CC BY
110
ОГЛЯД
ОБЗОР
КУШН1Р С.М.
ННЦ «1нститут кардюлопïiMeHi М.Д. Стражеска» НАМН Украни, м. Кив
ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНЮТЬ АЦЕТИЛСАЛЩИЛОВОТ КИСЛОТИ ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ
Резюме. Метою щег статтi, яка е оглядомлтератури, було детальне ознайомленнялiкарiв iз сучаснимзначениям ацетилсал^иловогкислоти для профшактики серцево-судинних захворювань. Велика кыьккть проведених до^джень остантм часом довела i тдтвердила, що ацетилсалцилова кислота залишаеться найпотужншим профшактичним препаратом як первинноЧ, так i вторинног профшактики у хворих iз серцево-судинними за-хворюваннями та не призводить до шлунково-кишкових кровотеч при застосувант малих доз та вiдсутностi ряду протипоказань.
Ключовi слова: ацетилсалцилова кислота, серцево-судинт захворювання, первинна i вторинна профшактика, резистенттсть до ацетилсалциловог кислоти.
Вступ
Серцево-судинш захворювання (ССЗ) е найчасп-шою причиною смерт як чоловшв, так i жшок у 6в-poni. Вони обумовлюють майже 50 % смертносп в бврош, що становить 4,35 млн смертей щopiчнo у 53 крашах — членах ВООЗ бвропейського репону i понад 1,9 млн смертей щopiчнo у бвропейському Союз^
В УкраМ ССЗ е причиною 2 i3 3 смертей. Основним захворюванням серця та судин, яке визначае цю статистику, е атеросклероз i його ускладнення — основна причина непpацездатнoстi i пoгipшення якoстi життя.
Ацетилсалiцилoва кислота (АСК) на сьогодш е найбтьш доступним i дуже поширеним антитромбо-тичним препаратом, що використовуеться з метою як вторинно!', так i первинно!" профтактики серцево-су-динних захворювань.
Науковою концепщею запоб1гання ССЗ, пов'язаним з атеросклерозом, стала концепщя фак-тор1в ризику. Вона була сформульована в 1960-ri роки. У вщомому дoслiдженнi MRFIT (обстежено понад 350 тис. чоловж) було показано, що за вщсутносп таких чинниив, як куршня, гiпеpтензiя, гiпеpлiпiдемiя, ризик смеpтi низький, а при дoдаваннi кожного з них, а особливо комбшацц — прогресивно зростае.
Рекомендаци' ESC 2008 р. щодо запoбiгання ССЗ у клшчнш пpактицi передбачають як заходи у змш способу життя, так i медикаментозну терашю. Неза-лежно вiд ступеня ризику початковим етапом завжди буде немедикаментозна кopекцiя, тобто змша способу, стилю життя. У проспективних дослщженнях показано, що комплексш заходи зi змiни способу життя сприяють зниженню ризику ССЗ до 40 %, що е пopiвнянним з ефективнiстю медикаментозно!" ко-рекци'.
За наявностi MapKepiB ССЗ бiльшостi пацieнтiв ре-комендуються статини, а також АСК. Серед антиагре-raHTiB широке застосування знайшли два препарати: АСК i клопщогрель. У рекомендaцiях мгжнародних i ев-ропейських товариств кардюлопв низькi дози астрину визначаються як основа профтактики серцево-судин-них ускладнень.
Припущення, що регулярний прийом АСК може знизити ризик розвитку IM i смерт вщ коронарних причин, з'явилися ще в 1970-х роках. Докладшш дат iз застосування aспiрину для первинно!" профтактики ССЗ отримaнi пiсля заинчення 5 великих контрольова-них дослщжень: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) i Primary Prevention Project (РРР).
Метою написания ще!" статп стало детальне ознайомлення лiкaрiв iз сучасним значенням АСК для профтактики ССЗ.
Ьторичш дан
Слово «салщилова» бере свш початок вщ латинсь-ко!' назви бiлоï верби — Salix alba. У лисп та корi цьо-го дерева мiстяться алкалощи, здaтнi знижувати жар i зменшувати бiль. Вiдомостi про к використання з'явилися близько 2500—3500 рокiв тому, у Древньому Grami i Рим1 На пaпiрусaх вщ II столнтя до н.е., що були знайдеш нiмецьким египтологом Георгом Эбер-сом серед шших 877 медичних рецептв, були заното-вaнi рекомендаци' з використання листя мирта (також мютить сaлiцилову кислоту) при ревматичних болях i радикулт.
Близько тисячi роыв потому батько медицини Гш-пократ у свогх повчаннях рекомендував використову-
вати вербову кору у вигляд вщвару при лихоманщ i родових муках. У середин XVIII ст. преподобний Ед-мунд Стоун, стьський вiкарiй з Оксфордширу, представив президент Лондонського лiкарського това-риства звгг про зцiлення лихоманки вербовою корою. Часто для знеболення вщвар кори верби застосовували у поеднанш з настойкою маку. У такому вигляд його використовували аж до середини XIX ст., коли розви-ток ймй дозволив почати серйозш дослщження складу л1карських засобiв iз рослинно! сировини. У ынщ XVIII столiття европейськi лiкарi почали використову-вати вербову кору для боротьби з рiзними лихоманками. А у 1828 рощ професор фармакологи Мюнхенсько-го ун1верситету 1оганн Бюхнер екстрагував iз не! при на смак жовп кристали i назвав !х салiцином. У 1829 рощ французький хiмiк Анрi Леруа вдосконалив бюх-нерiвський метод отримання салiцинy Дев'ятьма роками шзнше iталiець Рафаель Пiрiа, працюючи в Пари-жi, перетворив салiцин на салщилову кислоту.
Щодо походження назви «астрин», пщ якою цей препарат став усесвггньо вщомим, то його було створено в лабораторшх ншецько! компанй' Bayer, що рашше виробляла лише анiлiновi барвники. Фiрму заснували в 1863 роцi комерсант Фрщргх Байер i власник невелико! фарбувальш 1оганн Веськотт. Фiрма прийняла на роботу 26-рiчного мшка Фел1кса Хоффмана, який протягом перших двох рокiв роботи у Байера взагаш не торкався салiцилатiв. До цих дослщжень вiн узяв-ся пзшше за розпорядженням свого безпосереднього начальника Ейхенгрюна. Той вир1шив перевiрити лку-вальний потенцiал ацетилсалщилово! кислоти i дору-чив Хоффману провести й синтез.
10 серпня 1897 року Хоффман записав у лабораторному журнал^ що тривале нагрiвання сумiшi з двох частин салщилово! кислоти i трьох частин оцтового ангщриду дае можливiсть отримати дуже чисту АСК. Коли Хоффман виготовив достатньо велику юльйсть ще! речовини, й передали у фармакологiчний вщщл, але Генр1х Дрезер рiшуче вщмовився проводити ви-пробування на тваринах. У т часи деяк1 лiкарi помил-ково вважали, що салщилати погано впливають на серцевий м'яз, i Дрезер побоювався, що новий препарат виявиться швидше шкдливим, н1ж корисним. Тому Ейхенгрюн спершу випробував хоффманiвський продукт на самому собь Не вщчувши анi найменших проблем у робой серця, вш вщправив зразки берлшсь-кому агет^ «Байера» Фелiксу Голдману, який мав велик зв'язки в медичному свт. Голдман переконав декiлькох знайомих лiкарiв у приватному порядку ви-пробувати АСК на пацiентах i незабаром отримав вщ них захопленi вщгуки. Столичнi медики одностайно заявили, що новi л1ки утамовують б1ль набагато краще за сал1цилову кислоту i не викликають жодних усклад-нень. Дрезер поставився до ще! шформацй скептично,
проте новини з БерлДна так вразили Дуйсберга, що вш розпорядився почати серiю повномасштабних випро-бувань препарату. Декiлька мюящв потому вш був запущений у виробництво. ЦДлком природно, що знадо-билася торгова назва. ПДсля довгих суперечок за основу вирiшили взяти латинське найменування рослини, з яко! Карл Ловiг вперше видДлив салщилову кислоту, — Spiraea ulmaria. До чотирьох букв «spir» приставили «а», щоб пщкреслити особливу роль реакци ацетилювання, а справа — для благозвучносп i вщповщно до традицй, що склалася, — «in». Вийшло просте у вимовi слово Aspirin, що легко запам'ятовуеться. Лiтом 1899 року декДлька сотень лiкарiв i аптекарiв як у Нiмеччинi, так i в iнших краГнах отримали першi зразки нових лiкiв, а незабаром асшрин почав св1й переможний хДд по всь-ому свт. У подальшД три роки медичш журнали опуб-лiкували понад сто п'ятдесят хвалебних вiдгукiв про АСК — воДстину небувалий успiх. Аптеки вщпускали АСК лише по рецептах, але в 1915 рощ вона з'явилася й у вДльному продаж!
