CC BY
118
Цетиризин в лечении атопического дерматита у детей
Д.Ш.Мачарадэе
Детская городская поликлиника N3102, Москва
|В лекции приводятся данные экспериментального и клинического обоснования применения цетиризина в лечении пациентов с атопическим дерматитом. Современные исследования подтверждают превентивный эффект цетиризина в развитии «атопического марша» у детей, страдающих атопическим дерматитом.
Ключевые слова: атопический дерматит, цетиризин, дети
Cetirizine in therapy of atopic dermatitis in children
D.Sh.Macharadze
Municipal Pediatric Out-Patients' Clinic No 102, Moscow
■ The lecture presents the experimental and clinical validation data concerning the use of cetirizine for treatment of patients with atopic dermatitis. Current researches confirm the preventive effect of cetirizine in the development of «atopic march» in children suffering from atopic dermatitis.
Key words: atopic dermatitis, cetirizine, children
Гистамин является медиатором различных физиологических и патологических реакций в организме человека. Источниками продукции гистамина являются, в основном, тучные клетки и базофилы. Эффекты гистамина опосредуются его действием на 3 типа рецепторов (Н,, Н2 и Н3). Возникновение таких симптомов аллергии и анафилаксии, как бронхоспазм, падение артериального давления, возникновение зуда, волдырно-гиперемическая реакция и др., связывают именно с Н^рецепторами гистамина. Это позволяет рассматривать гистамин как один из основных медиаторов аллергии [1]. Так, у больных атопическим дерматитом с помощью иммуногистохи-мических исследований было обнаружено повышение концентрации гистамина как в биолтатах здоровой и вовлеченной в патологический процесс кожи, так и в сыворотке крови [2-4]. Еще одним доказательством участия этого медиатора в патогенезе воспаления при атопическом дерматите служит то, что количество тучных клеток в очагах лихенизации повышено по сравнению с их уровнем в неповрежденном участке кс&ки [4]. Вместе с тем, выраженный противозудный эффект топических кортикостероидов при атопическом дерматите не связывают с блокадой кожных гистаминовых рецепторов [5]. Этот факт говорит о том, что гистамин не является основным медиатором зуда при атопическом дерматите.
Этиология зуда при атопическом дерматите до сих пор до конца не ясна. В экспериментальной модели с использованием внутрикожной инъекции гистамина было показано, что кожа больных атопическим дерматитом имеет более низкий порог
Для корреспонденции:
Мачарадзе Дали Шотаевна, доктор медицинских наук, врач-аллерголог детской городской поликлиники №102 Адрес: 127549, Москва, ул. Мурановская, 12В Телефон: (095) 407-7088
Статья поступила 09.12.2004 г. принята к печати 30.05.2005 г
возникновения зуда, чем у здоровых людей [6]. Помимо гистамина, зуд может быть вызван различными химическими и физическими стимулами, действием кининов, центральных нейротрансмиттеров, простагландинов, тромбоцит-активирующе-го фактора и других биологически-активных веществ. Так, возникновение зуда можно индуцировать внутрикожной инъекцией цитокинов, в частности, интерлейкина-2, лейкотриенов, про-теаз [6,7]. Исследование РШикилес! и в.Неуег продемонстрировало, что даже на фоне применения мощного антигистаминно-го препарата у больных атопическим дерматитом появляется более выраженный кожный зуд после внутрикожной инъекции ацетилхолина, чем у лиц без атопии [8].
Представленные данные свидетельствуют о том, что зуд кожи при атопическом дерматите зависит не только от высвобождения гистамина. В экзематозных инфильтратах кожи постоянно выделяются гистамин и многие другие медиаторы воспаления, и подавить все эти проявления гиперреактивности кожи с помощью одних только селективных антигистаминных препаратов, безусловно, не представляется возможным [3].
Антигистаминные препараты на сегодняшний день составляют основу терапии аллергического ринита, аллергического конъюнктивита и хронической крапивницы, при которых их эффективность доказана в контролируемых клинических исследованиях [9, 10]. Гистаминоблокаторы для парентерального введения, в частности, хлоропирамин (Супрастин, Ед1э, Венгрия), являются препаратами первого выбора (после адреналина) при анафилаксии. Следует обратить внимание на неверный подход к использованию местных антигистаминных препаратов первого поколения (в том числе, в различных комбинациях с другими лекарственными средствами), прописываемых некоторыми врачами. Во-первых, эффективность применения этих средств при атопическом дерматите не доказана, во-вторых, оно может вызвать развитие контактного дерматита [10].
