CC BY
123
•Екцма
Актуальные вопросы лечения и профилактики аллергических заболеваний
И.В.Макарова
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Лекция посвящена применению современных антигистаминных препаратов при аллергических болезнях. Обсуждаются их механизм действия и клинико-фармакологические характеристики. Приводятся результаты сравнительных исследований по эффективности и безопасности препаратов этой фармакологической группы. Показаны преимущества цетиризина в устранении симптомов аллергического ринита, крапивницы, атопического дерматита. Особое внимание уделено возможности применения цетиризина с профилактической целью у детей с атопическим дерматитом для предупреждения формирования бронхиальной астмы.
Ключевые слова: атопия, антигистаминные препараты, аллергические болезни, дети, цетиризин
Topical issues of treatment and prevention of allergic diseases
I.V.Makarova
St.Petersburg State Pediatric Medical Academy
The lecture deals with the use of modern antihistamine drugs in allergic diseases. The mechanism of action of the former is discussed, their clinical and pharmacological characteristics are given. The results of comparative studies of the efficacy and safety of the drugs of this pharmacological group are presented. The advantages of cetirizine in removing the symptoms of allergic rhinitis, urticaria, atopic dermatitis are discussed. Special attention is paid to the possibility of using cetirizine to prevent the development of bronchial asthma in children.
Key words: atopy, antihistamine drugs, allergic diseases, children, cetirizine
Антигистаминные препараты широко применяются при лечении таких аллергических заболеваний, как аллергический ринит, атопический дерматит, крапивница. Появились данные, свидетельствующие об эффективности современных антигистаминных препаратов при сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита [1-3]. У детей, страдающих бронхиальной астмой с сопутствующим аллергическим ринитом, они оказывают положительное влияние на течение астмы [4, 5].
Наиболее часто ведущим механизмом этих заболеваний является аллергическая реакция немедленного (1дЕ-опосре-дованного или первого) типа. Вместе с тем, при всех этих заболеваниях, кроме сезонного аллергического риноконъюнк-тивита, может наблюдаться неиммунный механизм развития болезни, когда выделение медиаторов воспаления происходит без иммунных взаимодействий (отсутствует иммунологическая стадия), при этом развиваются сразу патохимиче-
Для корреспонденции:
Макарова Ирина Вадимовна, кандидат медицинских наук,
доцент кафедры аллергологии и клинической фармакологии
факультета повышения квалификации Санкт-Петербургской
государственной педиатрической медицинской академии,
главный внештатный детский аллерголог Комитета по здравоохранению
администрации Санкт-Петербурга
Адрес-. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Телефон/факс: (812) 274-0990
Статья поступила 21.02.2005 г., принята к печати 16.07.2005 г.
ская и патофизиологическая стадии [6, 7]. И при иммунном, и при неиммунном механизме спектр и количество продуцируемых провоспапительных медиаторов (гистамина, лейкот-риенов, простагландинов и др.) идентичен, что определяет общность клинических проявлений этих реакций.
Широкое применение антигистаминных препаратов обусловлено их способностью уменьшать интенсивность аллергического воспаления. Аллергическая реакция, запущенная иммунным или неиммунным механизмом, имеет раннюю и позднюю фазу аллергического ответа. Ранняя фаза, развивающаяся через несколько минут, связана с выделением тучными клетками и базофилами большого количества предсуществующих медиаторов, прежде всего гистамина, вызывающих острое проявление аллергии (волдырно-гиперемическая реакция, зуд, ринорея и т.д.). Кроме того, выделяются хемотаксические факторы, способствующие миграции клеток элементов крови (эозино-филов, лимфоцитов и др.) в ткани шокового органа. Происходит также синтез в тучных клетках и секреция новых биологически активных веществ арахидонового цикла -простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, которые активизируют эозинофи-лы и участвуют в формировании поздней фазы аллергического ответа [6, 8].
Поздняя фаза аллергической реакции, возникающая через 8-12 ч, клинически выражена слабее, чем ранняя.
Но именно поздняя фаза приводит к хронизации аллергического процесса. В формировании хронического аллергического воспаления ведущая роль принадлежит эозинофи-лам, мигрирующим в очаг воспаления и инфильтрирующим ткани. Одним из основных факторов, обеспечивающих миграцию клеток воспаления, в том числе эозинофи-лов, в ткани, является усиление экспрессии на эндотелиальных и эпителиальных клетках молекул адгезии белковой природы. Разнообразные медиаторы аллергии: лейко-триен В4, интерлейкины 1, 3, 5, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), высвобождаемые из клеток в результате реакции аллерген-антитело, вызывают усиление экспрессии на эндотелиальных и эпителиальных клетках молекул адгезии (1САМ-1). За счет этого происходит адгезия мигрирующих клеток, в частности эозинофилов, к эндотелиальным и эпителиальным клеткам, что позволяет первым проникнуть в ткани [6, 8]. В тканях происходит дегрануляция эозинофилов и выделение катионных белков и других медиаторов, усиливающих аллергическое воспаление и вызывающих повреждение ткани.