Звичайно, «Байер» негайно зробив спробу запатен-тувати свiй вирiб. Проте тмецьке законодавство за-безпечувало захист лише оригiнальних технологiчних процесiв, але не нових продукпв, i тому в Нiмеччинi фiрма патенту не отримала. Те ж саме трапилося й у Великобританй. Американський суд, навпаки, винiс ухвалу на користь «Байера» i надав йому монопольне право на виробництво АСК у США аж до 27 лютого 1917 року. Спочатку був вДдомий лише жарознижую-чий ефект АСК, пiзнiше з'ясувалися також ii болеза-спокiйливi i протизапальш властивостi. У першi роки АСК продавалася як порошок, а з 1904 року — у формi пцулок.
У 1948 роцi Крейвен переконав сотш сво'Гх пашен-тДв i знайомих щодня приймати по парi пiгулок АСК. У 1956 рощ вш опублiкував статтю, у якш стверджував, що за щ вiсiм рок1в в жодного учасника експерименту не було нi шсулытв, нi iнфарктiв мiокарда. Свiтила ме-дицини повнiстю проiгнорували цю роботу, визнавши автора вискочкою i дилетантом. До того ж роком шз-шше Крейвен раптово помер вщ iнфаркту, що жодним чином не збтьшило ступiнь довiри до його висновив.
Ситуацiя змiнилася лише в сшдесяп роки. На той час бюхДмДки з'ясували, що АСК дшсно розрщжуе кров, так що здогадка доктора Крейвена повнiстю пщ-твердилася. До кiнця 80-х клiнiчнi експерименти довели: щоденне вживання АСК як мшшум удвiчi знижуе вДропдшсть виникнення серцево-судинних розладдв.
Саме завдяки ацегилсалiциловiй кислой професо-ровД Дж. Вейну, який працював у королДвському коледжi хДрургДв у ЛондонД, вдалося розiбратися в рiзноманiтгi про-стагландишв i рол Дзоферментв ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) в пДдтримцД кштинного гомеостазу i фармакодинамщД не тДльки препарату АСК, але й шших нестероГдних
протизапальних препaрaтiв. Дж Вейн виявив, що аце-тилсaлiциловa кислота шпбуе (уповiльнюе) утворення простaглaидинiв i тромбоксану A2. Серед них е й ri, що викликають больовi вщчуття, i тi, що збiльшують штен-сивнiсть згортання кровi. А осюльки АСК перешкоджае утворенню молекул простагландишв, вона оберiгaе ор-гaнiзм i вщ болю, i вщ запалення, i вщ тромбозу судин. Стало очевидним, що тривалий прийом цього лжарсь-кого засобу в невисоких дозах може також використо-вуватися для зниження ризику тромбозу коронарних i мозкових aртерiй (тобто для профiлaкгики шфаркту й iисульту). 23 червня 1971 р. Джон Вейн, професор фармаколога, публшуе сво!" дослщження про мехатзм да aцетилсaлiциловоï кислоти «1нг1бування синтезу про-стагландин1в як мехатзм дй' астринподабних лшв». У 1982 рощ робота Вейна була вщзначена Нобелiвською премiею з фiзiологiï i медицини.
АСК та гостра серцево-судинна патолопя
Тератя при гострому коронарному синдром. Опу-блiкованi дат багатоцентрових дослщжень пщтвер-джують використання асприну в л1кування гострого коронарного синдрому (ГКС), зокрема шфаркту мю-карда (IM) iз зубцем Q i без зубця Q, а також неста-бтьно1" стенокардй' [12—14]. Найбтьш переконливi докази сприятливого впливу АСК на переб1г i результат гострого IM були отримаш в одному з великих м1жнародних дослщжень ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival, 1988 р.) за учасп 17 187 хворих. Згщно з рекомендац1ями American Heart Association/ American College of Cardiology (AHA/ACC) пащенти з ГКС якомога рашше починають приймати АСК у дозi 162—325 мг з постшною пщтримуючою дозою 75— 162 мг щодня [15, 16]. У дослщженш International Study of Infarct Survival (ISIS-2), використання АСК (162 мг розжувати — для досягнення швидкого терапевтично-го рiвня в кров^ було пов'язане зi зменшенням серце-во-судинно1' смертностi на 23 % у пащенпв з IM i зни-женням смертностi вщ повторного нефатального IM або iнсульту як у жшок, так i у чоловшв (близько 50 %) [12]. У пащенпв iз нестабтьною стенокардаею i нефа-тальним IM без зубця Q призначення АСК зменшува-ло ризик фатального чи нефатального IM на 50—70 % у перюд гостро!' фази та на 50—60 % у перюд вщ 3 мiсяцiв до 3 роыв [13, 14].
При проведенш анпопластики i стентування коро-нарних судин використання АСК призводить до знач-ного зменшення рестеноз1в [18]. Найбшш задовгль-нi результати при використанш АСК спостерiгaлися при проведенш коронарно!" анпопластики. За даними метаанашзу (Antithrombotic Trialists' Collaboration), призначення АСК хворим шсля коронарно!" aнгiо-пластики супроводжувалося зниженням ризику сер-
цево-судинних ускладнень на 53 % (p < 0,0001) [10]. Автори цього мегааналiзу окремо оцiнили результати лшування хворих з облiгеруючими захворюваннями периферичних судин (n = 9214 з 42 рандомiзованих дослщжень). Зниження ризику серйозних серцево-су-динних ускладнень на фот прийому АСК у них стано-вило 23 % (р = 0,004).
Таким чином, АСК — щеальний антитромботичний препарат для широкого кола пащенпв. АСК знижуе частоту 1М i/або смертi у хворих iз стабтьною стенокардаею, нестабiльною стенокардаею, 1М iз пщйомом i без пщйому сегмента ST, шсля черезшкрних втручань (ЧШВ) i аортокоронарного шунтування (АКШ), у хворих iз цереброваскулярною хворобою, а також в оаб iз множинними факторами ризику ССЗ.
Лiкування при шемчному iнсульгi. Дослщжен-ня International Stroke Trial (IST) [21] та Chinese Acute Stroke Trial (CAST) [22, 23] та в щлому аналiз даних дев'яти рандомiзованих дослщжень (41 399 паценив), у яких антиагрегантна терапiя з метою вторинно! про-фiлакгики була розпочата впродовж 48 год шсля появи симптомiв iшемiчного iнсульту, чiтко продемонструва-ли ефектившсть i безпеку АСК у дозi 160—300 мг/добу. Застосування АСК упродовж перших двох тижнiв тсля iнсульту сприяло зниженню ризику повторного шсуль-ту. Крiм того, АСК збгльшувала шанси щодо виживан-ня пацiентiв з iшемiчним iнсультом, а також збережен-ня фiзичноi активносп цих хворих пiсля iнсультy
Основна сприятлива дая при застосуваннi АСК полягае, мабуть, у запобiганнi повторним подаям. На цiй пiдставi застосування АСК через 24—48 год поля шсульту уявляеться доцiльним для зниження ризику смерп й iнвалiдностi.
