СУЧАСНИЙ СТАН ДіАГНОСТИКИ ТА ЛіКУВАННЯ МЕДУЛЯРНОГО РАКУ ЩИТОПОДіБНОї ЗАЛОЗИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

 о Fl ® Клиническая тиреоидология

/Clinical Thyroidology/

International journal of endocrinology

УДК 616.44-006.6-033.2-089.168.

КВАЧЕНЮКA.M., РЕЙЗ1НД.В.

ДУ «1нститутендокринолоп!та обмнуречовин iM. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив Кивська мська l<лiнiчна лкарня № 8

СУЧАСНИЙ СТАН ДiАГНОСТИКИ ТА Л^УВАННЯ МЕДУЛЯРНОГО РАКУ ЩИТОПОДiБНОÍ ЗАЛОЗИ

Останшми роками особливу увагу онколопв серед рiзних морфолопчних форм злояысних пухлин щито-подiбноl залози (ЩЗ) привертае медулярний рак щи-топодабно! залози (МРЩЗ) [11, 12, 20, 22, 34, 54, 78, 93, 134]. Цьому, безсумшвно, сприяють досягнення, пов'язанi з розшифровкою генетичних основ тирео'1д-ного канцерогенезу, перш за все вивченням походжен-ня МРЩЗ i особливо його форм [23, 28, 47, 69, 138].

МРЩЗ був уперше описаний у лiтературi як «зло-яысний зоб з амто'1дом» у 1906 рощ [106]. У 1959 рощ захворювання було описане з пстолопчно! точки зору [93]. У 1968 р. англшський пстолог Е. Шрс запропону-вав концепцiю юнування в органiзмi APUD-системи — особливо! високооргашзовано! дифузно! системи клiтин, специфiчною функцiею яко! е продукцiя бю-генних амiнiв i пептидних гормошв. Будь-який тип клiтин, що входить в APUD-систему, може слугувати джерелом розвитку пухлини [155].

Причини виникнення пухлин, що виходять iз кль тин APUD-системи та мають гормональну актив-нiсть, до сьогоднi ще не з'ясованi. Встановлено, що в рядi випадкiв цi пухлини мають шмейно-спадковий характер [1]. Серед ушх апудом МРЩЗ характеризу-еться своерщною гiстологiчною будовою i клiнiчним переб^ом [155]. Встановлено, що МРЩЗ розвиваеть-ся з парафолiкулярних С-клiтин ЩЗ, яи е частиною APUD-системи та синтезують кальцитонiн i походять iз неврального гребiнця [31, 35, 36, 57, 88, 95, 155, 203, 204]. У деяких випадках пухлина мае здатнють секрету-вати й iншi пептиднi гормони (простагландини, пста-мiн, серотонiн, адренокортикотропний гормон тощо) [22, 89].

За даними рiзних авторiв, захворюванiсть на МРЩЗ становить 3—15 % вщ усiх злояисних новоутворень ЩЗ [7, 44, 54, 57, 77-79, 89, 108, 117, 134]. Розрiзняють спо-

радичну i спадкову форми МРЩЗ. Спорадична становить 70-80 % випадыв МРЩЗ, спадкова — 20-30 % [7, 8, 57, 95, 108, 117, 119, 125]. Щ форми суттево роз-pi3HHK>TbCH за особливостями походження, клiнiчними проявами тощо [7, 27, 34, 38, 125, 126]. Сшввщношення чоловтв i жiнок при спорадичному виникненш пухлини становить 1 : 1,4; у генетично зумовлених випадках — 1 : 1 [7, 12, 181].

Спорадична форма МРЩЗ розвиваеться у хворих 40-60 роыв i характеризуеться однофокусним уражен-ням ЩЗ [8, 22, 25, 30]. У третини пащенпв вiдмiчаеть-ся стiйка дiарея, що викликана пiдсиленою секрецiею i роботою шлунково-кишкового тракту внаслiдок дй' гормона, що видтяе МРЩЗ [30, 38].

Спадкова форма (множинна ендокринна неоплазiя 2-го типу, МЕН 2) уражае приблизно 1 з 30 000 ошб до 30 роыв [20, 22, 33, 35, 38, 168] i представлена трьома клшчними варiантами: шмейним МРЩЗ (СМРЩЗ) та МРЩЗ у складi синдромiв множинних ендокринних неоплазш — МЕН 2А (синдром Сшпла) i МЕН 2Б [28, 88, 136, 141, 187]. Критичний репон генетично'' схиль-ностi для вшх цих форм знаходиться на 10-й хромосомi [12, 143, 176]. Причому приблизно у 5 % уражених ви-являеться нова мутацiя. Для МЕН 2Б ця частка становить майже 50 % [168].

МРЩЗ при синдромах МЕН 2 у носй'в специфiчних мутацш гена RET розвиваеться з вiрогiднiстю до 100 % i е найчастшою причиною летальност [30, 128].

Омейна форма (СМРЩЗ) успадковуеться за авто-сомно-домiнантним типом i становить 25 % вщ усiх захворювань на МРЩЗ. Ця форма найчастше бувае однобiчною i мае найсприятливiший переб^ [30, 57,

© Кваченюк А.М., Рейзш Д.В., 2014 © «М1жнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014

77, 79, 108]. Ниш СМРЩЗ розглядаеться як варiант синдрому МЕН 2А, за якого в багатьох поколшь единим проявом виступае МРЩЗ, але в подальшому не виключаеться i розвиток феохромоцитоми чи гшерпа-ратиреозу [26, 28, 35, 69].

Синдром Сшпла е найпоширенiшим серед МЕН 2 з ха-рактерним двобiчним ураженням ЩЗ або С-клгганною гiперплазiею, феохромоцитомою (до 50 % хворих) i п-перпаратиреозом (20—30 %), частота його сягае понад 90 % [12, 30, 69, 187]. Ця форма МРЩЗ в^дазняеться агресивнютю, пенетрантнють яко! становить 100 % [12, 78], частше розвиваеться в ошб до 30-рiчного вку [7, 8, 26, 30, 48, 49, 74, 136].

Найагресившший перебк МРЩЗ при синдромi МЕН 2Б спостеркаеться майже у 5 % випадюв [12] та зазвичай виникае у пащентав вiком до 5—10 роив [13, 22, 30]. Серед особливостей фенотипу — виникнення у дтей до однорiчного вiку [30, 74, 92, 142]. При цьому особи чоловiчоl i жшочо! статi уражаються з однаковою частотою. На момент встановлення дiагнозу раннi реп-онарнi метастази виявляють у 80 % пащентав, а вщдале-ш — у 20 % [28, 39]. Характерною ознакою цього синдрому е множинш слизовi ганглюневроми й деформация скелета, як при синдромi Марфана [12, 30, 47, 48].

Унаслщок рiзноманiтностi форм та особливостей фенотипу МРЩЗ характеризуются швидкою маш-фестацiею — ростом первинно! пухлини, раннiм мета-стазуванням, швидкою генератзащею захворювання [14, 15, 36, 46, 47, 88, 109].

З урахуванням аналзу лiтературних даних для клшь цистiв вкрай важливою е своечасна диференцiацiя спора-дичних та спадково-генетичних форм МРЩЗ для бтьш ретельного скринiнгу родини хворого. З огляду на високу смертнiсть при даагностуванш СМРЩЗ е необхiднiсть, на нашу думку, бтьш радикального лкування хворого (бтьший обсяг втручання, шж наведено у протоколах) та виконання в разi генетичного пiдтвердження навиъ про-фiлактичного хiрургiчного лiкування родини. Лкування спорадичних форм, на нашу думку, може бути менш агре-сивним та спиратися на клшчну стадию, пухлиннi марке-ри й перебк хвороби, що i стало метою ще! роботи.

Дiагностика МРЩЗ, метастазш та виявлення рези-дуально!" пухлини або рецидиву захворювання. Дiагнос-тика МРЩЗ, оцiнка поширеностi пухлинного процесу здiйснюеться на дооперацiйному еташ i доповнюеться у процесi хiрургiчного лiкування при експрес-пстоло-гiчному дослщженш пухлини та регiонарних лiмфатич-них колекторiв та iмуногiстохiмiчному дослiдженнi ви-даленого препарату в пiсляоперацiйному перiодi [4, 7, 8, 31, 117, 191].

Клшчна дiагностика базуеться на даних анамнезу, скарг, виявленш специфiчних симптомiв, особливо це стосуеться МЕН 2. Ряд авторiв пiдкреслюють важли-вiсть ретельного обстеження ЩЗ (змш контурiв ЩЗ, щiльностi пухлини, темшв росту), особливо пiд час профоглядiв та полiклiнiчних прийомiв ендокринолога [4, 13, 22, 129, 137, 156, 178].

На сьогодш основними методами диагностики МРЩЗ е ультразвукове дослщження (УЗД), тонкогол-

кова аспiрацiйна пункцшна бiопсiя (ТАПБ), визначення кальцитонiну в сироватщ kpobí, молекупярно-генетичнi дослтження [12, 44, 81, 98-100, 102, 103, 114, 117].

Важливим дiагностичним етапом е дооперацiйне визначення метастазiв, осыльки, за даними деяких авторiв, метастази в лiмфатичнi вузли при МРЩЗ спо-стерiгаються у бiльше шж 75 % пацiентiв [16, 101]. KpiM того, згiдно з останшми клiнiчними рекомендацiями саме визначення репонарного метастазування е пока-занням для розширення оперативного прийому. Також е не дослщженим на сьогоднi вплив профтактичних втручань на регiонарних колекторах лiмфовiдтоку на частоту рецидивування та виживашсть хворих залежно вiд ктшчно1 стадй' захворювання.

Ультразвукова д1агностика. При УЗД МРЩЗ вияв-ляються гiпоехогеннi дтянки неоднор1дно1 структури з чiткими контурами, у 75-90 % — з дрiбними точковими гшерехогенними включеннями. Щ включення коре-люють iз вщкладенням кальцiю, який оточений амто1-дом, що е наслщком шдвищено1 секреторно! активностi С-клiтин [10, 13, 133, 198-200]. Збтьшення штенсив-ностi ехо-сигнатв, що вiдображають дiлянки тканини МРЩЗ, пов'язують iз реактивним фiброзом, наявшстю осередюв окостенiння, вiдкладенням мкро-/макро-кальцифкялв тощо [4, 5, 198, 200]. При УЗД вогнищ ме-дулярного раку в основному вiзуалiзуються ознаки, що характернi для iнших титв раку ЩЗ: гiпоехогеннi зони рiзного розмiру i форм з вогнищами тдвищено1 акус-тично! щiльностi та нерiвними контурами з характерною особливютю — солiдною будовою [5, 31, 198, 199].

