CC BY
35
© Коллектив авторов, 2003
И.И. Балаболкин, Л.Д. Ксензова, Е.А. Цветкова, Л.А. Разина, B.C. Реутова
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗИРТЕКА ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, Москва
В структуре аллергической патологии у детей преобладают атопические болезни, патогенетическую основу которых составляют -опосредуемые аллергические реакции. Классическими проявлениями атопии у детей являются бронхиальная астма (БА), атопический дерматит (АД), аллергический ринит (АР), поллинозы; значительно участие ато-пии в развитии крапивницы, отеков Квинке, ряда клинических вариантов гастроинтестинальной и пищевой аллергии. Развитие ранней фазы аллергического ответа опосредуется через воздействие на ткани преформированных медиаторов (гистамина, серото-нина, триптазы, нейтрофильного хемотаксического фактора) и вновь синтезируемых из арахидоновой кислоты медиаторов (лейкотриенов, простагланди-нов, тромбоксана В2, простациклина).
Существенно значение гистамина в развитии атопических болезней. Гистамин, воздействуя на Н^-рецепторы, индуцирует развитие бронхоспаз-ма, повышает проницаемость капиллярного русла в тканях, способствуя тем самым возникновению отека в них. Гистамин вызывает зуд кожи и слизистых оболочек, а также индуцирует развитие воспалительной инфильтрации в тканях шокового органа. Указанные эффекты гистамина находят свое проявление при БА в виде синдрома бронхиальной обструкции, при крапивнице и отеках Квинке — отеков кожи, подкожной клетчатки, иногда полостных органов, при АД — в виде выраженного экссудативного компонента воспаления, эритема-тозных изменений кожи и зуда; при АР и аллергических конъюнктивитах (АК) высвобождающийся из тучных клеток и базофилов гистамин обусловливает возникновение экссудативного аллергического воспаления слизистых оболочек, сопровождающегося возникновением зуда глаз, слизистой оболочки носовых ходов. Важную роль гистамин играет и в развитии неатопических ]^Е-опосреду-емых аллергических реакций — анафилактического шока, инсектной аллергии. С воздействием гистамина связано также развитие неаллергической гиперчувствительности, проявляющейся крапивницей, отеками Квинке, различного рода экзантемами.
На современном этапе у детей нередко имеет место комбинированная аллергическая патология. Наиболее часто отмечаются сочетанные проявле-
ния АД и гастроинтестинальной аллергии, БА и АР, АД и поллинозов, АР и АК.
В связи с важной ролью медиаторов в развитии аллергических заболеваний возрастает значение антимедиаторной терапии у детей с аллергической патологией. Поскольку гистамин участвует как в реализации ранней фазы аллергического ответа, так и в развитии самого аллергического воспаления, антигистаминные препараты (АГП) в последние годы широко используют в лечении аллергических реакций и болезней у детей и подростков.
В настоящее время в педиатрической практике используют АГП 1-го и 2-го поколений. В детской аллергологической практике уже длительное время используют АГП 1-го поколения, но в течение последних лет отмечается тенденция к сужению показаний к их применению. В основном они находят применение при тяжелых обострениях АД, анафилактическом шоке, других системных проявлениях аллергии. В лечебных дозах АГП 1-го поколения связывают не все Н^-рецепторы, а их непродолжительное терапевтическое действие диктует необходимость назначать их до 4 раз в сутки. Кроме того, АГП 1-го поколения способны связываться с другими рецепторами и оказывать М-холинолити-ческое действие, проявляющееся сухостью слизистых оболочек и повышенной вязкостью мокроты, затрудняющих ее отхождение [1—3].
АГП 1-го поколения, обладая значительной липофильностью, проникают через гематоэнцефа-лический барьер, что обусловливает развитие у больных после их приема выраженного седативно-го действия, особенно после назначения таких препаратов, как пипольфен, димедрол, супрастин, перитол. Помимо этого, при продолжительном применении АГП 1-го поколения может снижаться чувствительность Н1-рецепторов, уменьшающая терапевтическую эффективность и клиническое воздействие. В отдельных случаях АГП 1-го поколения могут вызывать снижение артериального давления и удлинение интервала QT на ЭКГ.