Ризик серйозних геморапчних ускладнень при не-вщкладному застосуваннi АСК вщносно невисокий, набагато нижчий, нiж ризик при застосувант антикоа-гулянтних або тромболпичних засобiв.
На пiдставi результатiв проведених дослщжень Свропейська iнiцiатива боротьби з шсультом (EUSI) i Американська асоцадая серця дали рекомендацц з ведення хворих iз мозковими iнсультами (М1): бгль-шостi хворим необхщно призначати АСК не шзшше нiж через 24—48 год шсля виникнення шсульту. АСК (100—300 мг/добу) може бути призначена в першi 48 год шсля iшемiчного шсульту; якщо хворому плануеть-ся застосування тромболiтичноi' терапц, призначати АСК не слщ до i пiсля ii проведення протягом 24 год.
АСК i вторинна профiлактика
АСК шсля iнсульту. На сьогодш АСК визнаеться препаратом вибору для профтактики повторних сер-цево-судинних, цереброваскулярних подай та у хворих iз високим ризиком виникнення цих подай. Спiвтова-риство дослiдникiв з антитромбоцитарно! терапц на
пщстав1 метаанатзу проведених численних дослщжень дшшло висновку, що в пащенпв i3 перенесеним моз-ковим шсультом або транзиторною iшемiчою атакою (Т1А) некардiального походження антитромбоцитарнi препарати здатт зменшити ризик розвитку повторного шсульту на 11—15 %, ризик шфаркту мiокарда, судинно! смертi — на 15—22 %. Метааналiз дейлькох дослщжень, що включав 51 144 пащенти, показав зни-ження ризику розвитку повторного 1нсульту у пащенпв iз першим М1 або Т1А, як1 отримували АСК, на 25 %. У европейських i американських рекомендац1ях iз вто-ринно! профилактики М1 АСК е препаратом першо! лши' серед антитромбоцитарних препарат1в.
Залишаеться дискусiйним питання щодо дози АСК. Низьй дози АСК (50—100 мг) так само ефективш, як i висой (325 мг), але рщше призводять до шлунково-кишкових подш. Згщно з рекомендац1ями Свропейсь-ко! iнiцiативи з 1нсульту АСК у дозi вщ 50 до 325 мг на добу е препаратом першого вибору для пащенпв iз перенесеним М1 або Т1А з метою запобiгання повторному Ml i 1ншим серцево-судинним под1ям. Тобто АСК використовують для вторинно'1' профiлактики серце-во-судинних та цереброваскулярних под1й разом iз мо-дифжащею стилю життя.
Ефективнiсть анштромбоцитарно! терапи' для вторинно!" профтактики 1нсульту пщтверджена чи-сленними дослщженнями, результати яких регулярно узагальнювалися Antithrombotic Trialists Collaboration за допомогою метааналiзу. Останнiй метаанашз датова-ний 2002 роком [1]. Вш об'еднав данi 287 дослщжень, у яй в цiлому було включено 212 000 пащенпв. Показано, що антитромбоцитарна терапiя зменшувала ризик серйозних судинних подш приблизно на чверть: нефатального IM — на третину; нефатального шсульту — на чверть; суданно! смерп — на одну шосту. Редукця ризику варiювала в рiзних групах ризику (гострий IM, анамнестичний IM, анамнестичний iнсульт або Т1А, атеросклероз периферичних артерiй). Так, при лку-ваннi протягом 2 рокiв 1000 пащенпв з шсультом або Т1А в анамнезi було уникнуто 36 серйозних судинних подш. У вск групах ризику користь перевершувала ризик тяжких екстракрашальних кровотеч. Так, тривале застосування АСК в цтому знижувало ризик серйозних судинних подш на 23 %. Не було виявлено вiдмiнностей в ефективностi при використанш рiзних режимiв доз-ування АСК: високi дози — 500—1500 мг/добу; середш дози — 160—325 мг/добу; низьй дози — 75—150 мг/ добу. Що стосуеться наднизьких доз (< 75 мг/добу), то отримаш лише попередш данi про гх однакову ефек-тивнiсть iз вищими дозами АСК. Також було показано, що висой дози АСК (500—1500 мг/добу) мали бiльшу гастротоксичтсть [1]. Згщно з даними метаанатзу, що об'еднав дат 11 плацебо-контрольованих рандомь зованих дослщжень, використання АСК у бтьше нiж
10 000 пащенпв з анамнестичним шсультом або Т1А, зниження ризику серйозних судинних подш становило 13 % [2]. Для зниження вираженосп побДчних реакцш у даний час використовуються низьй дози АСК, а також спещальш кишковорозчиннД оболонки.
АСК тсля коронарних под1й. При ГКС Дз пГдозрою на розвиток 1М слдд негайно призначити 160—325 мг АСК. У дослщженш ISSIS-2 призначення АСК при 1М у дозД 160 мг/добу сприяло зниженню смертностД на 23 %, а сумДсне застосування його в разД потреби зД стрепто-йназою супроводжувалося зниженням смертносп на 42 %. Розжована АСК абсорбуеться краще. Позитив-ний ефект вщ терапГг' АСК для запобДгання серцево-су-динним подГям у хворих Дз ГКС продемонстрований у дейлькох дослщженнях [13, 14, 25, 26]. Попереднш метаанашз Antithrombotic Trialists Collaboration, що включав 18 788 хворих, в анамнезД яких був 1М, показав, що терапДя АСК скорочуе вддносний ризик нефатального 1М на 28 % (P < 0,0001), судинно! смерп на 15 % (P < 0,0006) та загально!' смерп на 11 % (P = 0,02). Тому прийом АСК у дозД 80—325 мг/добу зменшуе ризик ви-никнення серцево-судинних подш.
За рекомендацДями ACC/AHA 2004—2007 рокГв для лДкування хворих Дз нестабДльною стенокардГею без пщйому сегмента ST та з пщйомом сегмента ST тера-пДю АСК у дозД 162 мг/добу слщ починати при перших клДнГчних проявах, надаш продовжити в дозД 75—325 мг/ добу постшно [15]. Довгострокове лДкування стабГльно'г' стенокардЦ за рекомендацДями Свропейського товари-ства кардюлогтв обГрунтоване положеннями доказово'г' медицини. До категорц рекомендацДй класу I зарахову-ють рекомендаций якД мають докази та/або едину думку експертДв, що даний метод дагностики або вид лДку-вання е доцГльним, корисним та ефективним. Зггдно з рекомендацДями класу I, АСК показана усДм пащентам за вгцсутностГ протипоказань (активы шлунково-киш-ковД кровотечД (ШКК), алерпя на АСК).
АналДз пГдгрупи чоловДкГв з хротчною ДшемДчною хворобою серця (Х1ХС) в американському дослщжент US Physicians' Health Study (PHS) показав, що прийом АСК зменшуе вщносний ризик гострого 1М на 87 % (P < 0,001) [27].
У першому проспективному дослщженш за участю 2035 пащенпв, що вивчало роль АСК у профГлакти-цД розвитку 1М у пащенпв зД стабГльною стенокардГею (SAPAT — Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial), було показано, що використання АСК в низьких дозах протя-гом 50 мДсяцДв знижуе ризик розвитку фатальних подш (IM i раптово'г' коронарно'г' смерп) на 34 %. СпостерДга-лось зменшення йлькосп фатальних подш унаслГдок судинних ускладнень, судинно!' смерп й шсульту на 22— 32 %. Призначення низьких доз АСК (75—100 мг) показало значний результат у зниженш йлькосп випадкв першого IM у хворих зД стабДльною стенокардГею.
АСК шсля реваскуляризащь АСК широко викори-стовуеться в лiкуваннi хворих, яким було проведене аортокоронарне шунтування, анпопластика i стенту-вання коронарних судин, як вторинна профилактика. Ряд дослщжень продемонстрували ефективнiсть АСК в запобтанш тромбозу, загальнiй смертi [34—37]. При стабтьному станi хворого застосування АСК слщ при-пинити за 7—10 дшв до операци АКШ. У той самий час показана доцтьнють раннього (через 24—48 год шсля операци) вщновлення прийому АСК в дозах 100— 325 мг/добу. Препарат при призначенш в ранньому перiодi пiсля АКШ знижуе частоту тромбозу шунтiв у середньому на 50 %.