За даними S. Lee i ствавт. [133], для МРЩЗ харак-терними е частiшi ыстозш змiни та !х великий розмiр. Проте низька специфiчнiсть УЗД МРЩЗ унеможлив-люе диференщальну дiагностику його видiв, а також виявлення найменших лiмфатичних метастазiв [5, 99].

ДеяК дослiдники вважають, що на пiдставi вивчен-ня сшввщношень гiпоехогенних зон i дтянок iз рiзко пiдвищеною iнтенсивнiстю ехо-сигналiв можна визна-чити стадiю розвитку МРЩЗ [4, 199, 200].

Зростання акустично1 щтьносп ЩЗ, а також по-ява гiперехогенних локусiв без чггких меж у шийних лiмфатичних вузлах свщчить про наявнiсть метастазiв МРЩЗ [31, 133]. З огляду на те, що ультразвуковi кри-терй' ураження лiмфатичних вузлiв не дуже специфiчнi, лiкар-сонографiст повинен мати високу кв&тфшацш [38, 46, 99, 198].

Саме через неспецифiчнiсть ряду УЗ-критерй'в для визначення стадй' процесу е нагальна потреба в комп-лекснш оцiнцi поширення пухлини, перш за все за до-помогою онколопчних маркерiв (кальцитоншу, рако-во-ембрiонального антигену).

Тонкоголкова астрацшна пункцшна бюпс1я. Осно-вним методом, що дозволяе вериф^вати дiагноз, вважають прицтьну ТАПБ вузла ЩЗ або ж змшених лiмфатичних вузлiв пiд контролем УЗД iз подальшим цитологiчним дослiдженням [38, 67, 86, 165, 172, 199]. За умови виконання iмуногiстохiмiчних дослщжень це дозволяе виявити МРЩЗ до операци [27, 81, 87, 118, 165].

T. Chang i сшвавт. [67], порiвнюючи результати ци-толопчного i гiстологiчного дослiджень даних 34 паць енлв i3 доведеним МРЩЗ, вiдмiтили чутливiсть цього дослiдження на piBHi 82,4 %. Аналогiчнi даш (чутли-BicTb при дiагностицi МРЩЗ 99 i 89 %; 91 i 63 %) отри-маш й iншими авторами [55, 118, 149]. Проте деяи до-слщники вважають, що МРЩЗ за допомогою ТАПБ i3 подальшим цитологiчним дослщженням можна вста-новити лише у 32 % хворих [102]. Таку рiзницю в показ-никах пояснюють тим, що при дослiдженнi вузлового зоба виникають труднощi у виборi вузлiв для ТАПБ; неточностi в дiагностицi нетипових форм; при ново-утвореннях розмiром менше 5 мм не можна як адекватно в1зуал1зувати, так i точно вщбрати бiоптат [102]. Покращуе точнiсть дiагностики визначення кальци-тонiну в матер1ал^ взятому з лiмфатичного вузла або ж вузла ЩЗ [53, 60, 61]. Таким чином, ТАПБ дозволяе вериф^вати дiагноз МРЩЗ, але для ретельного досль дження поширення пухлини та оцiнки можливостi за-стосування адекватного лшування необхiдна розробка комплексного алгоритму з використанням тошчних та лабораторних показниив.

Визначення рiвня кальцитоншу в сироватщ кров1 хворих на МРЩЗ. Осильки патогномонiчним симптомом МРЩЗ е рiзке зростання кальцитоншу в сиро-ватцi кровi, для вiрогiдностi встановлення дiагнозу ви-користовують визначення його рiвня [5, 50, 76, 78, 107, 157, 164].

Значну дiагностичну та прогностичну цшнють мае визначення кальцитоншу у хворих, у яких МРЩЗ ве-рифшовано цитолопчно [4, 7, 10, 58, 62, 107, 114, 157, 196].

Низка авторiв вважають, що чутливють цього методу для дiагностики МРЩЗ становить 98 % [96, 98, 102, 103]. Рутинне дослщження кальцитоншу сприяе зна-чному покращенню прогнозу хворих на медулярний рак, що виявлений на раннш стада! [64, 76, 107, 162, 182, 189, 196].

Дооперацшний рiвень кальцитоншу нижче вщ 50 пг/мл е предиктором його нормал1заци в пiсляоперацiйному перiодi, а отже, курабельносл захворювання (у 98 % випадив). При дооперацiйному вмюл кальцитоншу понад 50 пг/мл нормал1защя його пiсля операци спо-стерЬаеться тiльки в 41,7 % випадив [102].

Референтнi значення концентраци кальцитоншу коливаються залежно вiд статi, маси лла пацieнта, рГв-ня кальцш в кровi, шидливих звичок (куршня тощо) [5, 38, 39, 103, 173].

Норма кальцитоншу у чоловтв порiвняно з жшка-ми вища [5, 22, 34, 38, 103]. Machens i спiвавт. [103] з урахуванням наявносл бiльшого пулу С-клггин у чоло-вiкiв запропонували рiзнi критери дiагностики МРЩЗ залежно вщ статi. Виявлено, що в жшок концентрацiя стимульованого кальцитонiну при проб1 з пентагастри-ном понад 250 пг/мл мае 89% чутлив1сть i 100% специ-ФГчшсть. У чоловтв 100% специфiчнiсть спостериа-еться при ршш стимульованого кальцитонiну 500 пг/мл, при концентраци 100 пг/мл чутливють найвища, а спе-циФГчнють становить 53 % [5].

Датськими вченими при аналiзi даних 959 пацieнтiв Í3 реестру захворювань ЩЗ при МРЩЗ було виявлено 100% чутливють кальцитоншового тесту сироват-ки кровi та 95,3% специфiчнiсть, що шдтверджуе його важливу роль поряд з шшими клiнiчними дослщжен-нями [51].

При дiагностицi МРЩЗ потрiбно враховувати, що гiперкальцитонiнемiя може спостерiгатися i при шших захворюваннях — нейроендокринних пухлинах легень та пiдшлунковоi залози, нирковiй недостатностi, авто-iмунних захворюваннях ЩЗ, гшергастринемщ в осiб, яю застосовують iнгiбiтори протонноi помпи, зловжи-вають алкоголем, курiнням; при септичних станах, а також при наявносл антитт до кальцитонiну [22, 23, 98, 173].

Виявлена закономiрнiсть кореляци мiж дооперацш-ним рiвнем кальцитоншу та розмiром пухлини, причо-му ця залежиють бтьш виражена для сiмейноi форми медулярного, нiж спорадичного раку. Так, рiвень кальцитоншу понад 1000 пг/мл вiдповiдаe середньому роз-мiру пухлини — 25 мм. Рiвень кальцитонiну менший вщ 1000 пг/мл е характерним для пухлин середнього розмь ру (7 мм), а при його рiвнi до 100 пг/мл — 3 мм [70]. Тоб-то пщвищений рiвень кальцитонiну (як базальний, так i тсля стимуляцй' пентагастрином) корелюе з розмiрами пухлини та илькютю метастазiв [20, 120, 123].

G. Chambón i сшвавт. [196] дослщжували кальцито-нiн у сироватцi кровi 2733 пацieнтiв, яи були направ-ленi на хiрургiчне лiкування з приводу вузлового зоба. У 12 пашенлв iз розмiром пухлини до 1 см базальний рiвень кальцитоншу був понад 10 пг/мл, у 5 з них тсля ТАПБ медулярний рак не виявлено. Завдяки виконан-ню експрес-гiстологiчного дослiдження гад час оперативного втручання було виявлено МРЩЗ. Причому в одного з них спостерЬалося метастатичне ураження лiмфатичних вузлiв центрально!.' зони, а у трьох — мь крофокуси МРЩЗ у контралатеральнш частцi. До-слiдження подтвердило необхiднiсть проведення цього аналiзу, осильки вiдсутнiсть настороженостi може призвести до неадекватного оперативного втручання та його негативних наслщыв.

За даними Американсько'1' асоцiацii клiнiчних ендо-кринолопв (ААСЕ)/Iталiйськоi асоцiацii клiнiчних ен-докринолопв/6вропейсько'1' тирео'!дно!' асоцiацii (ЕТА) [45—48], оцшка рiвня кальцитонiну повинна виконува-тись у вшх пацieнтiв iз вузловим зобом, яким показане хiрургiчне лшування. Проте показання та необхiднiсть обстеження вшх пацieнтiв iз вузловим зобом не визна-ченi, оскiльки поширенють МРЩЗ серед пацieнтiв цiei патологи низька i становить вiд 0,4 до 1,4 % [48, 51, 102, 160].

A. Machens i сшвавт. вщ^чають, що вщдалеш ме-тастази з'являються при передоперацiйних базальних рiвнях кальцитонiну в сироватцi кровi понад 150 пг/мл [170].

Шсля первинного хiрургiчного втручання рiвень кальцитонiну залишаеться найчутливiшим тестом ви-явлення пролонгаци захворювання. Прихованi вог-нища захворювання можуть не виявлятись протягом

багатьох рокiв, однак вiрогiднiсть виявлення пов'язана безпосередньо з прогресуючим пiдвищенням кальци-тонiну [9, 99, 132].

Отже, визначати кальцитонш необхiдно пiсля хь рургiчного лiкування хворих iз метою виявлення рецидиву захворювання i метастазiв [13, 14, 24, 50, 58, 63, 79, 83, 117].

Н.1. Бойко та ствавт. у сво!х дослiдженнях наголо-шують на ефективностi цього методу при обстеженш членiв шм'1 з множинною ендокринною неоплазiею — синдромом МЕН 2: вш дозволяе дiагностувати мета-стази в лiмфовузли середостшня, що не визначаються при ультрасонографiчному обстеженнi. Згiдно з досль дженнями цих авторiв, при множинних репонарних i вiддалених метастазах в 11 хворих був виявлений рiвень кальцитоншу, що перевищував 100 пг/мл. Такий висо-кий рiвень гормона прогностично несприятливий для пащенпв [1].

Бтьш вiрогiдним вважаеться визначення рiвня стимульованого кальцитоншу У здорових ошб рiвень базального гормона кальцитонiну менший 10 пг/мл. Шсля введення пентагастрину, який е стимулятором секреци кальцитонiну, рiвень кальцитонiну, нижчий за 30 пг/мл, вiдмiчають у 96 % здорових людей, вщ 30 до 50 пг/мл — у 4 %. Тест вважаеться позитивним, якщо рiвень кальцитоншу пiсля введення стимулятора становить у чоловшв > 110 пг/мл; у жшок > 30 пг/мл [159]. Отже, показник кальцитоншу 30—100 пг/мл е сумшвним i може свiдчити про С-кштинну гiперплазiю та МРЩЗ, а рiвень стимульованого кальцитоншу по-над 100 пг/мл констатуе МРЩЗ [44, 45, 159].