За последнее десятилетие в лечении аллергических болезней у детей наибольшее распространение получили АГП 2-го поколения. Они обладают высоким сродством к Н1-рецепторам, характеризуются быстротой терапевтического действия, продолжительностью достигаемого терапевтичес-
48
ПЕДИАТРИЯ № 6, 2004 г.
кого эффекта, удобством применения — 1 раз в сутки. В лечебных дозах АГП 2-го поколения не оказывают М-холинолитического воздействия, в незначительном количестве проникают через гемато-энцефалический барьер и по этой причине практически не обладают седативным эффектом. К этим препаратам не возникает привыкания при длительном их применении. АГП 2-го поколения, связываясь с Н1-рецепторами, тормозят развитие ранней фазы аллергического ответа и обладают противовоспалительной активностью.
Антагонистам Н1-рецепторов 2-го поколения свойственен более высокий терапевтический индекс по сравнению с АГП 1-го поколения [4]. Высоким терапевтическим индексом обладает АГП 2-го поколения Зиртек (цетиризина гидрохлорид), представляющий собой метаболит гидроксизина. Зиртек по своему фармакологическому действию является селективным антагонистом периферических Н1-рецепторов. Противоаллергическое действие препарата связано со способностью цетири-зина тормозить развитие ранней и поздней фазы аллергического ответа, а также секрецию медиаторов из тканевых тучных клеток и базофилов периферической крови после иммунной и неиммунной стимуляции in vitro [5]. Ряд исследований демонстрируют выраженную противовоспалительную активность Зиртека [6—8].
Было показано, что у больных поллинозом, обусловленным сенсибилизацией к пыльце трав, цетиризина гидрохлорид в терапевтических дозах тормозит вызываемый внутрикожным введением фактора активации тромбоцитов (ФАТ) или причинно значимого аллергена кожный ответ по немедленному типу и миграцию эозинофилов в кожу [7]. Этими же авторами на модели кожного окна было продемонстрировано, что Зиртек в дозе 10 мг у больных поллинозом подавляет миграцию эозино-филов, в то время как Лоратадин в дозе 10 мг у тех же пациентов не оказывал существенного влияния на процесс. У цетиризина выявлена способность ингибировать экспрессию ICAM-1 эпителиальными клетками конъюнктивы в раннюю и позднюю фазы аллергического ответа при постановке провокационного конъюнктивального теста с причинно значимым аллергеном [6].
Терапевтическое действие Зиртека начинает проявляться после однократного приема разовой дозы: через 20 мин — у 50%, через 1 ч — у 95% пациентов и сохраняется в течение 24 ч; при этом не отмечено развития толерантности к антигиста-минному действию препарата. Прием Зиртека с пищей не оказывает существенного влияния на величину всасывания, лишь несколько снижая скорость его абсорбции. Максимальная концентрация цетиризина в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Цетиризина гидрохлорид связывается с белками плазмы крови, обладает низким объемом распределения, не
проникает внутрь клеток. Применение препарата в терапевтических дозах не приводит к его кумуляции. Цетиризин практически не подвергается биотрансформации в печени. Период полувыведения препарата (после однократного приема разовой терапевтической дозы) составляет у детей в возрасте 2—6 лет — 5 ч, 6—12 лет — 6 ч, у взрослых — около 10 ч.
Данные литературы свидетельствуют о терапевтической эффективности Зиртека при аллергических заболеваниях у взрослых больных. Применение цетиризина гидрохлорида в течение 3 недель при пыльцевой БА и сезонном АР способствует уменьшению не только клинических симптомов БА, но также улучшению показателей пиковой скорости выдоха, уменьшению количества используемых ингаляционных Р2-агонистов, улучшению назальной проходимости [9]. У пациентов с БА цетиризин ингибирует выход воспалительных клеток и, главным образом, эозинофилов в лаважную жидкость бронхов после проведения провокационного ингаляционного теста с причинно значимым аллергеном [8].
У взрослых больных сезонным АР цетиризина гидрохлорид способствует значительному уменьшению чихания, ринореи, затруднения носового дыхания; под его влиянием отмечено также снижение уровня общего ]£Е и уменьшение назальной эозинофилии [10].
Цетиризина гидрохлорид значительно уменьшает проявления аллергического отека и зуд кожи, возникшие у индивидуумов после укуса москитами [11].
Имеется сообщение об эффективности Зиртека при сезонном АР у детей [12]. Под влиянием терапии цетиризином у этих больных отмечено уменьшение клинических симптомов ринита, воспалительной клеточной инфильтрации и экспрессии 1САМ-1 на эпителиальных клетках.