K. Okrainec i сп1вавт. (2005 р.) проаналiзували данi рандомiзованих контрольованих дослщжень iз меди-каментозно! терапц у пащенпв з iшемiчною хворобою серця (1ХС) пiсля АКШ. У кожне дослщження (для пошуку використана база даних MEDLINE з 1966 по 2004 р.) включили понад 100 хворих, при цьому три-валють медикаментозного лшування перевищувала 12 мiс. Авторами знайдено 8 рандомiзованих дослщ-жень, проведених у понад 2500 хворих, у яких пiсля АКШ застосовувалася АСК в дозах вщ 325 до 1200 мг/ добу. У деяких АСК призначалася в комбшацц з вар-фарином або дипридамолом. Було показано, що при-значення АСК (з 1-го дня поля АКШ) i постiйний ii прийом надалi протягом 12 мiс. ютотно знижують частоту оклюзiй коронарних шунпв. Для вторинно! профтактики 1ХС препарат пiсля АКШ призначаеться в малих дозах (75—150 мг/добу), при пщвищеному ризику тромбозу його доза збтьшуеться до 325 мг/добу [5].
D. Mangano i спiвавт. (2002 р.) при вивченш смер-тностi пiсля АКШ у груш з 3000 пашенпв показали, що ранне застосування АСК (у першi 48 год псля АКШ) у дозах вщ 80 до 650 мг було безпечним i асоц1ювалося зi зниженням ризику смерп й iшемiчних ускладнень, включаючи серце, мозок, нирки i шлунково-кишко-вий тракт [6].
АСК продовжуе вiдiгравати важливу роль у зни-женнi iшемiчних ускладнень, пов'язаних iз проведен-ням черезшк1рних втручань. У цих випадках препарат пригнiчуе активацiю тромбоцитiв, пов'язану з пош-кодженням ендотелiю шсля штракоронарних втручань, i таким чином перешкоджае розвитку раннього тромбозу стента або рестенозу коронарних артерш. У пашенпв, яй не приймали АСК постiйно до ЧШВ, рекомендуеться за 2—3 год до втручання прийом 500 мг препарату. У контрольованому дослiдженнi М-heart II (1995 р.) застосування АСК сприяло вираже-ному полiпшенню клiнiчного прогнозу i зниженню частоти рестенозу шсля ЧШВ порiвняно з прийомом плацебо (на 30 проти 41 %). Частота 1М через 6 мюящв прийому становила 5,7 % у груш плацебо i знизилася до 1,2 % при прийомi АСК. Згщно з американськи-
ми рекомендац1ями, АСК повинна бути призначе-на вам пащентам i пiсля коронарного стентування в дозi 325 мг щоденно на термш не менше 1 мiсяця для стандартного непокритого металевого стента; на 3 мю. — для стента з aнтипролiферaтивним покрит-тям; на 6 мю. — для стента, що видаляе пaклiтaксел. Пiсля цього термiиу щодня i постiйно пaцiенти по-винш приймати АСК у дозi 75—162 мг (за вщсутносп протипоказань).
Отже, як зазначено вище, у даний час домшуе точка зору, згщно з якою препарат показаний усiм патентам з IХС. На сьогодш АСК залишаеться найдоступн1шим i широко використовуваним антитромбоцитарним препаратом, рекомендованим для вторинно!' профiлaктики серцево-судинних подай. Ефективнiсть АСК доведена численними великими контрольованими дослщжен-нями. Призначення антитромбоцитарно! терапц пiсля коронарних втручань е обов'язковим. Бтьшють хворих, як1 пщдалися коронарному шунтуванню, належать до категори' високого ризику, а призначення АСК дозволяе знизити у них частоту тромбозу шунпв. При-пинення прийому або вщмша АСК, а також недостатня прихильнiсть до лшування спричиняють несприятли-вий вплив на прогноз хворих iз помiрним i високим ри-зиком ускладнень КС, зокрема i пiсля ЧШВ.
Терашя при хвороб1 Кавасат. Хвороба Кавасак1 — це генерaлiзовaиий васкули нев1домо! етiолог^ï, що також називають синдромом мукокутанного л1мфовузла, або вузликовим перiaртерiïтом дитячого вiку. За оцшками, по-ширенiсть захворювання в США становить 10 на 100 000 дтей молодше 5 рок1в (неaзiaти) i 44 дитини на 100 000 ^iam). Смертн1сть становить близько 1 %. Без лшуван-ня аневризми коронарних aртерiй розвиваються у 25 % датей. При лкуванш гамма-глобул1ном частота розвитку аневризм коронарних артерш знижуеться до 5—10 %. Традицшно в л1куванн1 хвороби Кавасак1 застосовуеться АСК. Проте, за даними деяких дослiджень, АСК у ви-соких i середн^х дозах (до 100 мг/кг/добу у 2—4 прийоми на перiод лихоманки, пюля зниження температури — 3— 5 мг/кг/добу протягом 3 мюяшв) навиь при ранньому початку терапй' не збтьшувала ефективи1сть виугрiшиьо-венного гамма-глобулшу, тобто не впливала на тривалють лихоманки i частоту розвитку аневризм коронарних артер]й. Тому доц1льн1сть призначення салщилапв при хворо61 Кaвaсaк1 залишаеться спрною. За результатами угоди Seventh American College ofChest Physicians (ACCP) Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, максимальш дози АСК (80—100 мг/кг/добу) рекомендо-вaи1для лiкувaиня гостро!" фази хвороби та низьидози (3— 5 мг/кг/добу) протягом 7 тижнв та бтьше — як антиаг-регантна терапя для запоб1гання розвитку аневризми артерш. У датей з аневризмою судин показана дов-гострокова антикоагулянтна терапя варфарином та АСК [20].
АСК при ф1бриляцп передсердь (ФП). Фiбриляцiя передсердь е основною причиною виникнення ем-болiчних ускладнень, передуам iнсульту, на частку якого припадае близько 50 % випадкв. Ризик розвитку iшемiчного iнсульту у хворих i3 ФП збтьшуеться з вшом, а також за наявносп супутн1х серцево-судинних захворювань. Непрямi антикоагулянти е безумовними препаратами вибору при ФП, але внаслщок труднощiв iз використанням варфарину, а саме з вимогами частого контролю мгжнародного нормалiзованого 1ндексу (INR) i пщвищеним геморапчним ризиком, АСК стала не менш затребуваною у хворих iз ФП. За даними п'яти рандомiзованих дослщжень, зниження ризику розвитку судинних подш на фот терапи АСК стано-вило 24 %. Була вщмчена велика ефективнiсть АСК при первиннш профiлактицi iнсульту у хворих iз ФП, н1ж при вториннш. У даний час АСК рекомендований для первинно" профiлактики шсульту хворим з ФП молодше 65 ройв, за вiдсутностi серцево-судинних захворювань. Також призначення АСК можливе пащентам iз середнiм ризиком розвитку шсульту (2—5 % на рш), якщо вщзначаеться не бтьше одного з наступних фактор1в: в1к 65—75 рок1в, цукровий даабет, 1ХС, тиреотоксикоз. За наявностi бтьше шж одного з вищепере-лiчених факгор1в, а також дисфункцй' л1вого шлуноч-ка, артерiальноï ппертензи (АГ), 1нсульту або емболй' в анамнез^ мiтрального пороку серця або вшу 75 рок1в i старше показано призначення непрямих антикоагу-лянтiв. Доза АСК, що рекомендуеться, у хворих iз ФП становить 325 мг/добу.