Все бтьшого значення набувае кальщевий тест [44, 45, 160, 164, 166, 172]: внутршньовенно вводять 2 мг глюконату кальцiю на илограм маси тiла, кальцитонiн визначають через 5 i 10 хв. Тест вважають позитивним, якщо рiвень кальцитоншу шсля введення стимулятора: у чоловшв — понад 190 пг/мл; у жшок — 130 пг/мл [71].

Найефектившшою вважаеться стимулящя кальцитоншу з одночасним введенням пентагастрину й юшв кальцш 0,5 i 2 мг/кг вщповщно. Кальцитонш визначають через 1, 2 i 5 хв. Тест вважають позитивним, якщо рiвень кальцитоншу шсля введення стимулятора становить: у чоловшв понад 350 пг/мл через 1 або 2 хв i понад 244 пг/мл через 5 хв; у жшок понад 94 пг/мл через 1 або 2 хв i понад 76 пг/мл через 5 хв [38, 71]. Щ методи ниш широко використовують для скриншгу з метою виявлення шмейного МРЩЗ [3, 44].

Даш дослщжень, що виконаш рядом авторiв, iз виявлення шформативносл визначення кальцитоншу в матерiалi, отриманому при ТАПБ, суперечливi [55, 59, 61]. Однi автори заявляють про 100% чутливють та специфiчнiсть цього методу в дiагностицi МРЩЗ [61], iншi не бачать переваг [61, 55].

У вшх пащентав iз дiагнозом МРЩЗ необхщно визначати не тiльки рiвень кальцитонiну, але й раково-ембрюнального антигену (РЕА) [44, 58, 123, 126, 164]. Проте необхщно враховувати, що даний показник шд-вищений не ттьки при МРЩЗ, а й при багатьох шших захворюваннях, до яких належать рак товстого кишеч-

ника, доброяысш i злояысш пухлини шлунка, легень, молочних залоз, яечнитв. На його величину вплива-ють шкiдливi звички (курiння тощо), наявнiсть шфек-цiйного процесу, панкреатит i цироз печiнки [123, 173]. Швидтсть наростання рiвня пухлинних маркерiв як кальцитоншу, так i РЕА може бути додатковим про-гностичним параметром щодо поширеностi пухлин-ного процесу. 6 твердження, що за показниками РЕА та КТ вiрогiднiсть виявлення МРЩЗ становить понад 95 % [44, 58, 83, 102, 156, 172].

Отже, за зниженням рiвня кальцитоншу в шсля-операцшному перiодi судять про радикальшсть про-веденого лiкування; його пiдвищення свщчить про на-явнiсть рецидиву або метастазування. Але до сьогоднi залишаеться недостатньо визначеним рiвень кальцитоншу в дiагностицi пiсляоперацiйного локального рецидиву та дисемшаци процесу.

Молекулярно-генетичне дослдження гена RET та його мутащ1. Роль спадкового компонента в розвитку МРЩЗ стала безсумшвною з вщкриттям гермшально! мутацй' в протоонкогеш RET [30, 49, 66, 108, 121, 194].

На сьогодш розроблений алгоритм дiагностики МРЩЗ, у системi якого молекулярно-генетичнi методи дiагностики дозволяють не тiльки встановити характер мутацшних змiн та пiдтвердити дiагноз, а й, зважаючи на спадковий характер МРЩЗ, прослщкувати можливу трансмiсiю мутацш у шм'!' хворого та вчасно виконати тирео1дектомш як превентивний захщ [12, 83, 88, 104, 144, 176, 205].

Цьому обстеженню шдлягають усi хворi на МРЩЗ, осильки у 4—10 % пацiентiв, навпъ iз негативним сь мейним анамнезом, можна виявити RET-мутацiю [28, 113, 161, 193].

Скринiнговi обстеження передбачають збiр анамнезу, генетичний аналiз RET-протоонкогена за допо-могою полiмеразноl ланцюгово! реакцй' або ж прямо! секвестраци ДНК лiмфоцитiв кровi у вшх хворих на МРЩЗ [66, 186]. Якщо не виявлеш RET-мутащя, не-гативний сiмейний анамнез i вiдсутнi фенотиповi озна-ки, ят характернi для МЕН 2Б, обстеження родичiв пацiента не здiйснюють. Проте майже в 3 % випадтв спадкового МРЩЗ при генетичному обстеженш не вдаеться виявити мутацш в геш RET [28].

До сьогодш часу у свгтовш лiтературi описано понад 50 гермшальних мутацш гена RET, що знаходяться у 97 % пащенпв iз МЕН 2А та у 95 % з МЕН 2Б i у 86 % iз СМРЩЗ [28, 54, 95, 194]. Кшшчною агресившстю i раннiми термiнами манiфестацil вiдрiзняеться спадковий МРЩЗ, близько 90 % вшх мутацiй розташованi в 609, 611, 618, 620, 630, 634 i 918-му кодонах, причому в ушх випадках йдеться про замшу цистешу (TGC) на серин (ТСС) [28, 65, 91, 95, 115]. У 60 % пащентав мутацй' локалiзуються в 618-му i 620-му кодош екзону 10 i у 30 % — у 634-му кодош екзону 11. У носив мутацй' в кодош 634 необхщно ретельно вщслщковувати пух-лини прищитоподiбних i/або надниркових залоз [20, 91, 95, 135]. До 10 % мутацш розташоваш в екзонах 13 (кодони 768, 790, 791), 14 (кодони 804, 844) i 15 (кодон 891), що кодують структуру внутршньоклп'инного до-

мену рецептора [28, 40, 54, 143, 177]. 6 повщомлення про рщысш мутацй' — дуплшацш 9 пар основ в екзош 8 i замiну глiцину на цисте'н в доменi кодона 533, екзон 8 при СМРЩЗ [42].

СМРЩЗ дiагностують лише в тому випадку, коли в родиш натчуеться понад 10 носй'в RET-мутацiй (хво-рих i клiнiчно здорових), причому деылька носй'в стар-шi за 50 роыв i в жодного немае шших компонентiв синдрому МЕН, ^м МРЩЗ [137].

Бiльшiсть мутацш, що обумовленi розвитком МЕН 2А, локалiзуються в 634-му кодонi екзону 11 — 70-87 % вшх спостережень [129, 193, 194]. Крiм цього, при МЕН 2А мутацй' можуть знаходитися в 609, 611, 618 i 620-му кодонах екзону 10. У поодиноких випадках при цьому синдромi описанi мутацй' в 768, 790 i 791-му кодонах екзону 13 [43, 54, 129, 193], у 624-му кодош екзону 10 [41].

У 95 % пащентав iз МЕН 2Б щентифшоваш мутацй' в 918-му кодош [27, 28]. Предиктором розвитку метаста-зiв у лiмфатичнi вузли е носй' мутацй' кодона 918 екзону 16 при позитивному показнику 80-100 %, а у пащентав вшом понад 20 рокiв — 50 % [115].

Нечаста мутацй' призводять до змши структури вну-трiшньоклiтинного домену у 883-му кодош екзону 15 [92, 188], 912, 918 i 922-му кодонах екзону 16 [190], у 768-му кодош екзону 13 i у 804-му, 806-му кодонах екзону 14 [28, 193, 197].

Перебудова в 609, 618 або 620-му кодонах спостерь гаеться при поеднанш синдрому МЕН 2А i СМРЩЗ iз хворобою Пршпрунга [52, 74, 111, 137, 173, 193].

Американською тиреощною асощащею [45, 46, 123] розроблена класифшащя мутацй' гена RET, що враховуе кореляцш генотипу i фенотипу. Найнеспри-ятливший прогноз iз машфестащею захворювання на першому роцi життя спостерiгаеться в пацiентiв iз му-тацiями у 918, 883 та 804-му кодош, що лежать в основi синдрому МЕН 2Б (група ризику D). Мутацш в 634-му кодош синдрому МЕН 2А зараховують до групи ризику С. Ця мутащя також характеризуеться раншм початком МРЩЗ i агресивним перебiгом. Решта мутацiй вiдрiзняються сприятлившим прогнозом з машфеста-цiею через 20 роыв [5, 47, 95].

Т.П. Казубська та сшвавт. проанатзували взаемозв'язок мiж агресивнiстю захворювання (фенотипом) i позицiею мутацй' в геш RET. Серед родичiв хворих iз МЕН 2А пряме тестування гена RET вияви-ло 8 безсимптомних носй'в гермшальних мутацiй цього гена у пащенпв вiком вщ 3,5 до 42 роыв. Виявленим ношям мутацй' гена RET було запропоноване i в 6 з них виконане профтактичне хiрургiчне втручання. Шсляоперацшне спостереження вiд 1,5 до 8 роыв (у середньому 4,8 року) показало, що тирео!дектом!я, ви-конана на докшшчному рiвнi захворювання, дозволяе уникнути метастазування, що свiдчить про сприятли-вiший перебiг захворювання. Виконаний клшшэ-гене-тичний аналiз хворих iз 18 родин iз дiагнозом МРЩЗ дозволив диференцшвати у чотирьох iз них синдром МЕН 2А, у шести — синдром МЕН 2Б i у трьох — сь мейний МРЩЗ. Вш клЩчно! дiагностики МРЩЗ при

цих синдромах коливався i в середньому становив: при МЕН 2А — 25 роыв, при МЕН 2Б — 8,6 року, а при сь мейному МРЩЗ — 30 роыв [30].

У.В. Румянцева та сшвавт. обстежили 56 хворих на МРЩЗ i 45 !хшх родичiв. Ушм пацiентам iз метою ви-ключення спадково! природи захворювання виконане молекулярно-генетичне дослщження на наявнють гер-мiнальних точкових мутацш в екзонах 10, 11, 13, 14, 15, 16 ЯЕТ-онкогена. Мутацй гена ЯЕТ виявлеш у 33 ошб: у 16 хворих на МРЩЗ (у трьох iз них iз клiнiчно дiагнос-тованим спорадичним раком) i в 17 родичiв. Виявленi ЯЕТ-мутаци локалiзованi в кодош 634 у 21 випадку, у кодош 620 — у 7, у кодош 791 — у 2, у кодонах 611, 804 i 918 — по одному випадку. У результата порiвняльного аналiзу простежена залежнють клшшэ-морфолопчних особливостей медулярно! карциноми вщ локалiзацií ЯЕТ-мутаци [20].

