), гликемии натощак — на 34,6 % ф < 0,001), постпрандиальной гликемии — на 37,8 % ф < 0,001), HOMA-Ш — на 57,9 % ф < 0,001). Регресса дисфункции бета-клеток не наблюдалось. Комбинированное лечение улучшило показатели липидного профиля и параметры кардиоваскулярной системы.
Выводы. Раннее комбинированное лечение метформином и пиоглитазоном повышает гликемический контроль и снижает кардиоваскулярный риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, инсулинорези-стентность, метформин, пиоглитазон.
Pankiv V.I.
Ukrainian Scientific and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
EFFICACY OF EARLY COMBINED THERAPY WITH METFORMIN AND PIOGLITAZONE IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2
Summary. Objective. To assess the efficacy of early treatment with metformin and pioglitazone in type 2 diabetes patients.
Material and methods. Twenty seven patients with decompensated type 2 diabetes mellitus treated with metformin were enrolled into the open-label study. The duration of type 2 diabetes mellitus was 3.6 ± 0.4 years. To achieve glycemic control pioglitazone was added to metformin. Before and after 16-week treatment we evaluated the parameters of carbohydrate and lipid metabolisms, degree of insulin resistance, function of beta-cells, body weight, structural and functional parameters of the heart and heart rhythm.
Results. At 24 weeks, the level of HbA1c decreased by 18.8 % (p < 0.05), fasting glycemia by 34.6 % (p < 0.001), postprandial glycemia by 37.8 % (p < 0.001), HOMA-IR by 57.9 % (p < 0.001). There was no deterioration of beta-cells dysfunction. Combined treatment improved lipid profile and parameters of cardiovascular system.
Conclusion. Early combined treatment with metformin and pioglitazone improved glycemic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetic patients.
Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance, metformin, pioglitazone.