АСК у хворих i3 цукровим д1абетом. Цукровий дiа-бет — найбтьша медико-соцiальна проблема сучасно-го сусптьства. Це дуже поширене захворювання, що характеризуется високою частотою мшро- i макро-судинних ускладнень. Ризик несприятливих резуль-татiв серцево-судинних захворювань при цукровому дiабетi дуже великий. У хворих на цукровий даабет часто виникають порушення згортання кровi, що при-зводять до артерiального тромбозу, крiм того, пщви-щуються рiвнi фiбриногену, iнгiбiтору плазмшогену, спостерiгаються рiзнi тромбоцитарнi порушення. У зв'язку з цим стае очевидною необхщшсть проведен-ня медикаментозно"" профтактики даних порушень. Результати клiнiчних дослщжень свщчать про те, що АСК е ефективним засобом як вторинно", так i пер-винно"" профтактики серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий дiабет. Наприклад, за даними метааналiзу 145 проспективних контрольованих дослщжень, застосування АСК у хворих iз серцево-су-динними захворюваннями знижуе ризик судинних подш приблизно на 25 %. Сприятливий ефект АСК порiвнянний у хворих, як1 страждали i не страждали вщ дiабету. Схожi результати були отриманi в досль дженнi ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study) у хворих на даабет 1-го i 2-го тишв, у 48 з яких були серцево-судинш захворювання в анамнез! На тл терапи' АСК вщносний ризик 1М протягом 5 ро-кiв знизився на 28 %. Ефектившсть АСК у первиннiй профтактищ вивчалася в плацебо-контрольованому дослiдженнi (US Physicians' Health Study). При аналiзi результапв лiкування в групi хворих на дiабет виявле-но зниження ризику IM. Все вищевикладене свщчить на користь обов'язкового проведення як первинно"", так i вторинно"" астринопрофтактики у хворих iз цукровим дiабетом. Американська дiабетична асоща-цiя розробила спещальш рекомендацй' iз застосування АСК при цукровому дiабетi. АСК в дозi 81—325 мг/ добу запропоновано призначати вам чоловшам i жш-кам, якi страждають вщ цукрового дiабету, за наявносп клiнiчних ознак макроангiопатiï.
АСК i первинна профiлактика серцево-судинних захворювань
Практика первинно" профiлакгики серцево-судин-них захворювань за останш 30 рокiв дозволила знизи-ти смертнiсть вщ коронарних причин на 25 %. АСК — единий з антитромботичних препарайв, який у даний час використовуеться для первинно"" профтактики серцево-судинних захворювань.
Припущення, що регулярний прийом АСК може зменшити ризик розвитку нефатального IM i смерй в1д коронарних причин, з'явилися ще в 70-х рр. Було проведено два великих проспективних дослщження, п1д час яких АСК призначалася жiнкам-медсестрам (Women's Health Study, WHS, 2005) [11] без поперед-нього коронарного анамнезу i пащентам iз пщозрою на наявнiсть 1ХС. Перше дослщження, що продовжу-валося протягом шести роыв, проводилося у 87 678 жь нок вiком вщ 34 до 65 рокiв, яй регулярно приймали в1д однiеï до шести шгулок АСК на тиждень. Так, низь-кi дози АСК достовiрно знижували ризик первинного iшемiчного iнсульту на 24 %, Т1А — на 22 %, нефатального IM — на 19 %, при цьому не пщвищуючи ризик геморапчного iнсульту. Лiтнiй вш е найважливiшим чинником ризику ССЗ у жшок. Тому цiкаво вщзна-чити, що позитивний вплив АСК не був вираженим у жшок молодше 50 ройв — спiввiдношення йлькосп судинних подiй серед тих, хто отримував i не отримував АСК, становило 22 i 23 на 100 тис. У той же час у бтьш старших вшових групах ефектившсть АСК була ютот-но вища. Серед жшок вшом вщ 50 до 54 рокв частота судинних подщ у тих, хто приймав, i тих, хто не прий-мав АСК, становила 62 i 121 на 100 тис., а в груш вщ 55 ройв i вище — 112 i 165 на 100 тис. вщповщно. У жшок вшом понад 65 ройв спостерпалося зниження ризику першого серцево-судинного ускладнення на 26 %, перших IM i MI вщповщно на 34 i 30 %. В шшому вщкри-тому дослщженщ серед оаб, у яких даагноз !ХС не був
пщтверджений, призначення АСК дозволило знизити ризик смерт в групi вщ 60 рок1в i вище (5 i 8 % у тих, хто отримував i не отримував АСК вщповщно).
До тепершнього часу вiдомi дат п'яти крупних контрольованих дослщжень, пщ час яких вивчалося застосування АСК з метою первинно" профiлайтийи. Це американське й англшське дослщження лiйарiв, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT), Primary Prevention Project (РРР). Об'еднаний аналiз результапв американського й англшського дослщжень лiйарiв виявив достовiрне зниження ризику розвитку нефатального IM на 32 %, а всгх судинних подш на 13 %. Не було вiдмiчено значу-щого впливу АСК на загальну i серцево-судинну смер-тнiсть, проте спостер1галася тенденц1я до зб1льшення частоти нефатального шсульту. Доза АСК в даних до-слщженнях складала 325 мг через день i 500 мг/добу вщповщно. В американському дослщженш призначення АСК дозволило уникнути розвитку 4,4 IM на 1000 пащенпв на рш у старшш вшовш групi, яка отримували лшування цим препаратом, тода як у цтому це зниження становило 1,9 на 1000 на рш. Ефект АСК також був вищий в оаб iз цукровим дiабетом, артерiальною гiпертензiею, у тих, хто палить i веде малорухливий споаб життя.
У дослщженнях TPT i HOT АСК призначалася у значно менших дозах — 75 мг/добу. У TPT включалися особи з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, яй отримували монотерап1ю варфари-ном або АСК, комбшацш варфарину з АСК i плацебо. Число фатальних i нефатальних випадив коронарно" смерп на терапи" варфарином i АСК знизилося при-близно однаково — на 20 %, при цьому д1я варфарину в основному була пов'язана зi зменшенням частоти фатальних випадив IХС (39 %), а АСК — нефатальних (32 %). Ефект АСК був значно вищий в оаб iз початко-вим систашчним АТ < 130 мм рт.ст. (зниження ризику на 45 %) i практично не вiдмiчався при АТ > 145 мм рт.ст. (—6 %).
Дослщження НОТ було присвячене вивченню ефективносп та безпеки застосування АСК у хворих з артерiальною ппертенйею в умовах щщбрано! ан-тигiпертензивноï терапiï. Призначення АСК зменшу-вало ризик розвитку нефатального IM на 36 %, а загаль-не число серцево-судинних ускладнень (нефатальний IM, шсульт, серцево-судинна смерть) — на 15 %. Най-нижча частота серцево-судинних подш вщмчалась при досягненнi середнього даасгашчного артерiального тиску (ДАТ) — 82,6 мм рт.ст. i мшшальний ризик сер-цево-судинно"! смертностi при р1вш ДАТ 86,5 мм рт.ст. Подальше зниження ДАТ також було безпечним. У хворих iз цукровим даабетом частота серцево-судинних подщ на терапи' АСК знизилася на 51 % при досягненш ДАТ 80 мм рт.ст. Як i в TPT, у дослщженш HOT не було
вщмчено зниження загального числа шсульпв на терапи АСК.
Дещо вiдрiзняються результати опублшованого в 2001 р. дослщження РРР, пщ час якого АСК призначалася в дозi 100 мг/добу пащентам iз наявнiстю одного та бтьше факгорiв ризику серцево-судинних захворювань. Ризик розвитку IM i шсульту знизився приблиз-но однаково — на 31 i 33 %. Вiдмiчалось достовiрне зменшення серцево-судинноï смертностi на 44 %, а вск серцево-судинних подай (серцево-судинна смерть, нефатальш IM i 1нсульти, ТЬА, стабiльна стенокардия, периферичний атеросклероз) — на 23 %.