Антигистаминные препараты применяются для лечения аллергических заболеваний с начала 1940-х годов. Это так называемые классические антигистаминные препараты, или антигистаминные препараты первого поколения. Действие гистамина осуществляется через рецепторы трех типов (Н,-, Н2- и Нз-рецепторы). Н,-рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов и пищеварительной системы, сердце, сосудах, головном мозге. Их возбуждение приводит к спазму гладкой мускулатуры, повышению сосудистой проницаемости, стимуляции выработки трахеобронхиального секрета, кожному зуду и др. Антигистаминные препараты, применяемые для лечения аллергических заболеваний, относят к Н,-гистаминоблокаторам.
В 1980-е годы были синтезированы антигистаминные препараты второго поколения. Современные антигистаминные препараты, кроме блокады Н^гистаминовых рецепторов, обладают выраженными противовоспалительными свойствами, что будет рассмотрено далее на примере цетиризина (Зиртек, иЭВ Рагтс^т Б.А., Швейцария).
Современные антигистаминные препараты представлены активными метаболитами (цетиризин, фексофенадин, дез-лоратадин) и пролекарствами (лоратадин, эбастин). Антигистаминные препараты-пролекарства оказывают противо-гистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. Активные метаболиты образуются в организме в результате печеночного метаболизма пролекарства при участии системы цитохрома Р-450. В таблице приведены возрастные ограничения к применению современных анти-
гистаминных препаратов. Терфенадин и астемизол в данном случае не рассматриваются, т.к. обладают кардиотокси-ческим действием [9, 10].
Первым современным антигистаминным препаратом, являющимся активным метаболитом, а не пролекарством, был цетиризин. Более чем пятнадцатилетний клинический опыт его применения и множество экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали его высокую эффективность и безопасность. Обсуждаемые далее экспериментальные и клинические исследования проводились с использованием оригинального цетиризина, препарата Зиртек.
Наиболее полные обзоры по антигистаминным препаратам представлены И.С.Гущиным [11-13], в том числе, по цетиризину [14]. Цетиризин является производным пиперазина и представляет собой главный фармакологически активный метаболит Нт-антагониста первого поколения - гид-роксизина гидрохлорида (Атаракс, иЭВ РагтсЫт Э.А., Швейцария). Незначительное отличие по структуре (включение в боковую цепь гидроксильной группы) цетиризина от гидроксизина приводит к существенному изменению его фармакологических свойств [14]. У цетиризина, в отличие от его предшественника гидроксизина, резко снижена способность проникать в головной мозг через гематоэнцефа-лический барьер и оказывать центральное действие. Поэтому цетиризин практически лишен нежелательного побочного седативного действия Н,-антагонистов первого поколения, в том числе гидроксизина. Вместе с тем, известны данные о том, что прием терапевтических доз цетиризина может сопровождаться появлением признаков седации в несколько большем числе случаев, чем в группе плацебо [15]. При оценке риска седативного действия противогиста-минных препаратов нельзя забывать о том, что аллергические заболевания, такие как аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит, сами влияют на продолжительность и качество сна, что приводит к сонливости в дневное время [16].
Цетиризин является высокоизбирательным и специфическим антагонистом периферических Н1-рецепторов. Сродство цетиризина к Нтрецепторам выше, чем у лоратадина. При этом специфичность связывания очень высока: даже в высоких концентрациях цетиризин не блокирует серотони-новые, допаминовые и си-адренорецепторы [14]. Поэтому цетиризин не имеет побочных эффектов, связанных с блокадой указанных типов рецепторов, имеющихся у Н,-антагонистов первого поколения.