Навпъ за умов вщсутньо! можливоста виконання ге-нетичного скринiнгу медулярно! карциноми i синдрому МЕН 2 застосування клiнiко-генеалогiчного методу, ретельний збiр загального i сiмейного анамнезу пащ-ентiв, використання лабораторного контролю каль-цитонiну, паратгормону, кальцiю, катехоламМв кровi, пiдвищення точностi морфолопчно! дiагностики за до-помогою iмуноцитологiчноí реакци на кальцитонш до-зволяють суттево полiпшити ефективнiсть дiагностики МРЩЗ, верифшувати до операци спадкову i спорадич-ну форми захворювання, активно виявляти хворих ро-дичiв, своечасно виконувати радикальш втручання при МРЩЗ i синдромi МЕН 2 [37, 49].

Генетичне тестування мутацш гена ЯЕТ вщкривае можливостi допологово! дiагностики синдрому МЕН 2 в шм'ях iз високим ризиком народження хворо! дитини [30, 48].

Отже, генетичний скриншг повинен ввшти в ру-тинний алгоритм обстеження при пiдозрi на спадковий характер захворювання, а виявлення взаемозв'язку генотипу й фенотипу при цш патологи повинно врахову-ватися при виборi кшшчно! тактики ведення пащентав.

Iншi методи даагностики. У виявленi МРЩЗ можуть допомогти данi оглядово! рентгенограф!! та комп'ютерно! томограф!! (КТ) ши!, осыльки як первин-на, так i вторинна метастатична пухлина мае схильнiсть до розвитку кальцифiкатiв [13, 34, 38, 39, 72, 110, 169].

Як стверджуе бтьшють авторiв, дооперацшний рi-вень кальцитонiну понад 400 пг/мл потребуе вiзуалiзацl! ши! i грудно! клiтки за допомогою КТ з контрастуван-ням, а також МРТ черевно! порожнини. В!д виявлення вщдалених метастазiв залежить тактика i необхiднiсть х1-рургiчного втручання, оскльки пацiентiв iз в!ддаленими метастазами розглядають як некурабельних [5, 47, 170].

При базальному рiвнi кальцитонiну в сироватщ кровi 15 000 пг/мл та дiаметрi первинно! пухлини 50 мм виявлення вщдалених метастазiв радiографiчним методом перевищуе 50 % i зi збiльшенням його рiвня понад 100 000 пг/мл сягае до 100 % [170].

КТ належить до чутливих методiв променево! дiа-гностики метастатичного ураження легень, лiмфатич-них вузлiв i середостшня [38, 39, 75, 99, 123].

Оскiльки вщдалеш метастази уражають кустки/ кiстковий мозок, печшку, МРТ iз контрастуванням е найчутлившим методом для виявлення даних метаста-зiв [83, 97, 126, 180, 184].

Протонна емiсiйна томографiя (ПЕТ) iз фторде-зоксиглюкозою е чутлившою, нiж КТ, при виявленш метастазiв лiмфовузлiв ши! та середостшня i може бути включена до дiагностичного алгоритму [38, 75, 80, 100, 180, 184].

Для первинно! дiагностики пухлини, а також для спостереженням за перебиом МРЩЗ застосовують поеднання метаболiчних (99mTc(V)-DMSA) i рецеп-торних (111In-DTPA-[D-Phel-I-pentreotiole]) радю-фармпрепаратiв, що е чутливими при в1зуал1зацп [9, 15, 153].

Нашнформатившшими для виявлення метастатич-ного ураження лiмфатичних вузлiв ши! i середостш-ня, що характеризуються повтьшшим темпом про-гресування, е зображення з ш1п-октретидом, а також 1311 мета-йодо-бензилгуанiдом (131I-MIBG), що мають здатнють зв'язуватись iз рецепторами соматостатину С-клпин [9, 89, 153, 169, 179, 184].

ПЕТ або ПЕТ/КТ iз РПФ — 'Т-флуородопамшом е чутлившою при швидкопрогресуючому процесi [179], що вщповщае 100% чутливостi у пащенпв iз ба-зальним кальцитонiном понад 150 пг/мл [68, 72]. Най-ефектившшими для ПЕТ е РПФ-*Т-флуородопамш та 68Gа-DOTA КОС [9, 169].

Проте невелик за розмiром метастази в печшку чи легеш не можуть бути виявленi i, на жаль, жоден окре-мо взятий метод не забезпечуе оптимальну в1зуал1за-цiю.

Незважаючи на значний арсенал наявних дiагнос-тичних методiв i засобiв, що використовуються з метою диференщально! дiагностики новоутворень ЩЗ, проблема дiагностики МРЩЗ i дош остаточно не вирь шена. Саме тому, на нашу думку, важливою е розробка критерив рецидивування та шсляоперацшного поши-рення пухлини з використанням рiвня кальцитоншу.

Лiкування медулярного раку щитоподiбноT залози

Хiрургiчне лшування МРЩЗ. Хiрургiчне втручання е провщним та единим ефективним методом лшування МРЩЗ, а тому велике значення мае правильний вибiр обсягу операци на ЩЗ i регiонарному лiмфоколекторi [11, 88, 105, 108, 122, 186, 189, 191].

Велику роль для визначення хiрургiчно! тактики мае виявлення носив КЕТ-мутацш, ознак первинного гiперпаратиреозу, феохромоцитоми, наявностi шийних або вщдалених метастазiв, якi можуть змшити пiдхiд до втручання [34, 69, 88, 161].

Бтьшють дослiдникiв при машфестних формах МРЩЗ без доведено! швази первинно! пухлини та без дiагностованого ураження шийних лiмфатичних вузлiв рекомендують у первинний обсяг оперативного втру-чання включати тотальну тирео!дектомiю i профтак-тичне видалення центрально! кштковини ши! (вида-лення лiмфовузлiв VI рiвня) [9, 11, 15, 33, 38, 108, 170].

У процесi оперативного втручання здiйснюеться вiзуальна оцiнка макропрепарату, наявностi чи вщсут-ностi в пухлини власно! капсули, Г! проростання пухли-ною, капсули ЩЗ, оточуючих тканин; визначення до-даткових вогнищ пухлинного росту в тканини залози, метастазiв у лiмфатичних вузлах ши!. Важливу роль у пщтвердженш та уточненнi дiагнозу, визначеннi обсягу хiрургiчного втручання, а також у з'ясуванш клiнiчно не з'ясованих випадыв вiдiграють iнтраоперацiйнi екс-прес-дослiдження [34, 39, 48, 120, 201].

Комплексний анал1з поширеностi МРЩЗ здшсню-еться тсля гiстологiчного дослiдження у парафЩ i необхiдних iмуногiстохiмiчних тестiв макропрепарату. Оцшка поширеностi пухлинного процесу проводиться вщповщно до Мiжнародно! класифшаци РЩЗ — (р)ТКМ (ШСС, 1997).

Стосовно профтактично! дисекци латеральних ко-лекторiв ши! у пацiентiв iз метастазами в лiмфатичнi вузли та первинною пухлиною великого розмiру через низьку ймовiрнiсть бiохiмiчно! курабельностi погляди дослщниыв розходяться [73, 122, 170]. I, як свщчать де-яю дослiдники, дисекцiя латеральних колекторiв ши! ^вш 11А, III, IV, V) е найбтьш виправданою в пащ-ентiв iз позитивними результатами передоперацшно! вiзуалiзацi! [47, 138, 191].

Дослщження останнiх рокiв доводять необхiднiсть виконання тирео!дектоми та компартмент-орiентова-но! дисекци ши! за наявностi доведених метастазiв у вiдповiдних колекторах, або за обГрунтовано! пiдозри щодо !х наявноста, або за пiдвищення рiвня кальцито-нiну в кровi понад 400 пг/мл [15, 16, 33, 47, 94, 138, 146, 154, 168, 170].

Хiрургiчна операщя з приводу мюцево-репонарно-рецидивуючого або персистуючого МРЩЗ у пащентав без вiддалених або за мМмально вiдд^ених метастазiв повинна включати компартмент-орiентовану дисек-цiю уражених груп лiмфатичних вузлiв у центральнш (VI рiвень) або бiчнiй ^вш НА, III, IV, V) частинах ши!. Слщ уникати вид^ення окремих метастазiв або збiльшених лiмфовузлiв [34, 54, 120, 123].

Деяю автори при диференцшованих варiантах МРЩЗ у випадках, коли розмiр пухлини до 2 см, вк: хворого до 30 роив i стать хворого ж^ноча, рекомендують викону-вати щадш за обсягом хiрургiчнi втручання — гемии-рео!дектомiю з резекцiею перешийка [31, 35, 48, 170]. Шсля геми-иреощектоми сл!д зробити аналiз на КБТ-онкоген, контролювати рiвень кальцитоншу та УЗД [48].

Коли при пстолопчному дослiдженнi виявляються багатофокусне ураження, С-кштинна гiперплазiя, по-ширення за межi ЩЗ, а результати дiагностичних до-слiджень вказують на пдозру наявностi вогнищ пухлини в контралатеральнш частцi ЩЗ або центральнш чи бiчних дiлянках ши!, при мутаци КЕТ-онкогена або в разi сiмейного анамнезу синдрому МЕН 2, необхщно виконувати додатковi ан^iзи, включаючи в лiкуван-ня повну остаточну тирео!дектомш та дисекцiю цен-тральних лiмфовузлiв [46, 47, 120, 168].