Таблица 1. Классификация антигистаминных препаратов
Н,-блокаторы первого поколения Н,-блокаторы второго поколения
клемастин (Тавегил) акривастин (Семпрекс)
хлоропирамин (Супрастин) эбастин (Кестин)
ципрогептадин (Перитол) лоратадин (Кларитин, Эролин и др.)
дифенгидрамин (Димедрол) цетиризин (Зиртек, Парлазин и др.)
хифенадины (Фенкарол, Бикарфен) меквитазин (Прималан)
диментинден малеат (Фенистил) фексофенадин (Телфаст)
дезлоратадин (Эриус)
Все блокаторы Нггистаминовых рецепторов принято классифицировать на препараты первого и второго поколения (табл. 1).
Так, препараты первого поколения имеют следующие особенности:
• кратковременность действия;
• низкая селективность по отношению к Н,-рецепторам гистамина;
• антихолинергическая и антисеротониновая активность;
• высокая проницаемость через гематоэнцефалический барьер и, как следствие, седативное действие (сонливость, снижение концентрации внимания и способности к обучению);
• развитие тахифилаксии при длительном использовании;
• потенцирование действия бензодиазепинов;
• стимуляция аппетита, способность вызывать увеличение массы тела (ципрогептадин);
• тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, запоры (меб-гидролин, дифенгидрамин);
• риск передозировки при нарушении функции печени.
У детей назначение антигистаминных препаратов первого поколения может вызвать парадоксальное действие на центральную нервную систему: от возбуждения до эпилептического припадка и даже смерти. Недавно американскими учеными было сделано сообщение о 5 летальных исходах у новорожденных в возрасте 6, 8, 9 и 12 нед, связанных с приемом дифе-нилэрготамина [11].
Для препаратов второго поколения характерно:
• высокое сродство к Н,-рецепторам;
• быстрое наступление и продолжительность терапевтического эффекта (до 24 ч);
• низкая проницаемость через гематоэнцефалический барьер;
• отсутствие тахифилаксии;
• отсутствие седативного эффекта.
Некоторые препараты второго поколения (цетиризин, фексофенадин, дезлоратадин) представляют собой фармакологически активные конечные метаболиты и потому практически лишены всех тех побочных эффектов, которые характерны для
Н,-антагонистов первого поколения.
Терапевтическая эффективность антигистаминных препаратов зависит от их фармакологических свойств. В табл. 2 отражены некоторые из них, которые следует учитывать при выборе антигистаминного препарата в терапии различных аллергических заболеваний [12].
В педиатрической практике сегодня наиболее безопасным препаратом второго поколения признан цетиризин, которому посвящено достаточно много научных публикаций [12, 13]. Цетиризин является активным метаболитом препарата первого поколения гидроксизина, имеет высокую степень абсорбции в желудочно-кишечном тракте, практически не метаболизирует-ся и экскретируется с мочой в неизмененном виде; при длительном применении не влияет на интервал ОТ [12, 13].
Антигистаминную активность принято оценивать по тормозящему влиянию препарата на волдырно-гиперемическую реакцию, вызванную внутрикожным введением гистамина или нанесением его на кожу прик-тестом. Результаты сравнительных исследований показывают, что по способности блокировать кожную реакцию на гистамин препараты по мере убывания располагаются следующим образом: цетиризин, эбастин, фексофенадин, астемизол, лоратадин [14-16].
АРигоИК е! а1. в плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект цетиризина (10 мг) и фексофенадина (120 и 180 мг) на индуцированную гистамином реакцию в течение первых 24 ч после однократного приема препарата [17]. Сравнение эффектов показало, что цетиризин активнее подавляет развитие гиперемии и отека, уменьшает диаметр индуцированной гистамином реакции, а также имеет большую продолжительность ингибирующего эффекта, чем фексофенадин.
Фармакодинамическую активность антагонистов Н,-рецепторов позволяет оценить определение 50% эффективной дозы (Е050), под которой понимают дозу препарата, ингибирующую на 50% индуцированную гистамином кожную реакцию. Следует учесть, что реакция кожи на гистамин менее выражена у здоровых лиц, чем у лиц с атопией.