Сравнительный анализ влияния цетиризина в терапевтической дозе на подавление кожной реакции в виде волдыря и гиперемии проводился в нескольких работах [17-19]. Результаты исследований продемонстрировали, что по эффективности подавления кожной волдырной реакции цетиризин в дозе 10 мг превосходил такие препараты, как эбастин (10 и 20 мг), фексофенадин (120 и 180 мг), дезлоратадин (5 мг), лоратадин (10 мг). При применении цетиризина общая площадь гиперемии была меньше, чем при использовании эбастина, фексофенадина, дезлората-дина и лоратадина. Цетиризин в дозе 10 мг оказывал более продолжительное и выраженное действие по сравнению с фексофенадином в дозах 120 мг и 180 мг, более бы-
Таблица. Современные антигистаминные препараты*
Химическое
название
Цетиризин
Лоратадин
Дезлоратадин
Фексофенадин
Эбастин
Активность химического Возраст применения вещества
Активный метаболит
Пролекарство Активный метаболит Активный метаболит Пролекарство
Сбмес
(только для Зиртека) С 2 лет С 2 лет С 6 лет С 12 лет
* Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Издание XI, 2005.
строе и длительное действие в сравнении с дезлоратади-ном в дозе 5 мг.
В лабораторных исследованиях противовоспалительной активности in vivo было показано, что цетиризин:
• стабилизирует мембраны тучных клеток;
• подавляет действие других медиаторов и индукторов секреции гистамина, таких как фактор активации тромбоцитов и лейкотриенов;
• снижает экспрессию молекул адгезии, таких как ICAM-1, VCAM-1, являющихся маркерами аллергического воспаления;
• предупреждает накопление провоспапительных медиаторов в слизистой оболочке носа, бронхов, глаз, кожи;
• тормозит позднюю фазу миграции клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов и базофилов) в органы-мишени;
• снижает адгезию ФАТ-индуцированных эозинофилов к эндотелиальным клеткам;
• деактивирует и снижает супероксидазный потенциал эозинофилов;
• уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, устраняет спазм гладкой мускулатуры [20].
Далее приводятся результаты клинических сравнительных исследований эффективности и безопасности цетири-зина при аллергических заболеваниях.
Сравнительное исследование эффективности цетиризи-на (10 мг) и эбастина (10 мг) у больных с круглогодичным аллергическим ринитом продемонстрировало, что оба препарата эффективны для лечения данного заболевания [21]. Уменьшение тяжести симптоматики было значительно более выраженным и наступало быстрее при применении це-тиризина (46,2%) по сравнению с эбастином (32,8%). Кроме того, цетиризин чаще полностью купировал симптоматику (17,8%) по сравнению с эбастином (6,9%) за счет уменьшения назальной обструкции.
Сравнительное исследование эффективности цетиризи-на (10 мг) и лоратадина (10 мг) у больных с сезонным аллергическим ринитом продемонстрировало, что оба препарата хорошо переносились пациентами [22]. На фоне приема це-тиризииа отмечалось более раннее начало и значительно большая продолжительность действия.
Сравнительное исследование эффективности цетиризи-на (10 мг) и фексофенадина (120 и 180 мг) у пациентов с сезонным аллергическим ринитом показало, что оба препарата эффективно подавляют симптомы сезонного аллергического ринита по сравнению с плацебо [23]. Цетиризин оказывает более длительное действие по сравнению с фексо-фенадином и более выраженное в отношении подавления симптомов сезонного ринита в промежуток времени от 21 до 24 ч после приема первой дозы и продолжает превосходить фексофенадин в течение 40 мин после приема второй дозы (через 24 ч после первой). Это особенно важно, так как оба препарата, согласно рекомендациям, применяются один раз в сутки.
Наиболее трудно поддается лечению хроническая крапивница. Цетиризин (Зиртек) в обычной терапевтической дозе оказывался эффективен при разных формах крапивницы. Он подавляет уртикарные высыпания, вызываемые давлением [24], светом [25], холодом [26]. Цетиризин в суточной дозе 10 мг в течение не менее чем 30 дней приема
эффективен в подавлении как зуда, так и уртикарных высыпаний [27]. Сравнительное исследование эффективности цетиризина (10 мг/сутки) и терфенадина (120 мг/сутки), показало, что у больных с хронической крапивницей терапевтическое действие цетиризина превышает эффективность терфенадина [28].
Особый интерес представляет научное исследование с длительным использованием цетиризина для лечения детей с атопическим дерматитом - ETAC (Early Treatment of the Atopic Child - лечение ребенка с атопией на раннем этапе) - самого масштабного и длительного проспективного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контро-лируемого исследования безопасности и эффективности Зиртека [29]. 817 детей в возрасте от 12 до 24 мес, страдающих атопическим дерматитом и имеющих отягощенный анамнез по атопическим заболеваниям у родителей или братьев/сестер, в течение 18 мес получали цетиризин (Зиртек) в дозе 0,25 мг/кг или плацебо дважды в день. В ходе исследования было показано, что применение Зиртека значительно уменьшало число случаев крапивницы на фоне атопического дерматита по сравнению с плацебо: 16,2% против 5,8% в группе получавших Зиртек. Кроме того, использование Зиртека позволило снизить тяжесть течения атопического дерматита, а также уменьшить дозу топических глюкокортикостероидов и длительность их использования. В подгруппах детей, имеющих тяжелое и средней тяжести течение атопического дерматита (индекс SCORAD
25 баллов и выше), было статистически достоверно доказано, что Зиртек позволяет уменьшить частоту использования топических стероидов.