Анал1з хiрургiчного лiкування, проведеного протя-гом 1995—2005 рр. 155 хворим (110 жшок i 45 чоловтв)

на МРЩЗ, що узгоджуеться з рекомендащями Амери-кансько! тирео'дно! асощац!!, наводять А.М. Кваченюк та спiвавт. Середнш вiк пацiентiв — 47,2 ± 1,3 року, три-валiсть пiсляоперацiйного спостереження — 6,7 ± 1,1 року. У 70 хворих була проведена тотальна екстрафас-щальна тирео!дектом!я (ТЕ); у 29 хворих тирео'декто-мiю доповнювали двобiчною латеральною дисекцiею югулярних колекторiв лiмфовiдтоку (ТЕ + 2ЛД); у 22 — однобiчною латеральною дисекщею (ОД); у 20 — центральною (серединною) дисекщею ши! (СД); у 7 хворих тирео'дектомш поеднували з серединною та двобiчною латеральною диcекцiею (ТЕ + СД + 2ЛД); у 4 — з центральною дисекщею та однобiчною дисекщею (СД + ОД); одному хворому виконана операщя Крайля; двом — тирео!дектом!я з двобiчною латеральною дисекщею югулярних колекторiв лiмфовiдтоку (ТЕ + 2ЛД) та видаленням пухлинного тромбу з югу-лярно! вени. У 5 випадках серединна та латеральна диcекцiя доповнювалась проведенням мед!астиналь-но! при пухлинному ураженнi лiмфовузлiв середос-тiння. Частота рецидивування була найвищою при ТЕ + ОД — 9 хворих (40,9 ± 10,5 %); при ТЕ рецидиви виникали у 22 хворих (31,4 ± 5,5 %); при ТЕ + 2ЛД — у 7 (24,1 ± 8,0 %); ТЕ + СД + 2ЛД — в 1 (14,3 ± 13,2 %). Найрiдкiснiшими були рецидиви у хворих шсля ТЕ + СД — 1 випадок (5,0 ± 4,9 %). Найчаспше рецидивування вiдбувалося в лiмфовузли центрально' групи (VI рiвень) — 31 випадок (68,9 ± 6,9 %), у лiмфовузли югулярно! групи (II-V рiвнi) — 12 (26,7 ± 6,6 %) та в лож! первинно! пухлини — 2 (4,4 ± 3,1 %). Даний ана-лiз пiдтверджуе, що хворим на МРЩЗ або з шдозрою на нього без доведено! швази первинно'' пухлини та з доведеними метастазами в шийш л!мфовузли й в!дда-леними метастазами необхiдно виконувати тирео'дек-томш та профiлактичну серединну дисекцш ши!' [11].

Щаднi, менш радикальнi втручання, виконують за на-явносп вiддалених метастазiв. Це тирео!дектом1я, дисек-цгя VI р!вня та латеральна дисекщя ши! [34, 54, 138].

За наявносп повторних рецидивiв захворювання або ж великих вщдалених метастазiв необидно придь ляти увагу зменшенню ускладнень: гiпопаратиреозу, збереженню нормального голосу i ковтання [47, 120, 123, 180].

При асимптоматичному перебиу захворювання (шсля первинного втручання) з низьким р!внем ме-тастазування i повтьним прогресуванням за даними променевих методiв дiагностики або при термЩ по-двоення базально! концентрацй' кальцитоншу i РЕА менше двох роив застосування агресивних методiв ль кування не показано [38, 46].

Палiативне хiрургiчне лiкування виконують у таких ситуащях: у разi виявлення метастазiв МРЩЗ у дтян-щ ши!, що супроводжуються больовим синдромом, резистентних до медикаментозно! терапи, коли вида-лення може зменшити вираженють болю; метастази мехашчно стискають спинний мозок або стравохщ i дихальш шляхи; наявнють д!арейного синдрому — хь рурпчне втручання зменшить об'ем пухлини i сприя-тиме покращенню стану [38, 39, 153].

Велика защкавленють i широка дискусгя, що тривае багато роив, обумовлюе доцiльнiсть профтактичного xipypri4Horo лiкування безсимптомних носив мутащ! гена RET [30, 104, 115, 161, 167].

Питання щодо термМв та обсягу хiрургiчного втручання повинне виршуватись з урахуванням не ттьки стадй' захворювання, але й локалiзацiï виявлено! мута-ц!!, i це викликае занепокоення багатьох дослщнишв [7, 95, 110, 114].

При гермшальних мутацiях, що обумовили МРЩЗ у рамках синдрому МЕН 2, юнуе чггкий взаемозв'язок мiж конкретною мутащею i ступенем агресивностi ме-дулярно! карциноми [38, 95, 120, 123]. Знання точки мутащ! визначае лщувальну тактику в рiзному дiапа-зонi: вiд профiлактичноï тирео!дектомй' у першi мiсяцi життя при найагресившшш формi до циторедуктив-ного варiанта лiкування й динамiчного спостереження при шших формах захворювання [38, 39, 114, 167, 168, 176, 180, 183].

Пащентам iз синдромом МЕН 2Б рекомендуеть-ся виконувати превентивну тирео!дектомш (ПТЕ) на першому рощ життя дитини [28, 46, 120, 131], бажано до 6 мюящв, а за даними М. Brandi i ствавт., протягом першого мюяця життя або вщразу ж шсля встановлен-ня дiагнозу [74], що пояснюеться ранньою манiфеста-цiею захворювання.

Деяы автори доводять, що профтактичну дисекцiю VI рiвня лiмфовузлiв центрально! частини ши! в дггей першого року життя з синдромом МЕН 2Б виконувати не потрiбно у зв'язку з ризиком розвитку гшопарати-реозу та складнiстю його лкування [47, 48, 120].

Якщо ж ктшчно чи вiзуально доведена наявнють метастазiв у лiмфовузли або вузли ЩЗ понад 5 мм чи базальний рiвень кальцитонiну в дитини вшом понад 6 мiсяцiв перевищуе 40 пг/мл, цим пацiентам потрiбне додаткове обстеження та вiдповiдне х^рурпчне лiкуван-ня [47, 127, 130, 142, 146, 170, 172].

У носив мутащ! RET-протоонкогена з МЕН 2А та шмейною формою ПТЕ виконуеться з 3—5^чного вшу [28, 42, 85, 111, 112, 131, 152, 170].

Бтьшють практичних лiкарiв доводять перевагу ви-значення базального рiвня кальцитонiну в сироватщ кровi в пацiентiв iз синдромом МЕН 2А та шмейною формою вшэм понад 3—5 рокiв [111, 170, 202]. Якщо рiвень кальцитоншу нижчий 40 пг/мл, а вузол ЩЗ мен-ший 5 мм, наявнють метастазiв малоймовiрна [111, 112, 120]. Вщповщним лiкуванням е тотальна тирео!декто-мiя без дисекцй' центрально! частини ши! [47, 111, 112, 152, 170].

Якщо ж базальний рiвень кальцитоншу перевищуе 40 пг/мг, а вузол у ЩЗ понад 5 мм, потрiбно провести оцшку х^рурпчного втручання з метою збереження прищитоподiбних залоз i зворотного нерва [45—47].

Передоперацшний скриншг на феохромоцитому потрiбно розпочинати з 5—8^чного вiку в пацiентiв iз синдромом МЕН 2Б i мутащями в кодонi 634 i 630 RET-онкогену [28, 48, 84].

При аналiзi лiтератури були виявленi таы тенденцй': чим старший вiк, у якому виконана ПТЕ, тим частше

виявляються вогнища МРЩЗ при пстолопчному до-слiдженнi тканини ЩЗ [109, 185]; при ПТЕ на rai тд-вищеного вмiсту кальцитоншу частше виявляеться С-клiтинна гiперплазiя, а при пстолопчному досль дженнi — МРЩЗ; агресивнють перебiгу захворювання пов'язана не тльки з формою захворювання, перш за все з локатзащею й характером мутаци в генi RET [56, 109, 120].

6 автори, яы для лшування спадкових форм МРЩЗ рекомендують два тактичних пщходи. Перший — очь кувальний, при якому щорiчно визначають стимульо-ваний кальцитонш у сироватцi кровi. При виявленш пiдвищення його показниыв виконують хiрургiчне лiкування. Проте необхiдно враховувати, що в 50 % пацiентiв на момент визначення пщвищеного рiвня кальцитоншу уже е мшро- або макроскопiчнi вогнища МРЩЗ [20, 178]. Застосування ще! тактики забезпечуе вилшовування приблизно у 90 % хворих, але суттевим ii недолiком е вiрогiднiсть пухлинного ураження ЩЗ до моменту оперативного втручання i, як наслiдок, висо-кий ризик розвитку регiонарних метастазiв, що збть-шуе вiрогiднiсть рецидиву [20, 178].

Другий пiдхiд зi спадковим МРЩЗ — превентив-ний, що полягае у виконанш тирео'дектоми на осно-вi позитивного результату генетичного аналiзу. Перевагою ще!' тактики е найменша вiрогiднiсть пухлинно! трансформацй' С-клiтин i розвитку метастазiв до оперативного втручання [20, 74, 91, 178].

На користь раншх тирео'дектомш свiдчать резуль-тати анал1з1в 260 випадыв ПТЕ у хворих iз синдромом МЕН 2, у яких частка раншх ПТЕ становила 16 % [178]. Доведено, що МРЩЗ в ошб iз мутащями в цисте'нових екзонах 10 або 11 машфестуе в бтьш ранньому вiцi i мае агресившший перебiг порiвняно з МРЩЗ у хворих, яы мають мутаци у нецисте'нових екзонах 13 або 14 [143].

Iншi автори залежно вiд ураженого кодона i з огляду на оптимальний час проведення тирео'дектомй за умо-ви нормального рiвня стимульованого кальцитоншу видiляють 3 класи ризику i вважають, що вони е визна-чальними для планування хiрургiчного втручання [168, 194].

Найвищий ризик — клас 3, RET-кодон 922, 918, 883 — мутаци цього класу проявляють найагресивш-ший перебiг серед усiх титв МЕН 2. Уже новонародже-ш мають С-клiтинну гiперплазiю i навпъ манiфестний МРЩЗ. Тому тирео'дектомш бажано виконувати до 6-мюячного вiку.

Середнш ризик (високий) — клас 2, RET-кодон 634, 630, 620, 618, 611, 609 — рекомендують застосовувати профтактичну тирео'дектомш у дтей до 1—5 роив.

Низький ризик — клас 1, RET-кодон 891, 804, 791, 790, 768. За цих передумов машфестний МРЩЗ спо-стериаеться у пащентав пiсля 10 роыв. Бiльшiсть до-слiдникiв рекомендують виконувати профтактичну операцш у вiцi 5—10 роив [74, 168].

Висока агресивнють захворювання не завжди до-зволяе за допомогою хiрургiчного втручання отримати радикальний ефект. У зв'язку з цим розробка ефектив-

но! ад'ювантно! терапи е важливою проблемою. Наяв-нiсть сiмейних форм потребуе вивчення кожного конкретного випадку МРЩЗ для виключення спадкового характеру захворювання [8].

Крiм того, до сьогодш залишаеться невизначеним питання щодо доцiльностi виконання латерально! шийно! лiмфатично! дисекци при негативних даних тошчних методiв дiагностики. З одного боку, згiдно з рекомендащями Американсько! тирео!дно! асоцiацi! латеральна шийна лiмфатична дисекцiя виконуеться лише при пiдозрi на метастатичне ураження колек-тора. З iншого — наявнють мiкрометастазiв МРЩЗ може бути не виявлена сучасними методами тотчно! i лабораторно! дiагностики, а з огляду на агресивнють захворювання це може суттево попршити прогноз ль кування i виживанiсть хворих. Отже, наявнють супе-речливих питань х^рурпчного прийому при МРЩЗ i лягла в основу проведення даного дослщження.