У 2002 р. були опублшоваш результати метаанатзу п'яти контрольованих дослщжень iз первинно" профтактики серцево-судинних подщ, у який було включено понад 60 тис. пащенпв. Показано, що призначення АСК достовiрно знижуе ризик розвитку першого IM на 32 %, а загальне число судинних подщ — на 15 %. Не було виявлено статистично значущого впливу АСК на загальну смертнють i загальне число шсульпв, проте "х кльксть була незначною в кожному з об'еднаних у метаанашз дослщжень. Частота геморапчних шсульпв i шлунково-кишкових кровотеч у пащенпв, яи отримували АСК, була вища. Результати метаанатзу досль джень, присвячених первиннiй профiлайтицi, дозволили встановити, що призначення АСК дае можливють уникнути вщ 6 до 20 IM у 1000 пащенпв iз 5% ризиком розвитку судинних подш протягом п'яти рок1в, але в той же час може викликати вщ 0 до 2 геморапчних ш-сульт1в i вщ 2 до 4 шлунково-кишкових кровотеч.
На пiдставi наявних даних прийом АСК iз метою первинно" профтактики серцево-судинних подш ре-комендований пащентам iз ризиком розвитку IM i iшемiчного iнсульту, як перевищують небезпеку мож-ливих ускладнень (йровотечi, геморапчний iнсульт, шлунйово-йишйовi розлади). До цiеï групи зараховують чоловшв i жшок старше 50 рок1в з наявшстю принай-мнi одного з факторiв ризику IХС (пперхолестерине-м1я, цукровий даабет, куршня, артерiальна гiпертензiя). Ефективною для первинно" профiлайтийи вважаеться доза АСК 75 мг/добу.
Негативна дiя АСК
Необхщно сказати, що АСК не е щеальним ан-титромбоцитарним препаратом. По-перше, в1н мае ряд протипоказань до використання: застосування АСК небажане у хворих iз пщвищеною чутливiстю до препарату, активною кровотечею, загостренням ви-разйовоï хвороби шлунка i дванадцятипалох" кишки. Бтьше того, сам препарат шода викликае алерпю, геморапчний дiатез, пептичну виразку, мiсцеву кро-вотечу. Доведена можливють шдукцй" АСК (у великих дозах) спазму коронарних артерш (так званий синдром Kounis або синдром алерично" стенокарда). В УкраИт
був зареестрований 101 випадок поб1чних реакцш при застосуванн1 кардюфармацевтичних форм АСК р1зних виробник1в. Серед системних прояв1в i симптом1в по-б1чних реакц1й вщмчен1 алерпчн реакцц — 70 випад-к1в (69,3 %), з боку шлунково-кишкового тракту — 42 (41,5 %), кровотеч — 12 (1,8 %), гематолопчш усклад-нення — 1 випадок (1,4 %), з боку ЦНС — 1 (0,9 %). Серйозш очшуваш поб1чш реакцй' становили 41,5 %.
АСК у високих дозах мае протизапальну д1ю внасль док шпбування циклооксигенази 2, проте д1я препарату щодо ЦОГ-1 перевищуе аналог1чний ефект щодо ЦОГ-2 у 170 раз1в. Виникнення шлунково-кишкових крово-теч при прийом АСК пов'язане з шпбуванням ЦОГ-залежно! цитопротекцц внаслщок зниження синтезу ПГЕ-2 слизовою оболонкою шлунка. Ризик ШКК зро-стае з1 зб1льшенням дози АСК. Так, ризик кровотеч при прийом1 АСК у добовш доз1 75—100 мг пщвищуеться у 2 рази, а при використанш анальгезуючих i протизапаль-них доз — у 4—6 раз1в. Сл1д вщштити, що для запобь гання одн1й летальн1й пода при IM i шсульп потр1бно призначити АСК 67 хворим, у той же час нефатальш ШКК виявляються тльки в 1 з1 100 пац1ент1в, як1 прий-мали препарат. Отже, АСК можна вважати ефективним i вщносно безпечним засобом вторинно! профилактики IM i шсульту. Згщно з рекомендац1ями Консенсусу з використання антитромбоцитарних препарат1в (2004), користь терапй' АСК значно перевищуе ризик ШКК.
Значно знизити ризик ШКК дозволяе використан-ня кишковорозчинних форм АСК. Незахищена АСК дуже швидко адсорбуеться у шлунку, i через 15—20 хвилин шсля прийому в плазм1 кров1 вщшчаеться шк концентрацц. Тривале застосування незахищено! АСК обмежуеться кглькютю шлунково-кишкових подш. Га-строштестинальному пошкодженню сприяе прямий контакт слизово! оболонки шлунка з АСК, i його в1ро-гщнють зб1льшуеться при тривалому застосуванн1 препарату. Кишковорозчинна форма, не всмоктуючись у шлунку, адсорбуеться у верхнх в1дд1лах тонко!' кишки, а п1кова концентрац1я препарату в плазм1 досягаеться через 3—4 години. Шлункова резистентнють препарату запоб1гае прямому контакту м1ж активною речовиною i слизовою оболонкою шлунка i, отже, ïï прямому по-дразненню.
При пор1вняльному дослщженш двох форм АСК у здорових добровольщв було виявлено, що прийом кишковорозчинно! форми АСК в доз1 300 мг протягом 7 днв не спровокував виникнення ерозш слизово!" оболонки шлунка в жодному випадку, тод як проста форма АСК в тш же доз1 була причиною появи вщ 2 до 18 ерозш у кожного з тих, хто взяв участь у дослщженш. При переход! з просто!" на кишковорозчинну форму АСК спостериаеться зниження ылькосп диспептич-них скарг на 60 %, ылькосп дшв непрацездатносп — на 78 %, а юлькосп госп1тал1зац1й ¡з приводу шлунково-
кишкових захворювань — на 64 %. Хоча бюдостуинють кишковорозчинних форм приблизно на 20 % нижча вщ даного показника просто! АСК, але антитромбоцитар-на д1я така сама ефективна.
Резистентнiсть до АСК
Приблизно у 8—40 % хворих може виникнути резистентнють до препарату. Розр1зняють клшчну i бюх1м1чну резистентнють. Клшчна резистентнють проявляеться розвитком гострих серцево-судинних катастроф на тл1 прийому препарату. Зг1дно з результатами метаанал1зу 20 дослщжень, у яких брали участь 2930 пац1ент1в, як1 отримували АСК в доз1 75—325 мг/добу, резистентнють до препарату асоцюеться з пщвищен-ням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У патентв ¡з резистентнютю до АСК (28 %) був значно пщвищений ризик смерп, ГКС i цереброваскулярних ускладнень, а в1рогщнють розвитку кардюваскулярно-го ускладнення (IM) була в 4 рази вищою, нж у чутли-вих пашенпв. Серцево-судинн1 ускладнення виникли у 39 % пашенпв ¡з резистентнютю пор1вняно з 16 % пац1ент1в без не!. Бюх1м1чна резистентнють — це не-спроможнють АСК змшювати агрегацшну здатнють тромбоцит1в. Щодо зв'язку резистентносп i дози АСК е р1зш пояснення. Iсиуе думка, що бюхмчна резистентнють не коригуеться збтьшенням дози АСК, проте найчаспше вона зустр1чаеться при постшному прийо-м1 препарату в добовш доз1 100 мг (30,2 %), тод1 як у доз1 150 i 300 мг даний показник становить вщповщно 16,7 i 0 %. Проте виникае резонне питання щодо шпбщц синтезу простациклшу i зростання ризику ШКК при пщвищенш дози препарату. Mехaнiзми резистентно-сп до АСК дос1 повнютю не з'ясоваш. Останшм часом встановлений зв'язок м1ж пол1морф1змом гена ЦОГ-1 i/або гена IIb/IIIa-рецепторiв тромбоцит1в (алель PLA ГП IIIa) i резистентнютю до АСК. Наявнють алел PLA2 характеризуется великою спорщненютю гл1ко-проте!нових рецептор1в IIb/IIIa до ф1бриногену, що обумовлюе сильшше тромбоутворення як реакцш на пошкодження судинно! ст1нки. G дан про зв'язок п1двищення експресй' транспортно! РНК тромбоци-тарно! ЦОГ-2 i резистентносп до АСК.