Чрезвычайно актуальной проблемой в педиатрической практике является вопрос о профилактике аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы у детей. Известно, что раннее начало лечения атопического дерматита способно изменить течение атопической болезни, отсрочить формирование и облегчить течение других атопических заболеваний, таких как аллергический ринит и бронхиальная астма. В задачи исследования ETAC также входило установление возможности с помощью курса лечения препаратом Зиртек предотвратить развитие бронхиальной астмы у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом, и оценить безопасность длительного лечения этим препаратом. Лечение в рамках исследования продолжалось 18 мес. Дети дважды в день получали либо цетиризин в форме раствора (10 мг/мл) в дозе 0,25 мг/кг массы тела, либо плацебо в таком же объеме. Через 18 и 36 мес от начала исследования (18 мес - лечебный период и 18 мес последующее наблюдение), было показано, что лечение, начатое между первым и вторым годом жизни детей, имеющих проявления атопического дерматита и сенсибилизированных к пыльце трав или домашней пыли, значительно снижает число случаев развития бронхиальной астмы. У детей, сенсибилизированных к пыльце трав, бронхиальная астма развивалась в два раза реже, чем в группе плацебо. У детей сенсибилизированных к домашней пыли -на 40% реже. Вероятность развития астмы у сенсибилизированных детей из группы плацебо была очень высока к концу 18-го месяца лечения и продолжала возрастать в последующий 18-месячный период. У детей, получавших
Зиртек, снижение риска развития астмы сохранялось в течение последующих 18 мес.
Таким образом, Зиртек предотвращает развитие бронхиальной астмы у детей с атопией. Кроме того, вышеописанное исследование продемонстрировало высокую безопасность препарата Зиртек. Между группами детей, получавших цетиризин и плацебо, не было отмечено клинически значимых различий в неврологическом статусе и состоянии сердечно-сосудистой системы.
В исследовании ЕТАС также проводилось изучение влияния цетиризина на поведенческое, когнитивное и психомоторное развитие детей при его длительном применении. Оценка проводилась с помощью вопросника, включавшего вопросы, адресованные к родителям пациентов. Он позволил оценить изменение таких поведенческих параметров, как активность, концентрация внимания, коммуникативность, решение проблемных задач, раздражительность, страх, настроение, а также влияние на аппетит и сон ребенка. Проводился анализ этапов возрастного развития ребенка. В течение всего периода лечения цетиризином у детей не было отмечено негативного влияния на поведенческие и психомоторные функции. Ни во время лечения цетиризином, ни в период после него не отмечено значительной разницы в поведенческой, познавательной функциях, а также психомоторных реакциях между группой детей, получавших цетиризин, и группой плацебо.
Таким образом, более чем 15-летний опыт применения Зиртека и результаты исследований демонстрируют оптимальный профиль эффективности и безопасности препарата. Противовоспалительные свойства Зиртека, не зависящие от его свойств ^-антагониста, позволяют рекомендовать его не только для лечения таких аллергических заболеваний, как аллергический ринит, поллиноз, крапивница, атопический дерматит, но и для профилактики бронхиальной астмы у детей, имеющих проявления атопического дерматита.
Литература
1. Global Initiative for Asthma. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2002, 176 p. [цитаты даны no российскому изданию1 Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. М : Атмосфера», 2002,160 с.]
2. Di|kman J.H., Hekking Р R , Molkenboer J F et al Prophylactic treatment of grass pollen-induced asthma with cetirizine // Clin Exp. Allerg 1990; Vol. 20. 483-490
3. Grant J A., Nicodemus C.F., Findlay S.R. et al. Cetirizine in patients with seasonal rhinitis and concomitant asthma: prospective, randomized, placebo-controlled trial // J Allergy Clin. Immunol 1995; Vol. 95' 923-932.
4. Жиглинская O.B., Иванова B.A , Коростовцев Д С и соавт. Кларитин (лората-дин) в лечении атопической бронхиальной астмы у детей. Аллергология 1998; №2.19-22.