Нехiрурriчш методи л1кування. Метою пал1ативно-го лiкування захворювання е забезпечення контролю за захворюванням, послаблення симптомiв гормонального надлишку ^арея, синдром Кушинга), зменшення симптоматики, зокрема болю, контроль за вщдалени-ми метастазами, що можуть спричинити бронх^альну обструкцш, перелом кiсток, стиснення головного моз-ку тощо [46, 47, 120, 123, 140].

Зважаючи на те, що С-клггани не концентрують йод-131 i не з^ежать вiд дГ! тиреотропного гормона, лiкування медулярного раку радюактивним йодом, а також променевою та хiмiотерапiею неефективне при радикальнш терап!! [120, 140].

Проте агресивний характер захворювання обумов-люе палiативне лiкування — застосування хiмiотера-певтичних препарапв г дистанцiйно! гамма-терапi!, особливо при поширених формах захворювання, ге-нералГзац!! процесу з поширенням у ыстки, леген! ! печ!нку при неможливоста застосування х!рург!чного л!кування [12, 126, 132, 145].

Клшчш дослщження !з застосування хГмГотерап!! в пащентав з! ст!йким або рецидивуючим МРЩЗ показали обмежену короткотривалу ефективнють !з най-кращими результатами щодо частково! рем!с!! в межах 10—20 %. До цих препарапв зараховують дакарбазин, фторурацил, доксорубщин [45, 48, 126]. Деяи л!кар! надають перевагу комбшованш х!м!отерап!! з включен-ням похщних платини, антрацикл!н!в та ш. [126, 150]. Якщо метастази в ыстки супроводжуються болем, л!-кар! вважають ефективним призначення б!сфосфона-тав [123, 150].

Незважаючи на те, що в деяких випадках х^мюте-рап!я мае протипухлинний ефект, значна токсичнють препарат!в, дискомфорт при лшуванш й незначне зб!льшення трив^ост! життя призводять до обмежен-ня И застосування [35, 45, 48, 120].

Роль зовшшньопроменево! терапи для лшування МРЩЗ суперечлива [158, 195]. При метастазах у ыстки, що супроводжуються болем ! не тдлягають оперативному втручанню, можливим е застосування зовшшньопроменево! терапи [124].

Методи щльово! молекулярно! терапй' шпбггорами тирозинкшази ефективнi тiльки в окремих пашенпв [9, 49], а лкування аналогами соматостатину або ш-терфероном не показало переконливих доказiв щодо стабшзац!! або регресу пухлини [48].

Основним же лшуванням при МРЩЗ залишаеться радiонуклiдна терапiя аналогами соматостатину [9]. Осктьки тiльки частина клгган МРЩЗ мiстить ре-цептори соматостатину, а 30 % накопичують метайод-бензилгуанiдин мiчений (I131MIBG), для визначення можливост застосування радюнуклщно! терапй' i ви-бору оптимального радiофармпрепарату у пашенпв iз високим рiвнем кальцитоншу, при МЕН 2 i шмейних формах необхiдне виконання комбiнованого дiагнос-тичного дослiдження з використанням октреотиду i I-131MIBG [9, 147].

Ефективнють застосування I131MIBG при лiкуваннi МРЩЗ е сумшвною [45—47], хоча, за даними деяких авторiв, палiативний ефект досягаеться у 50—60 % [35, 153, 171, 196].

Досвщ використання молекул, мiчених радюактив-ними iзотопами, для опромiнення ракових клiтин об-межений через значну гематологiчну та ниркову ток-сичнiсть [174].

Про проблеми ефективност рiзних терапевтичних технологш лiкування рецидивiв i метастазiв МРЩЗ, що залежать вiд розмiру, поширеност та бюлопчно! агресивностi пухлини, пишуть багато авторiв [9, 124, 196].

Останшм часом тривають розробки та впроваджу-ються принципово новi препарати для лкування МРЩЗ. Так, одним iз найбтьш перспективних препаратiв для лкування неоперабельного МРЩЗ визнаеться мульти-кшазний iнгiбiтор вандетанiб, торгова назва — капрелса, розроблений компашею «АстраЗенека». У квит 2011 року орфанний таблетований препарат вандеташб був схвалений Управлшням iз контролю за як1стю харчових продукт i лiкарських засобiв США (FDA) для лкування неоперабельного мюцевопоширеного МРЩЗ та метаста-тичних неоперабельних пухлин МРЩЗ.

У червнi 2012 року американська компашя «Ек-селшшс» (Exelixis) завершила процес передачi на рее-страцiю в Управлiннi iз контролю за якiстю продуктiв i лiкарських засобiв США нового лшарського препарату кабозантинiб (cabozantinib) для лшування пацiентiв iз прогресуючим неоперабельним мюцевопоширеним або метастатичним МРЩЗ. Кабозантишб — таргет-ний iнгiбiтор MET, судинного ендотелiального фактора росту 2 (VEGFR2) i RET. У жовтш 2011 року ком-пашя подала результати даного дослiдження, у якому була досягнута первинна точка — полшшення показ-ника виживаност без прогресування захворювання. Порiвняно з плацебо кабозантишб збтьшив медiану виживання без прогресування захворювання на 7,2 мюяця.

Таким чином, наявнiсть велико! юлькоста ад'ювантних методiв лiкування МРЩЗ говорить про вщсутшсть !'х переконливо!' ефективностi порiвня-но насамперед iз хiрургiчним втручанням, яке може

бути радикальним лише на певних початкових стадгях хвороби. Але аналiз ефективносп даних методик для кожного шдивГдуального випадку МРЩЗ може бути корисним при розробщ комплексного лiкування цього захворювання.

Пкляоперацшне ведення хворих та вщдалеш на-сл1дки хiрургiчного л1кування пащенпв iз МРЩЗ. Хворим, яких прооперовано з приводу МРЩЗ, для тд-тримання фiзiологiчно нормального рiвня тиреотрот-ну призначаеться замiсна терапiя тироксином [10, 116]. Контроль i корекцiя рiвня тиреотропного гормона в сироватщ кровi здiйснюеться через 2 мюящ пiсля початку прийому препарату.

Подальша схема ведення хворих передбачае клшч-не обстеження, ехографш ши!, променеве дослгджен-ня легень, печшки, кiсток, визначення базального р1в-ня кальцитоншу [21].

Довгострокове спостереження за патентами, у яких досягнута повна бiохiмiчна ремiсiя, повинне включати визначення базального рiвня кальцитоншу не менше одного разу на твроку протягом перших 5 роив, надалi проводиться щорiчна оцiнка концентра-цГ! кальцитоншу в сироватцi кровi [10, 38, 39].

Якщо в патента рiвень кальцитоншу перевищуе 150 пг/мл, окр1м УЗД, призначають додатковi методи вiзуалiзацi'í з метою виявлення вгддалених метастазiв [139].

Прогностичними показниками шсляоперацшного прогресування пухлини е збГльшення вдв1ч1 кальцитоншу та РЕА [81, 143, 145].

При виявленн мюцевого або регiонарного рецидиву рекомендують хiрургiчне лiкування: при вщдалених метастазах, якщо наявна клiнiчна симптоматика — хь рургiчне або симптоматичне лшування; при вiддалених метастазах без клш1чно! симптоматики — динамiчне спостереження або в разi необхiдностi — х1рурпчне лiкування. При дисемшацГ! МРЩЗ рекомендоване симптоматичне л1кування з палiативною метою — дис-танцiйна променева тератя i хiмiотерапiя [10, 140, 153].

Виживанють пацiентiв ч1тко пов'язана з наявнютю або в1дсутн1стю рецидиву протягом мониторингового перiоду: виникнення рецидиву або наявнють залиш-ково! тканини тсля х1рург1чного втручання скорочуе тривалють життя [9].

За даними бГльшост авторiв, 2-рiчне виживання п1сля тирео!дектомГ! з дисекцiею л1мфовузл1в спостерь гаеться в 91 %, 5-р1чне — у 74,6-90 % [2, 3, 11, 16, 79, 90, 104, 121, 163, 164], 10-р1чне — у 55-80 % пащенлв [10, 15, 78, 86, 113, 142]. кр1м того, рiвень 10-р1чного виживання у чоловтв у 2 рази вищий, нгж у жгнок [1].

При локальних стадiях МРЩЗ тсля х1рурпчного лiкування 10-рiчне виживання (за нормалiзацií каль-цитон1ну i бiомаркерiв) становить 95 %, без нормал1за-цГ! кальцитоншу i бiомаркерiв — 80 % [148].

Шсля резекцшних органозберiгаючих операцiй ц1 показники становлять 75-80 % г 45-60 % вгдповгдно, а частота п1сляоперац1йного репонарного та вгддаленого метастазування сягае вгдповгдно 66-77 % Г 40-50 % [8, 16, 124, 163].

Динамiчнi спостереження за хворими шсля тирео'д-ектоми з двосторонньою лiмфодисекцiею показали, що при збтьшенш пiсляоперацiйноi' базально! кон-центрацй' кальцитонiну за менше шж 6 мiсяцiв у два рази i бiльше 5- i 10^чне виживання становить 25 i 8 % вщповщно; вiд 6 мю. до 2 рокiв — 92 i 37 %; понад 2 роки — 100 % [38, 45, 151, 164].

Ж.-Ф. A^i та сшвавт. проаналiзували вилшовува-шсть серед пацiентiв (51 особа) з урахуванням прове-дення тотально! тирео!дектоми та стади захворювання i встановили, що цей показник становить 76,5 %. Виль ковуванiсть при I стади становила 100 % (25 iз 25), при

II стади — 91,6 % (11 iз 12, 1 недостатнш результат), при

III стади — 33 % (3 iз 9) та при IV стади — 0 %. Серед хворих, у яких рiвень КТ був единим критерiем МРЩЗ (31 особа), 20 мали I стадш (нормалiзацiя рiвня КТ у вшх), 6 — II стадш (нормал1защя рiвня КТ у 5, 1 вщсут-нiй результат), 5 — III стадш (нормалiзацiя КТ у двох ошб) [24].