Таблица 2. Критерии выбора пероральных антигистаминных препаратов
Цетиризин Лоратадин Дезлоратадин Фексофенадин Диметинден Эбастин Меквитазин
Начало действия < 1 ч < 1 ч < 1 ч 1 ч < 1-2 ч н/д н/д
Длительность действия 24 ч 24(И 24-27ч > 12ч > 24 ч 24 ч 12ч
Тахифилаксия Нет Нет Нет н/д Да н/д н/д
Сонливость Усиление воздействия на сердечно-сосудистую систему при одновременном приеме: ± Нет Нет Нет Да Нет Да
кетоконазола Нет Нет Нет Нет Нет Нет н/д
эритромицина Нет Нет Нет Нет Нет н/д н/д
Антихолинергический эффект Нет Нет Нет Нет Да Нет Да
Увеличение массы тела Нет Нет Нет Нет Нет н/д Нет
Пищевая реакция Необходимость в уменьшении дозы при: Нет Нет Нет н/д Нет н/д н/д
нарушении функции почек Да Нет Нет Да Да Да н/д
нарушении функции печени Клиническая эффективность Да Да Нет Нет Да Да н/д
Ринит: сезонный, +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++
круглогодичный ++ ++ +++ н/д ++ ++ ++
Крапивница -1-1-1- -1-1-1- +++ н/д -1-1-1- н/д н/д
Другие й,;йВЗЯ. н/д - нет данных. Экзема Экзема н/д Экзема Экзема н/д н/д
¡¡В
Исследование R.Fadel et al. продемонстрировало достоверное преимущество цетиризина перед лоратадином в торможении немедленной кожной реакции, индуцированной гистамином и пыльцой у сенсибилизированных лиц [18]. J.-R.Rihoux et al. показали, что ED50 для цетиризина равнялась 2,6 мг по сравнению с 18,1 мг для лоратадина [15].
Установлено, что у здоровых лиц в коже количество эозино-филов очень мало, тогда как у лиц с атопией их уровень повышен. После внутрикожной инъекции тромбоцит-активирующе-го фактора для здоровых лиц характерен нейтрофильный клеточный ответ, а для лиц с атопией - эозинофильный [26-28].
Поскольку эозинофилы способны синтезировать большое количество провоспалительных медиаторов (лейкотриен С4, интер-лейкин-2, интерлейкин-4, интерлейкин-5, гранулоцитарно-макро-фагальный колониестимулирующий фактор, тромбоцит-активи-рующий фактор и т.п.), ингибирование их активности свидетельствует о весьма важном противовоспалительном действии.
Лоратадин не оказывает супрессирующего эффекта на число эозинофилов через 1-2 дня после приема, тогда как в исследовании E.Chalesworth et al. у больных поллинозом показано влияние цетиризина на миграцию воспалительных клеток и медиаторов аллергии [18,20]. При этом не было выявлено снижения уровня гистамина в плазме крови, однако концентрация простагландине D2 была вдвое ниже через 5 ч, эозинофильная и нейтро-фильная инфильтрация кожи снижалась на 75%, а количество базофилов - на 64% через 6-8 ч после приема цетиризина. Таким образом, были получены неопровержимые данные, свидетельствующие о противовоспалительной активности цетиризина.
Кроме того, цетиризин блокирует продукцию лейкотриена В4 нейтрофилами не только у лиц с атопией, но и у здоровых [21].
Роль антигистаминных препаратов в терапии атопического дерматита относится к разряду спорных вопросов. Считается, что седативный эффект антигистаминных препаратов, в значительной степени присущий представителям первого поколения (из-за способности проникать через гематоэнцефалический барьер), приносит больше пользы больным атопическим дерматитом, чем их прямое действие на выделение гистамина в коже [5]. Так, при изучении терапевтической эффективности лоратадина в комбинации с топическим кортикостероидом
0,1% кремом мометазона фуроата у детей с АД в плацебо-кон-тролируемом мультицентровом исследовании получены следующие данные: по индексу БСОРАО тяжесть заболевания значительно снизилась в результате применения топического кортикостероида, в то время как дополнительный прием лоратадина не повлиял на терапевтический ответ [22].