5. Макарова И.В. Применения препарата Телфаст в лечении аллергических заболеваний дыхательных путей у детей Аллергология 2000, № 4:18-20.
6. Адо А Д Общая аллергология М.. Медицина, 1970, 543 с.
7. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А В Аллергические заболевания. М • Медицина, 1984; 29-83.
8. Паттерсон Р., Грэммер Л К , Гринбергер П А Аллергические болезни. Диагностика и лечение. М 1 Гэотар Медицина, 2000, 736 с.
9 Paris D.G., Parente Т F„ Bruschetta Н R, et al. Torsades de pointes induced by erythromicin and terfenadin Am J Emerg Med 1994 Vol. 12. 636-638.
10. Zimmerman М., Durus H , Guinand 0., et al Torsades de pointes after treatment with terfenadine and ketokonazol Am. Heart 1992; Vol. 13' 1002-1003.
11. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль М., Фармарице Принт, 1998, 252.
12. Гущин И.С. Антигистаминные препараты М , Алмаз - пресс, 2000, 56 с.
13. Гущин И С Потенциал противоаллергической активности и клиническая эффективность ^-антагонистов. Аллергология 2003, №1: 37-45
14. Гущин И.С. Аллергия и цетиризин. 2003; 32 с
15. Slater J.W , Zechnich D., Haxby D.G. Second-generation antihistamines. A comparative review. Drugs 1999; 57' 31-47.
16. Spaeth J , Klimek L., Mosges R , et al. Sedation in allergic rhinitis is caused by the condition and not by antihistamine treatment. Allergy 1996; 51: 893-906
17 Grant J.A., Danielson L, Rihoux J P., DeVos C. A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine versus placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response for 24h in healthy male subjects. Allergy. 1999 Jul; 54(7): 700-7
18. Purohit A., Duvernelle C., Melac М., Pauli G, Frossard N. Twenty-four hours of activity of cetirizine and fexofenadine in the skin. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001,86(4): 387-92.
19. Ramboer I., Bumtbacea R, Lazarescu D., Radu J.R. Cetirizine and loratadine. a comparison using the ED50 in skin reactions. The Journal of International Medical Research 2000; 28; 69-77.
20. Walsh С M Anti-inflammatory activity of cetirizine (Zyrtec) in physiologic concentrations J. Allergy 2000, 55: 53-61
21 Marlie Marris-Esgiw, Michel M„ et al Comparison of efficacy and safety of cetirizine and ebastine in patients with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80' 399-403.
22. Meltzer E.O., Weller J.M , Widitz M D. Comparative outdoor study of the efficacy onset and duration of action of cetirizine, loratadine and placebo for seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol 1996; 94' 617-626.
23. Day J.H., Briscoe M P , Rafeiro E. et al Randomized double-blind comparison of cetirizine and fexofenadine after pollen challenge in the Environmental Exposure Unit: duration of effect in subjects with seasonal allergic rhinitis Allergy Asthma Proc. 2004; 25- 59-68
24. Kontou-Fili K., Mamatakou G., Demaka P., et. al. Therapeutic effects of cetirizine in delayed pressure urticaria. J. Am. Acad. Dermatol. 1991; 24:1090-1093.
25 Bilsland D, Ferguson J. A comparison of cetirizine and terfenadine in the management of solar urticaria Photodermatol. Photomed 1991; 8: 62-64
26 Soter N.A. Treatment of urticaria and angioedema. low-sedating Н-,—type antihistamines. J. Am. Acad Dermatol. 1991; 24:1084-1087.
27 Paul E., Paul C. Long term therapy with cetirizine in chronic urticaria. Results of multicenter study. Allergologie 1993:16 56-60
28. Andri L., Senna G.E., Betteli С , et al A comparison of the efficacy of cetirizine and terfenadine. A. double-blind, controlled study of chronic idiopathic urticaria. Allergy 1993; 48: 358-365.
29. ETAC - Early Treatment of the Atopic Child. Pediatr. Allergy Immunol 1998; 91 116-124
3G
Абсолюти
контрол
над алле
іу|
;.'.т
Зиртек
ЭСИЛ/АУ
ЭСЯУАУ
119991, Москва, ул. Вавилова, 24, этаж 5 Тел.: (095) 411-69-11, факс: (095) 411-69-10 г | Р И А РІУУІД Е-таіІ: info@solvay-pharma.nj і
• ПлМііуіМ нир:/Лу\лм,80Іуау-рИагппа.ги
З
ЮСв, Бельгия, Эксклюзивные права на маркетинг и распространение в странах СНГ принадлежа? компании Солеей Фарма.