Вщдалеш результати 93 первинних хiрургiчних втручань iз приводу МРЩЗ, яю виконаш за перiод 1995—2009 рр., простежеш дослiдниками Украшсько-го науково-практичного центру ендокринно! хiрур-ги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин. У 67 хворих (72,1 %) на МРЩЗ мала мюце спорадична форма, у 26 (27,9 %) — спадкова. Хворим виконали ти-рео!дектомш з центральною дисекщею лiмфатичних вузлiв, що за показаннями доповнювалася одно- або двобiчною модифiкованою радикальною лiмфодисек-щею. Критерiями одужання вважали данi клшшэ-ла-бораторного та iнструментального обстеження. Най-кращi вiддаленi результати отриманi в груш хворих iз неiнвазивною пухлиною без регiонарних метастазiв на момент втручання. Частота одужань та ремiсiй захворювання становила близько 71 %, рецидиви у виглядi репонарних метастазiв розвинулися у 28,6 % випадив. Автори дiйшли висновку, що спадковi форми МРЩЗ агресивнiшi; при спорадичнш формi вщдалеш метаста-зи — у 31 проти 21 %. Через 8—15 роив шсля втручання летальшсть при спорадичнш формi становила 6 %, при синдромi МЕН 2 — 12 % [14, 16].

Бтьшють дослщниыв вважають, що МРЩЗ у 40— 75 % випадив метастазуе в шийш лiмфатичнi вузли [33, 123, 168], у 5—30 % вщдалеш метастази виявляють у ле-генях, печшщ та кiстках [7, 8, 27, 28, 120].

Отже, аналiз лггератури показав, що проблемi до-слщження МРЩЗ в Украi'нi не придтяеться належна увага. Незважаючи на широке впровадження в клшч-ну практику високошформативних лабораторних та iнструментальних методiв обстеження, МРЩЗ, як i 10 роив тому, бтьше нiж у 50 % випадтв дiагностуеться на 3-й i 4-й стадiях (Kloos R., 2009).

Показання та необхщшсть обстеження всiх пащ-ентiв iз вузловим зобом не визначенi, оскшьки поши-ренiсть МРЩЗ серед пащентав iз даною патологiею низька. Питання щодо впровадження в практику вимь рювання рiвня кальцитоншу серед хворих iз вузловою патологiею для раннього виявлення МРЩЗ постшно дискутуеться, i донинi воно не введене в алгоритм об-

стеження пащенпв. Вщсутш 4iTKi критерй' за кальци-тоншом пiсляоперацiйного рецидиву та дисемшацй' процесу.

Hapa3i в Укра!ш майже вiдсутня можливiсть систематичного генетичного тестування вшх пaцiентiв i члешв ïx родин i3 фшансових обставин (дороге обстеження).

Все ще остаточно не вирiшенa проблема лшуван-ня МРЩЗ. Вибiр тактики л^вання залежить вiд характеру патологй', ступеня поширеностi пухлинного процесу, вшу хворого, його фiзичного стану та шших фaкторiв. У лiтерaтурi немае едино!' точки зору щодо обсягу втручання на ЩЗ i лiмфоколекторax ши! залеж-но вщ розмiру пухлини та рiвня кальцитоншу в кровi, а також стосовно комбшованого лiкувaння при МРЩЗ. ^iM того, при рецидивуючих i залишкових пухлинах питання вибору нaйбiльш ращонально'1' тактики лiку-вання також залишаеться вiдкритим.

Список лiтератури

1. Апудоми: медулярний рак щитоподiбноï залози — клтжа, дiагностика, лкування / Н.1. Бойко, Ю.1. Шаваров, O.P. Дуда [та т.]//Львiвський медичний часопис. — 2010. — Т. 16, № 4. — С. 135-138.

2. Бойко Н.1. Медулярний рак щитоподiбноï залози: клЫка, дiагностика, лкування / Н.1. Бойко, М.П. Павловсь-кий, O.P. Дуда // Шпитальна хiрургiя. — 2003. — № 1. — С. 56-58.

3. Бойко Н.1. Медулярний рак щитоnодiбноï залози (огляд лтератури) / Н.1. Бойко, М.П. Павловський, O.P. Дуда // Проблеми ендокринноïпатологй'. — 2003. — № 1. — С. 3-7.

4. Бржезовский В.Ж. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы/В.Ж. Бржезовский, В.Л. Любаев// Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 1. — С. 29-34.

5. Диагностика медуллярного рака щитовидной железы и тактика ведения пациентов при отсутствии лабораторной ремиссии / Д. О. Газизова, Д.Г. Бельцевич, А.Н. Тюльпакова [и др.]//Пробл. эндокринол. — 2011. — Т. 57, № 6. — С. 45-51.

6. Длительное наблюдение за больной медуллярным раком щитовидной железы с метастазами в легкие и печень / Г.М. Жаринов, Л.Г. Малышева, Н.Ю. Некласова [и др.]// Вопросы онкологии. — 2011. — Т. 57, № 3. — С. 378-381.

7. Ильин А.А. Диагностика и лечение семейного варианта медуллярного рака щитовидной железы / А.А. Ильин, П.О. Румянцев //Пробл. эндокринол. — 2000. — Т. 46, № 4. — С. 19-22.

8. Ильин А.А. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы /А.А. Ильин, П.О. Румянцев, П.А. Исаев//Пробл. эндокринол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 45-47.

9. 131I-MIBG в дiагностицi i терапй' медулярного раку щи-топодiбноïзалози (стан проблеми) /Г.Г. Сукач, O.I. Солодян-никова, Н.Ю. Войт, Д.Л. Саган // Украшський радiологiчний журнал. — 2011. — № 3. — С. 324-326.

10. Исаев П.А.. Медуллярный рак щитовидной железы (комплексная лучевая диагностика и лечение): Автореф. дис... канд. мед. наук: спец. 14.00.19 «Лучевая диагностика, лучевая терапия», 14.00.14«Онкология»/П.А. Исаев. — Обнинск, 2004. — 21 с.

11. Кваченюк А.М. Тактика ведення хворих з меду-лярною карциномою щитовидное залози / А.М. Кваченюк,

М.Ю. Болгов, К.В. Негрieнко // Ендокринологiя. — 2010. — Т. 15, № 2. — С. 325-326.

12. Клтчно^агностичт та генетичт аспекти меду-лярного раку щитоподiбноí залози / О.1. Кашин, О.Р. Дуда, Д.В. Заставна, Н.1. Бойко //Львiвський медичний часопис. — 2006. — Т. 12, № 1. — С. 187-190.

13. Коваленко А.Е. Медуллярный рак щитовидной железы /А.Е. Коваленко//Здоров'я Украти. — 2008. — № 17/1. — С. 42-44.

14. Ларн О.С. Результати хiрургiчного лкування спорадичного та спадкового медулярного раку щитоподiбноí залози у вiддалений тсляоперацтний перюд/ О.С. Ларн, О.П. Не-чай, С.М. Черенько // Клшчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. — 2008. — № 3(24). — С. 35-37.

15. Медуллярный рак щитовидной железы. Клиника, течение, прогноз / Н.И. Афанасьева, О.Н. Астапьева, А.В. Му-жичук [и др.]// Онкология. — 2004. — Т. 6, № 1. — С. 41-44.

16. Медулярний рак щитоподiбноí залози з мкцевими та вiддаленими метастазами: тактика лкування та спосте-реження/ О.С. Ларн, С.М. Черенько, О.П. Нечай, М.С. Черенько // Клшчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. — 2011. — № 3 (36). — С. 20-23.

17. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа / М.Ю. Юкина, Н.П. Гончаров, Д.Г. Бельцевич, Е.А. Трошина// Пробл. эндокринол. — 2011. — № 6. — С. 21-26.

18. Молекулярная диагностика мутаций протоонкоге-на RET при различных формах медуллярного рака щитовидной железы / М.В. Немцова, Д.В. Залетаев, П.О. Румянцев [и др.]//Молекулярная медицина. — 2004. — № 2. — С. 54-60.

19. Нечай О.П. Роль скриннгових до^джень у дiагности-ц та лiкуваннi хворих на медулярний рак щитовидное' залози / О.П. Нечай, О.С. Ларн, С.М. Черенько // КлЫчна ендокрино-логiя та ендокринна хiрургiя. — 2007. — № 1 (18). — С. 16-19.

20. Новые подходы к диагностике и лечению наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы / У.В. Румянцева, А.А. Ильин, П.О. Румянцева [и др.] // Российский онкологический журнал. — 2007. — № 4. — С. 4-7.

21. Определение содержания тиреокальцитонина в пун-ктате лимфатических узлов шеи для диагностики метастазов медуллярного рака щитовидной железы / П.А. Исаев, В. С. Медведев, А.А. Ильин [и др.] // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, № 1. — С. 46-49.

22. Паньшв В.1. Практична тиреоíдологiя / В.1. Паньшв. — Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2011. — 224 с.

23. Пинский С.Б. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы / С.Б. Пинский, В.В. Дворниченко, О.Р. Репета // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — № 2. — С. 22-27.

24. Результати хiрургiчного лжування спорадичного медулярного раку щитоподiбноí залози при рутинному дослiдженнi рiвня кальцитотну вкровi/Ж.Ф. Анрi, Е. Мiраллi, М. Якобон, Ф. Себаг//Клiнiчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. — 2002. — № 1 (1). — С. 16-17.

25. Романчишен А.Ф. Выбор тактики лечения больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы / А.Ф. Романчишен, О.В. Лисовский // Вестник хирургии им. И.И Грекова. — 2006. — Т. 165, № 4. — С. 46-49.

26. Романчишен А.Ф. Хирургический вариант профилактики семейного медуллярного рака щитовидной железы /

А.Ф. Романчишен, О.В. Лисовский, А.А. Богатиков//Вестник хирургии им. И.И. Грекова. — 2011. — Т. 170, № 2. — С. 100.

27. Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейного варианта медуллярного рака щитовидной железы / П.О. Румянцев,

A.А. Ильин//Пробл. эндокринол. — 2000. — № 4. — С. 19-23.

28. Румянцева У.В. Клинико-генетические аспекты диагностики и лечения наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы/У.В. Румянцева, А.А. Ильин, П.О. Румянцев //Пробл. эндокринол. — 2006. — Т. 52, № 2. — С. 21-27.

29. Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы / Д.Л. Ротин, В.Ж. Бржезовский, А.И. Павловская [и др.]//Архив патологии. — 2003. — № 3. — С. 79.

30. Синдромы множественных эндокринных неоплазий и медуллярный рак щитовидной железы / Т.П. Казубская,

B.М. Козлова, Ф.А. Амосенко [и др.] // Российский онкологический журнал. — 2008. — № 1. — С. 4-9.

31. Современное состояние проблемы диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы / В.Ж. Бржезовский, В.В. Шенталь, В.Л. Любаев [и др.] // Современная онкология. — 2002. — Т. 4, № 3. — С. 23-26.

32. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы / А.А. Ильин, П.А. Румянцев, П.А. Исаев [и др.] // Пробл. эндокринол. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 45-47.