В соответствии с Российской национальной программой по атопическому дерматиту назначение антигистаминных препаратов показано:
• при обострении заболевания и наличии выраженного зуда кожи, в том числе, сопровождающегося нарушением сна;
• наличие сопутствующего аллергического ринита, аллергического конъюнктивита [23].
Вместе с тем, клиническая эффективность антигистаминных препаратов второго поколения, практически не обладающих седативным действием, свидетельствует о наличии других механизмов противоаллергического действия.
"Сравнительные испытания различных антигистаминных препаратов последнего поколения показали:
НАИВЫСШЕЙ АНТИГИСТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБЛАДАЕТ ЦЕТИРИЗИН"*
Член-корреспондент РАМН Гущин И. С. Виие-гюезидент РААКИ
*Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль, 1998
Представительство АО "Фармацевтический завод ЭГИС" (Венгрия):
123376 Москва, ул. Красная Пресня, 1-7, тел.: (095) 363-3966, факс. (095) 956-2229,
http://www.egis.ru, e-mail: [email protected] Региональные представительства:
J Санкт-Петербург: (812) 444-1391, Ростов-на-Дону: (8632) 64-6850, Новосибирск: (3832) 16-6533
Парлазин®
Цетдамн
10«
30
w™« «ими «иже
В двойном слепом рандомизированном исследовании ЕТАС (Early Treatment of the Atopic Child) изучен эффект цетиризина у 817 детей с атопическим дерматитом [24]. Результаты исследования показали, что назначение препарата между первым и вторым годами жизни у детей с атопическим дерматитом с сенсибилизацией к пыльце трав или домашней пыли на 50% снижает число случаев развития бронхиальной астмы у сенсибилизированных к пыльце трав и на 40% - у сенсибилизированных к домашней пыли. Кроме того, в течение последующих 18 мес наблюдения за пациентами, получавшими цетиризин, также отмечено снижение риска развития бронхиальной астмы по сравнению с плацебо.
Это превентивное действие препарата имеет чрезвычайно важное значение, если учесть статистические данные, свидетельствующие о достоверной связи между этими двумя заболеваниями - приблизительно у 40% детей, страдающих атопическим дерматитом, в течение первых трех лет жизни развивается бронхиальная астма [25].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном M.La Rosa et al., отмечен значительный эффект от применения цетиризина у детей с атопическим дерматитом: кожный зуд уменьшился на 35% через 2 нед после приема первой дозы препарата (р < 0,01 по сравнению с исходным), другие кожные симптомы (эритема, папулы, экссудация) - через 4-8 нед [26].
В 2002 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) официально одобрило применение цетиризина у детей в возрасте от 6 мес (Reuters Health Information, 2002). Благодаря своей высокой безопасности и эффективности, цетиризин стал первым и единственным антигистаминным препаратом второго поколения, разрешенным к применению в столь раннем возрасте, что существенно отличает препарат от других ан-тигистаминных средств.
На сегодняшний день в России наиболее оптимальным препаратом цетиризина по соотношению цена : качество является венгерский препарат Парлазин, который имеет удобные формы выпуска: таблетки по 5,10 и 30 в упаковке и капли. В выборе формы для детей предпочтительней использовать именно капли, а не сиропы, потому что они не содержат ароматизаторов и сахара.
В международном согласительном документе по атопическому дерматиту (США, 2002 г.) антигистаминные препараты отнесены к вспомогательной терапии. Эксперты считавот, что при тяжелом зуде больным атопическим дерматитом могут быть показаны препараты первого поколения (Супрастин и др.). С позиций доказательной медицины доказана эффективность цетиризина при атопическом дерматите (Парлазин и др.). Его терапевтическая эффективность в большей степени связана с противовоспалительным действием, чем с седативной или гистаминоблокирующей способностью. Сложность патогенетических механизмов атопического дерматита, а также зуда кожных покровов при этом заболевании, объясняется отсутствие выраженной терапевтической эффективности у селективных блокаторов Н,-рецепторов гистамина.
Литература
1. Charlesworth Е., Massey W., Kagey-Sobotka A., et al. Effect of H1 receptor blockade
on the early and late response to cutaneous allergen challenge. J Pharmacol Exp Ther 1992:262: 964-70.