Цель нашей работы — изучить клиническую эффективность цетиризина гидрохлорида (Зирте-ка) при аллергических заболеваниях у детей.
Основу работы составили наблюдения за 60 детьми (в возрасте от 1 года до 14 лет) с аллергическими заболеваниями, получавшими лечение Зирте-ком, из них 16 детей были с АД, 14 — с сочетан-ными проявлениями АД и атопической БА, 30 — с атопической БА легкого и среднего течения. Зиртек назначали в суточной дозе 0,25 мг/кг массы тела в один прием. Продолжительность лечения у больных АД и дермореспираторным синдромом была от 2 до 6 нед, у детей с БА — 1 мес. Для детей с АД и дермореспираторным синдромом, леченных Зиртеком, контрольную группу составили 20 детей того же возраста с АД и дермореспира-торным синдромом, получавших лечение Клари-тином в возрастной дозировке. Результаты лечения Зиртеком детей с БА сравнивали с результатами контрольной группы, состоявшей из 15 детей с БА,
получавших лечение Кларитином. Лечение АГП детей с АД начинали в период обострения кожного воспалительного процесса, детей с БА — в пост-приступном периоде. У детей с АД лечение АГП сопровождалось наружной терапией нестероидными противовоспалительными средствами. У больных БА, получавших лечение АГП, в случае возникновения симптомов астмы проводили назначение ингаляционных Р2-агонистов (вентолина, беродуа-ла). Оценку эффективности лечения больных АД проводили на основе анализа динамики проявлений болезни в ходе лечения. Детям с БА до и после окончания лечения проводили исследование функции внешнего дыхания.
Терапия Зиртеком оказалась эффективной у 26 (86,7%) из 30 детей с АД, при этом клиническая ремиссия болезни была достигнута у 7 (23,3%), уменьшение проявлений АД — у 19 (63,3%). Не было отмечено положительного влияния на течение заболевания только у 4 (13,3%) детей (см. таблицу). Терапевтический эффект Зиртека у больных АД проявлялся на 7—8-й день лечения в виде выраженного уменьшения зуда и воспалительного кожного процесса. При последующем продолжении лечения у 27% детей (с положительным результатом терапии на 1-й неделе лечения) была достигнута клиническая ремиссия АД — полное исчезновение воспалительной инфильтрации кожи и зуда, сохранявшиеся на протяжении последующих 2 мес после отмены препарата. У 73% больных АД положительный результат лечения проявлял-
Таблица
Клиническая эффективность Зиртека и Кларитина у детей с АД
косвенно свидетельствует о наличии у цетиризина гидрохлорида противовоспалительной активности.
Под влиянием терапии Зиртеком у детей, страдающих БА, было отмечено уменьшение частоты возникновения симптомов БА в 4 раза, тогда как в группе больных БА, леченных Кларитином, их частота уменьшалась лишь в 2 раза (рис. 1). Снижение частоты возникновения симптомов БА было существенно значимым под влиянием как Зиртека, так и Кларитина. При этом лечение Зиртеком способствовало заметному улучшению функции внешнего дыхания, что проявлялось достоверным повышением показателей МОС50 и МОС75 и их нормализацией (рис. 2). Терапия Кларитином
1,4
£
¡С
Ш
5 1.0 э
I 0,8
ш
о
|,0,6 с
| 0,4 о
| 0,2 т
Рис. 1. Средние значения частоты возникновения приступов удушья в сутки у детей с БА, получивших лечение Зиртеком и Кларитином.
Здесь и на рис. 3:1-й столбик — до лечения, 2-й столбик — после лечения.
Зиртек Кларитин
Результат лечения Зиртек (п=30) Кларитин (п=20)
Ремиссия 7 (23,3%) 3 (15%)
Уменьшение клинических проявлений 19 (63,3%) 12 (60%)
Лечение неэффективно 4 (13,3%) 5 (25%)
ся в виде уменьшения зуда и воспаления кожи, улучшения общего состояния.
У детей с дермореспираторным синдромом, получавших терапию цетиризином, помимо уменьшения воспаления кожи, отмечалось также уре-жение частоты возникновения симптомов БА.