На нашу думку, проблема резистентносп мае де-який спекулятивний характер, що, у свою чергу, дис-кредитуе сам препарат. На жаль, у даний час не юнуе стандартизовано! методики прогнозування ефектив-носп АСК. Практично завжди АСК призначаеть-ся без попереднього ретельного дослщження стану тромбоцитарного гемостазу. На сьогодш наш1 знання механзм1в адгезц, активацй' i агрегацй' тромбоцит1в припускають надзвичайну !х вар1абельнють, i якщо в одних хворих основним механзмом гшерактивносп кров'яних пластинок е дисбаланс системи ТХА-2/ПП-2, то в шших таким превалюючим механзмом може
бути акгивацiя гшкопротегнових рецепторiв IIb/IIIa, пщвищення чутливосп до проагреганпв (арахщоново! кислоти, фактора активаци тромбоципв, адреналшу тощо) або зниження — до антиагреганпв (простаци-ктну та оксиду азоту), наявшсть у циркуляцй' великих тромбоципв, переважання серотоншового мехашзму активаци i т.д. I якщо визначення концентрацй в кров1 метаболiтiв ТХА-2 i ПГ1-2 в масовому порядку у кар-дюваскулярних хворих унаслщок громiздкостi методики визначення та ц дорожнечi неможливе, то застосування простого методу шдикацй' агрегацшно! здатностi тромбоцитiв для вир1шення питань тактики антитром-боцитарно! терапй' щлком реально i необхщно.
1снуе також маса клшчних ситуацiй, коли АСК буде не такою ефективною. Так, антитромбоцитарний ефект АСК при IM залежить вщ концентрацй' креатин-фосфоынази в кровi: при значному пщвищент р1вня ферменту доза АСК 100 мг/добу менше впливае на агрегацю тромбоцит1в та синтез ТХА-2, шж при се-редн1х величинах вмюту креатинфосфок1нази в кровi. У пащенпв похилого вiку тяжче отримати антитромбоцитарний ефект препарату, н1ж у молодих. У хворих, як перенесли пересадку серця, даний препарат виявляеться неефективним, незважаючи на високу агрегац1йну акгивнiсть тромбоцитiв. Наявнiсть у хворих артерiальноl гтиертенш також впливае на анти-тромбоцитарну активтсть АСК. Отже, у хворих з АГ досягнення цiльового р1вня артерiального тиску також сприяе зниженню ймовiрностi виникнення толеран-тностi до АСК.
Список лггератури
1. Chockalingam A., Balaguer-Vintro I, Achutti A. et al. The world heart federation 's white book: impending global pandemic of cardiovascular diseases: challenges and opportunities for the prevention and control of cardiovascular diseases in developing countries and economies in transition // Canadian Journal ofCardiology. — 2000. — Vol. 16, № 2. — Р. 227-229.
2. Hennekens C.H., Dyken M.L., Fuster V. Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American heart association // Circulation. — 1997. — Vol. 96, № 8. — Р. 2751-2753.
3. Vane J.R.. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature. — 1971. — Vol. 231, № 25. — Р. 232-235.
4. Masferrer J.L., ZweifelB.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice // Journal ofClinical Investigation. —1990. — Vol. 86, № 4. — Р. 1375-1379.
5. Kujubu DA, Fletcher B.S., Varnum B.C., Lim B.W., Herschman H.R. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNAfrom Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue // Journal ofBiological Chemistry. —1991. — Vol. 266, № 20. — Р. 12866-12872.
6. Vane J.R., Flower R..J., Botting R.M. History of aspirin and its mechanism ofaction // Stroke. — 1990. — Vol. 21, suppl. 12. — Р. IV12-IV23.
7. Fuster V, Badimon L., Badimon J.J, J. Chesebro H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New England Journal ofMedicine. — 1992. — Vol. 326, № 4. — P. 242250.
8. Vane J.R., Botting R.M. The mechanism of action of aspirin // Thrombosis Research. — 2003. — Vol. 110, № 5-6. — P. 255-258.
9. Husain S., Andrews N.P., Mulcahy D., Panza J.A., Quyyumi A.A. Aspirin improves endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. — 1998. — Vol. 97, № 8. — P. 716-720.
10. Ridker M., Cushman M, Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New England Journal ofMedicine. — 1997. — Vol. 336, № 14. — P. 973-979.
11. Steer A., Wallace T.M., Bolton C.H, Hartog M. Aspirin protects low density lipoprotein from oxidative modification // Heart. — 1997. — Vol. 77, № 4. — P. 333-337.
12. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group //The Lancet. — 1988. — Vol. 2, № 8607. — P. 349-360.
13. Lewis D. Jr, Davis J.W., Archibald D.G. Jr et al. Protective effects ofaspirin against acute myocardial infarction and death in mean with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study // New England Journal ofMedicine. 1983. — Vol. 309, №7. — P. 396-403.
14. Cairns A., Gent M., Singer J. et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. Results ofa Canadian Multicenter Trial//New England Journal ofMedicine. — 1985. — Vol. 313, № 22. — P. 1369-1375.
15. Anderson L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocar- dial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine // Journal of the American College ofCardiology. — 2007. — Vol. 50, № 7. — P. e1-e157.
16. Antman M, Anbe D.T., Armstrong P. W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction — executive summary: a report ofthe American College ofCardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1999guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction)//Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 5. — P. 583-636.
17. Baigent, Sudlow C, Collins R., Peto R. Collaborative metaanalysis of randomised trials ofantiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // British Medical Journal. — 2002. — Vol. 324, № 7329. — P. 71-86.
18. Schwartz,, Bourassa M.G., Lesperance J. et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty // New England Journal of Medicine. — 1988. — Vol. 318, № 26. — P. 1714-1719.
APTEPHAJIbHAH
a rHnEPTEH3HH
19. Newburger W, Takahashi M, Gerber M.A. et al. Diagnosis, treatment, and long-term management ofKawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 17. — P. 2747-2771.
20. Monagle, Chan A., Massicotte P., Chalmers E, Michelson A.D. Antithrombotic therapy in children: the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. — 2004. — Vol. 126, suppl. 3. — P. 6455-6875.
21. Sandercock A.G. The International Stroke Trial (1ST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435patients with acute ischaemic stroke // The Lancet. — 1997. — Vol. 349, № 9065. — P. 1569-1581.
22. Chen M. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000patients with acute ischaemic stroke // The Lancet. — 1997. — Vol. 349, № 9066. — P. 1641-1649.
23. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // The Lancet. — 2009. — Vol. 373, № 9678. — P. 1849-1860.
24. Theroux, Ouimet H, McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // New England Journal of Medicine. — 1988. — Vol. 319, № 17. — P. 1105-1111.
25. Wallentin C, Berglund U., Nyman I. et al. Aspirin (75 mg/day) after an episode of unstable coronary artery disease: long-term effects on the risk for myocardial infarction, occurrence of severe angina and the need for revascularization // Journal of the American College of Cardiology. — 1991. — Vol. 18, № 7. — P. 1587-1593.
26. Hartney J., Shapiro S., Jain K.M. et al. The physicians' health study: aspirin for the primary prevention ofmyocardial infarction // New England Journal of Medicine. — 1988. — Vol. 318, № 14. — P. 924926.
27. Jull-Moller, Edvardsson N., Jahnmatz B, Rosen A., So-rensen S., Omblus R Double-blind trial ofaspirin in primary prevention ofmyocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris // The Lancet. — 1992. — Vol. 340, № 8833. — P. 1421-1425.
28. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management ofpatients with chronic stable angina — summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) // Circulation. — 2003. — Vol. 107, № 1. — P. 149-158.