2. Ring J. Plasma histamine concentrations in atopic eczema. Clin Allergy 1983; 13:545-52.
3. Leung D. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Invest 2000; 105: 860-76.
4. Mihm М., Soter N., Dvorak H., Austen K. The structure of normal skin and the morphology of atopic eczema. J Invest Dermatol 1976; 67:305-12.
5. Ellis C., Luger T., Abeck D., et al. Новые клинические данные и современные стратегии лечения атопического дерматита. Аллергология 2003; 4: 50-8.
6. Koblenzer С. Itching and the atopic skin. J Allergy Clin Immunol 1999; 104 (Suppl): S109-13.
7. Wahlgren C., Tengvall L.M., Hagermark 0., et al. Itch and inflammation induced by intradermally injected interleukin-2 in atopic dermatitis patients and healthy subjects. Arch Dermatol Res 1995; 287: 572-80.
8. Rukwied R., Heyer G. Administration of acetylcholine and vasoactive intestinal polypeptide to atopic eczema patients. Exp Dermatol 1999; 8: 39-45.
9. Klein P., Clark R. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritis In atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135:1522-5.
10. Hoare C., Li Wan Po A., Williams H. Systematic review of treatments of atopic dermatitis. Health Technol Assess 2000; 4:1-191.
11. Baker A„ Johnson D„ Levisky J., et al. Fatal diphenhydramine intoxication in infants. J Forensic Sci 2003; 48 (2): 425-8.
12. Portnoy J., Dinakar C. Review of cetirizine hydrochloride for the treatment of allergic disorders. Expert Opin Pharmacother 2004; 5:125-35.
13. Curran М., Scott L., Perry C. Cetirizine: a review of its use in allergic disorders. Drugs 2004; 64: 523-61.
14. Simons E„ Silver N., Gu X„ Simons K. Clinical pharmacology of H1-antihistamines in the skin. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:777-83.
15. Rihoux J.-P., Ghys L., Coulie P. Compared peripheral inhibiting effects of cetirizine 2HCI and loratadine. Ann Allergy 1990; 17:139-42.
16. Ramboer I., Bumbagea R., Lazarescu D., Radu J. Cetirizine and loratadine: a comparison using the ED50 in skin reactions. J Int Med Res 2000; 28: 69-77.
17. Purohit A., Duvernelle C„ Melac M„ et al. Twenty-four hours of activity of cetirizine and fexofenadine in the skin. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 387-92.
18. Fadel R., Herpin-Richard N., Dufresne F., Rihoux J.-P. Pharmacological modulation by cetirizine and loratadine of antigen and histamine-induced skin weals and flares, and late accumulation of eosinophils. J Int Med Res 1990; 18:366-71.
19. Juhlin L, Pihi-Lundin I. Effects of antihistamines on cutaneous reactions and influx of eosinophils after local injection of PAF, kaliikrein, compound 48/80 and histamine in patients with chronic urticaria and healthy subjects. Acta Derm Veneorol 1992; 72: 197-200.
20. Charlesworth E„ Kagey-Sobotka A., Norman R„ Lichtenstein L. Effect of cetirizine on mast cell-mediator release and cellular traffic during the cutaneous late-phase reaction. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 905-12.
21. Walsh G. The clinical relevance of the anti-inflammatory properties of antihistamines. Allergy 2000; 55: 53-61.
22. Chunharas A., Wisuthsarewong W., Wananukul S., Viravan S. Therapeutic efficacy and safety of loratadine syrup in childhood atopic dermatitis treated with mometasone furoate 0.1 per cent cream. J Med Assoc Thai 2002; 85 (4): 482-7.
23. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. На-учно-практическая программа Союза педиатров России. М.: МФОЗМиР, 2000; 80.
24. Warner J.O., ЕТАС Study Group. Early Treatment of the Atopic Child. A doubleblinded, randomized, placebo-controlled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months’ treatment and 18 months’ post treatment follow-up. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 929-37.
25. Bergmann R., Edenharter G., Bergmann K. et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years. Clin Exp Allergy 1998; 28: 965-70.
26. La Rosa М., Ranno C., Musarra I., et al. Double-blind study of cetirizine in atopic eczema in children. Ann Allergy 1994; 73: 117-22.
SB