Следует отметить, что у больных АД, леченных Зиртеком, клиническая ремиссия достигалась в 1,5 раза чаще, чем среди детей контрольной группы, получавших Кларитин. Под влиянием терапии Зиртеком у детей с АД было отмечено снижение количества эозинофилов в периферической крови: до начала лечения их число составляло в среднем 8,6%, после завершения терапии — 3,4%, что
Индекс Тиффно
Рис. 2. Динамика показателей кривой поток — объем у детей с БА, получивших лечение Зиртеком и Кларитином.
1-й столбик — до лечения, 2-й столбик — после лечения Зиртеком, 3-й столбик — после лечения Кларитином.
50
ПОДИ АТРИЯ № 6, 2004 г.
0.3
0.2
0.1
Зиртек Оадритим
Рис. Я. Диилмикл содержания .тмииофклов II периферической крови у дегей с БА, получивших лечение Зиртеком и Клпритином.
не оказывала существенного влияния па состояние вентиляционной функции легких. Под влиянием терапии Зиртеком отмечалось достоверное снижение содержания эозинофилов и гемограмме (рис. 8), н то время как лечение Кларитином не оказывало существенного влияния на число эозинофилов.
Переносимость Зиртека у находившихся под нашим наблюдением детей была хорошей, за исключением одного ребенка с АД, у которого но время терапии цетиризином было отмечен седа-тивный эффект.
Таким образом, применение цетиризина гидрохлорида эффективно у 85% детей, страдающих различными проявлениями агонии — АД, атоническая ВА, сочетайные проявления АД и ВА. Цетиризина гидрохлорид в короткие сроки (7- 8 дней терапии) приводит к уменьшению проявлений АД, а в 74 случаев сопровождается клинической ремиссией заболевания. Терапия 3 и рте ком больных ВА снижает частоту возникновения симптомов ВА в 4 раза и способствует улучшению функции внешнего дыхания (МОС^ и МОС?ь). Месячный курс терапии цетиризином приводит к снижению эозинофилии и улучшению показателей бронхиальной проходимости, что, видимо, обусловлено противовоспалительной активностью препарата.
Зиртек обладает высокой степенью безопасности — побочные проявления препарата (в виде седативного эффекта) не являются угрожающими для жизни и отмечены лишь у одного ребенка
(1,7%).
Прием препарата 1 раз в сутки и с любыми продуктами детского рациона делает цетиризин удобным в применении и не влияющим на качество жизни пациентов.
Комплексное — антигистаминное и антиме-диаториое воздействие цетиризина гидрохлорида позволяет рекомендовать его к использованию как для снятия обострения аллергического воспаления, так и в целях профилактического лечения.
И.И. Балаболкин, Л.Д. Ксензова, Е.А. Цветкова, Л.А. Разина, В.С. Реутова
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗИРТЕКА ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин И.И. // Аллергические болезни у детей. / Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. — М., 1998. — С. 121—139.
2. Гушин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М., 1998. — 250 с.
3. Смирнова Г.И. Антигистаминные препараты для лечения аллергических болезней у детей. — М., 1999. — 36 с.
4. Simons F.E.R. Simons K.J. // Ann. of Allergy. — 1991. — Vol. 66, № 1. — P. 5—20.
5. Simons F.E.R. // Drug safety. — 1994. — Vol. 10. № 5. — P. 350—380.
6. Ciprandi G., Buscaglia S., Pesce G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1995. — Vol. 95, № 2. — P. 612—621.
7. Fadel R., David В., Herrin-Richard N. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1990. — Vol. 86/91. — P. 314—320.
8. Redier H., Chanez P., De Vov C. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1992. — Vol. 90, № 2. — P. 215—224.
9. Djukman J.H., Hekking P.R., Molkenbouer et al. // Clin. Exp. Allergy. — 1990. — Vol. 20.
— P. 483—490.
10. Spyropoulou-Vlanou M., Stavropoulos-Giokas A., Filippou M. et al. // Acta Ther. — 1990.
— Vol. 16. — P. 71—78.
11. Reunala Т., Lappalainer P., Blummer-Korvenkontio H. et al. // Clin. Exp. Allergy. — 1991.
— Vol. 21, № 5. — P. 617—622.
12. Ciprandi G., Tosca M., Ricca V. et al. // Clin. Exp. Allergy. — 1997. — Vol. 27, № 10. — Р. 1160—1166.