29. Goldman S., Copeland J., Mortiz T. et al. Improvement in early saphenous vein graft patency after coronary artery bypass surgery with antiplatelet therapy: results of a Veterans Administration Cooperative Study // Circulation. — 1998. — Vol. 77, № 6. — P. 1324-1332.
30. Gluckman T.J, McLean R.C., Schulman S.P. et al. Effects of aspirin responsiveness and platelet reactivity on early vein graft thrombosis after coronary artery bypass graft surgery // Journal of the American College of Cardiology. — 2011. — Vol. 57, № 9. — P. 1069-1077.
31. Kubota N., Kasai T., Miyauchi K., Njaman W., Kajimoto K., Akimoto Y. Therapy with statins and aspirin enhances long-term out-
come of percutaneous coronary intervention // Heart and Vessels. — 2008. — Vol. 23, № 1. — P. 35-39.
32. Njaman W., Miyauchi K., Kasai T. et al. Impact of aspirin treatment on long-term outcome (over 10 years) after percutaneous coronary intervention // International Heart Journal. — 2006. — Vol. 47, № 1. — P. 37-45.
33. Fox K.A.A., Mehta S.R., Peters R. et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent ischemic events (CURE) trial// Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 10. — P. 12021208.
34. Gavaghan T.P., Gebski V, Baron D.W. Immediatepostopera-tive aspirin improves vein graft patency early and late after coronary artery bypass graft surgery: a placebo- controlled, randomized study // Circulation. — 1991. — Vol. 83, № 5. — P. 1526-1533.
35. Ferraris V.A., Ferraris S.P., Moliterno D.J. et al. The society of thoracic surgeons practice guideline series: aspirin and other anti-platelet agents during operative coronary revascu- larization (executive summary) // Annals of Thoracic Surgery. — 2005. — Vol. 79, № 4. — P. 1454-1461.
36. Taylor R..R.., Gibbons F.A., Cope G.D., Cumpston G.N., Mews G.C., Luke P. Effects of low-dose aspirin on restenosis after coronary angioplasty // American Journal of Cardiology. — Vol. 68, № 9. — P. 874-878.
37. Lembo N.J., BlackA.J.R., Roubin G.S. et al. Effect of pretreat-ment with aspirin versus aspirin plus dipyridamole on frequency and type of acute complications of percutaneous transluminal coronary angio-plasty // American Journal of Cardiology. — 1990. — Vol. 65, № 7. — P. 422-426.
38. Barnathan E.S., Schwartz J.S., Taylor L. Aspirin and di-pyridamole in the prevention of acute coronary thrombosis complicating coronary angioplasty // Circulation. — 1987. — Vol. 76, № 1. — P. 125-134.
39. Eagle K.A., Guyton R.A., Davidoff R. et al. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery) // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 14. — P. e340-e437.
40. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr et al. ACC/ AHA/SCAI2005guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. — 2006. — Vol. 113, № 7. — P. e166-e286.
41. Medi C, Hankey G.J, Freedman S.B. Stroke risk and anti-thrombotic strategies in atrial fibrillation // Stroke. — 2010. — Vol. 41, № 11. — P. 2705-2713.
43. Kalra L., Lip G.Y.H. Antithrombotic treatment in atrial fibrillation //Heart. — Vol. 93, № 1. — P. 39-44.
42. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E., Go A.S., Halperin J.L., Manning W.J. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh
ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. - 2004. - Vol. 126, № 3. - P. 4295-4565.
43. Dehaene I. European atrial fibrillation trial//Acta Neurologica Belgica. - 1988. - Vol. 88, № 3. - P. 172-173.
44. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors//British Medical Journal. -1988. - Vol. 296, № 6618. - P. 313-316.
45. Meade T.W., Wilkes H.C., Kelleher C.C. et al. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral antico- agulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of isch-aemic heart disease in men at increased risk// The Lancet. - 1998. -Vol. 351, № 9098. - P. 233-241.
46. Parving H.H. Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial// The Lancet. - 1998. - Vol. 352, № 9127. - P. 574-575.
47. Roncaglioni M.C. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. -Vol. 357, № 9250. - P. 89-95.
48. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 352, № 13. - P. 1293-1304.
49. Berger J.S., Roncaglioni M.C, Avanzini F, Pangrazzi I, To-gnoni G, Brown D.L. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials // Journal of the American Medical Association. - 2006. - Vol. 295, № 3. - P. 306-316.
50. Roderick P.J, Wilkes H.C., Meade T.E. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1993. - Vol. 35, № 3. -P. 219-226.
51. Derry S., Loke Y.K. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis // British Medical Journal. -2000. - Vol. 321, № 7270. - P. 1183-1187.
52. He J., Whelton P.K., Vu B, Klag M.J. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials //
Кушнир С.Н.
ННЦ «Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
Резюме. Целью этой статьи, которая является обзором литературы, было детальное ознакомление врачей с современным значением ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Большое количество проведенных исследований в последнее время свидетельствует, что ацетилсалициловая кислота остается самым мощным профилактическим препаратом как первичной, так и вторичной профилактики у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и не приводит к желудочно-кишечным кровотечениям при использовании малых доз и отсутствии ряда противопоказаний.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, сердечнососудистые заболевания, первичная и вторичная профилактика, резистентность к ацетилсалициловой кислоте.
Journal of the American Medical Association. - 1998. - Vol. 280, № 22. - P. 1930-1935.
53. Juhlin T., Jonsson B.A.G., Hoglund P. Renal effects of aspirin are clearly dose-dependent and are of clinical importance from a dose of 160 mg // European Journal of Heart Failure. - 2008. - Vol. 10, № 9. - P. 892-898.
54. Harjai K.J., Solis S., Prasad A., Loupe J. Use of aspirin in conjunction with angiotensin-converting enzyme inhibitors does not worsen long-term survival in heart failure // International Journal of Cardiology. -2003. - Vol. 88, № 2-3. - P. 207-214.
55. Park M.H. Should aspirin be used with angiotensin- converting enzyme inhibitors in patients with chronic heart failure? // Congestive Heart Failure. - 2003. - Vol. 9, № 4. - P. 206-213.
56. Brunner-La Rocca H.P. Interaction of angiotensin-converting enzyme inhibition and aspirin in congestive heart failure: long controversy finally resolved?// Chest. - 2003. - Vol. 124, № 4. - P. 11921194.
57. Airee A., Draper H.M., Finks S.W. Aspirin resistance: disparities and clinical implications // Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 28, № 8. - P. 999-1018.
58. Papathanasiou A., Guodevenos J., Tselepis A.D. Aspirin resistance in cardiovascular disease: pathogenesis, diagnosis and clinical impact // Current Pharmaceutical Design. - 2009. - Vol. 15, № 10. -P. 1085-1094.
59. Lancaster G.I, Srinivasan J., Jain H. Aspirin resistance: an update // Current Atherosclerosis Reports. - 2009. - Vol. 11, № 2. -P. 105-110.
60. Blair P., Freedman J.E. Aspirin resistance in atherosclerosis // Current Atherosclerosis Reports. - 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 149157.
61. Tseeng S., Arora R. Reviews: aspirin resistance: biological and clinical implications // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2008. - Vol. 13, № 1. - P. 5-12.
OTpuMaHO 25.04.12 □
Kushnir S.M.
NSC «Institute of Cardiology named after N.D. Strazhesko» of NAMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine
THERAPEUTIC EFFICIENCY OF ACETYLSALICYLIC ACID AT CARDIOVASCULAR PATHOLOGY
Summary. The purpose of this article as a literature review was to introduce physicians in detailes to contemporary role of acetylsalicylic acid for the prevention of cardiovascular disease. Many of the recent studies proved and confirmed that acetylsalicylic acid remains the most powerful preventive measure for either primary or secondary prophylaxis for patients with cardiovascular diseases and it does not cause gastrointestinal bleeding while using low doses and in case of absence of contraindications.
Key words: acetylsalicylic acid, cardiovascular disease, primary and secondary prophylaxis, resistance to acetylsalicylic acid.