33. Стернюк Ю.М. Досвiд лжування медулярного раку щи-топодiбноíзалози /Ю.М. Стернюк, Б. Нiдерле //Практична медицина. — 2007. — Т. 13, № 2. — С. 31-36.

34. Тиреоíдна хiрургiя / За ред. С.Й. Рибакова, В.О. Шiд-ловського, 1.В. Комкаренка, М.П. Павловського. — Терномль: ТДМУ, 2008. — 424 с.

35. Тонковид О.А. Медулярний рак щиmоподiбноí залози: клЫка, дiагносmика, лкування, прогноз (Огляд лтератури та власнi дослiдження)/ О.А. Тонковид, А.6. Коваленко//Ен-докринологiя. — 2007. — Т. 12, № 1. — С. 136-150.

36. Черенько С.М. Медуллярный рак щитовидной железы: современное состояние проблемы в свете новейших клинических рекомендаций. Американской тиреоидной ассоциации /

C.М. Черенько // Здоров'я Украти (медична газета). — 2009. — № 20/1. — С. 38-39.

37. Черенько С.М. Медуллярный рак щитовидной железы: современное состояние проблемы и результаты собственных исследований/С.М. Черенько, А.С. Ларин, А.П. Нечай//Про-блеми ендокринноí патологи. — 2002. — № 1. — С. 10-15.

38. Эндокринная хирургия / Под ред. И.И. Дедова, Н.С. Кузнецова, Г.А. Мельниченко. — М.: Литтерра, 2011. — 352 с.

39. Эндокринная хирургия / Под ред. С.С. Харнаса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 496 с.

40. A new hot spot for mutations in the ret protooncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2A/1. Berndt, M. Reuter, B. Saller[et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 770-774.

41. A novel case of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with two de Novo mutations of the RET protooncogene / A. Tessitore, A.A. Sinisi, D. Pasquali [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999. — Vol. 84. — P. 3522-3527.

42. A novel germ-line point mutation in RET exon 8 (Gly533Cys) in a large kindred with familial medullary thyroid carcinoma / Adriana M. Alvares Da Silva, Rui M.B. Maciel, Magnus R..

Dias Da Silva [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 5658-5671.

43. A novel point mutation in the intracellular domain of the ret protooncogene in a family with medullary thyroid carcinoma / R.M. W. Hofstra, O. Fattoruso, L. Quadro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 4176-4178.

44. Ahmed S.R. Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment / S.R. Ahmed,

D.W. Ball // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 5. — P. 1237-1245.

45. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules / H. Gharib,

E. Papini [et al.]//Endocr. Pract. — 2010. — Vol. 16, Suppl. 1. — P. 1-43.

46. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrino logi, and European Thyroid Association Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: executive summary of recommendations / H. Gharib, E. Papini, R. Paschke [et al.] // Endocr. Pract. — 2010. — Vol. 16, № 3. — P. 468-475.

47. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrino logi, and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: Executive Summary of recommendations / H. Gharib, E. Papini, R. Paschke [et al.] // J. Endocrinol. Invest. — 2010. — Vol. 33, № 5. — P. 287-291.

48. Ball D.W. American Thyroid Association guidelines for management of medullary thyroid cancer: an adult endocrinology perspective / D.W. Ball // Thyroid. — 2009. — Vol. 19, № 6. — P. 547-550.

49. Ball D. W. Management of medullary thyroid cancer / D.W. Ball // Minerva Endocrinol. — 2011. — Vol. 36, № 1. — P. 87-98.

50. Basal and stimulated calcitonin and procalcitonin by various assays in patients with and without medullary thyroid cancer / J. Kratzsch, A. Petzold, F. Raue [et al.] // Clin. Chemistry. — 2011. — Vol. 57, № 3. — P. 467-474.

51. Benefit of measuring basal serum calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma in a Danish population with a high prevalence of thyroid nodules / M. Hasselgren, L. Hegedus, C. Godballe, S.J. Bonnema // Head Neck. — 2010. — Vol. 32, № 5. — P. 612-618.

52. Biological properties ofRet with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2A, familial medullary thyroid carcinoma, and hirschsprung's disease phenotype / S. Ito, T. Iwashita, N. Asai [et al.]// Cancer Res. — 1997. — Vol. 57. — P. 2870-2872.

53. Borget I. Editorial. Calcitonin determination in patients with nodular thyroid disease / I. Borget, G. De Pouvourville, M. Schlumberger // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 425-427.

54. Braverman L. The thyroid: fundamental and clinical text. — Philadelphia: Lippincott, 2000. — P. 930-943.

55. Bugalho M.J. Preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology as compared with serum calcitonin measurement/ M.J. Bugalho, J.R. Santos, L. Sobrinho // J. Surg. Oncol. — 2005. — Vol. 91, № 1. — P. 56-60.

56. C618R mutation in exon 10 of the RET proto-oncogene in a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung's disease / P. Caron, T. Attie, D. David [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 2731-2733.

57. Cakir M. Medullary thyroid cancer: molecular biology and novel molecular therapies / M. Cakir, A.B. Grossman // Neuroendocrinology. — 2009. — Vol. 90, № 4. — P. 323-348.

58. Calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times as prognostic factors in medullary thyroid carcinoma: a structured me-ta-analysis/ J.A. Meijer, S. le Cessie, W.B. van den Hout [et al.]// Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2010. — Vol. 72, № 4. — P. 534-542.

59. Calcitonin assay in wash-out fluid after fine-needle aspiration biopsy in patients with a thyroid nodule and borden-line value of the hormone /F. Massaro, M. Dolcino, R. Degrandi [et al.]// J. Endocrinol. Inv. — 2009. — Vol. 32, № 4. — P. 308-312.

60. Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis / K. Cheung, S. A. Roman, T.S. Wang [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 2173-2180.

61. Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma / F. Boi, I. Maurelli, G. Pinna [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 2115-2118.

62. Calcitonin screening and pentagastrin testing: predictive value for the diagnosis of medullary carcinoma in nodular thyroid disease / B.L. Herrmann, K.W. Schmid, R. Goerges [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2010. — Vol. 162. — P. 1141-1145.

63. Calculation and validation of a plasma calcitonin limit for early detection of medullary thyroid carcinoma in nodular thyroid disease/ T. Rink, P.N. Truong, H.J. Schroth [et al.]// Thyroid. — 2009. — Vol. 19. — P. 327-332.

64. Can procalcitonin be useful for medullary thyroid cancer?/ K. Kaczka, S. Mikosinski, W. Fendler [et al.] // Endokrynol. Pol. — 2010. — Vol. 61, № 5. — P. 430-436.

65. CDKN1B V109G polymorphism a new prognostic factor in sporadic medullary thyroid carcinoma / D. Pasquali, L. Circelli, A. Faggiano [et al.]// Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 164. — P. 397-404.

66. Cerrato A. Molecular genetics of medullary thyroid carcinoma: the quest for novel therapeutic targets / A. Cerrato, V. De Falco, M. Santoro // J. Molec. Endocrinology. — 2009. — Vol. 43. — P. 143-155.

67. Chang T.C. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship of cytomorphology to RET proto-oncogene mutations / T.C. Chang, S.L. Wu, Y.L. Hsiao // Acta Cytol. — 2005. — Vol. 49, № 5. — P. 477-482.

68. Clinical value of18-fluorine-fluorodihydroxyphenylalanine positron emission tomography/computed tomography in the follow-up of medullary thyroid carcinoma/ M. Luster, W. Karges, K. Zeich [et al.]// Thyroid. — 2010. — Vol. 20, № 5. — P. 527-533.

69. Codon-specific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2 / A. Machens, M. Brauckhoff, H.-J. Holzhausen [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 3999-4003.

70. Cohen M.S. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma/M.S. Cohen, J.F. Moley// J. Intern. Med. — 2003. — Vol. 253, № 6. — P. 616-626.

71. Comparison of calcium and pentagastrin tests for the diagnosis and follow-up of medullary thyroid cancer/ C. Colombo, U. Verga, C. Mian [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2012. — Vol. 97, № 3. — P. 905-913.

72. Complementary roles of 18F-DOPA PET/CT and 18F-FDG PET/CT in medullary thyroid cancer / S. Kauhanen, C. Schalin-Jantti, M. Seppanen [et al.]// J. Nucl. Med. — 2011. — Vol. 52, № 12. — P. 1855-1863.

73. Complete surgical lymph node resection does not prevent authentic recurrences of medullary thyroid carcinoma / S. Franc, P. Niccoli-Sire, R. Cohen [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2001. — Vol. 55, № 3. — P. 403-409.

74. Consensus: Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 / M.L. Brandi, R.F. Gagel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 5658-5671.

75. Correlation between calcitonin levels and [(18)F]FDG-PET/CT in the detection of recurrence in patients with sporadic and hereditary medullary thyroid cancer / E. Skoura, I.E. Datseris, P. Rondogianni [et al.] // ISRN Endocrinol. — 2012. — P. 375231.

76. Costante G. Early diagnosis of medullary thyroid carcinoma: is systematic calcitonin screening appropriate in patients with nodular thyroid disease?// G. Costante, S. Filetti// Oncologist. — 2011. — Vol. 16, № 1. — P. 49-52.

77. Dackiw A.P. The surgical management of medullary thyroid cancer/A.P. Dackiw // Otolaryngol. Clin. North Am. — 2010. — Vol. 43, № 2. — P. 365-374.

78. Daniels G.H. Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada / G.H. Daniels // Thyroid. — 2011. — Vol. 21, № 11. — P. 1199-1207.

79. Dequanter D. Medullary thyroid cancer: surgical results and prognostic factors / D. Dequanter, P. Lothaire // Rev. Med. Liege. — 2010. — Vol. 65, № 7-8. — P. 450-452.

80. Detection rate of recurrent medullary thyroid carcinoma using fluorine-18 fluorodeoxyglucosepositron emission tomography: a meta-analysis/ G. Treglia, M.F. Villani, A. Giordano, V. Rufini// Endocrine. — 2012.

81. Diagnosis of medullary thyroid carcinoma by calcitonin measurement in fine-needle aspiration biopsy specimens / T. Kudo, A. Miyauchi, Y. Ito [et al.] // Thyroid. — 2007. — Vol. 17. — P. 635-638.

82. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer / A. Machens, P. Niccoli-Sire, J. Hoegel[et al.]//N. Engl. Med. — 2003. — № 349. — P. 1517-1525.

83. Elisei R. Advances in the follow-up of differentiated or medullary thyroid cancer / R. Elisei, A. Pinchera // Nat. Rev. Endocrinol. — 2012.

84. Estimated risk of pheochromocytoma recurrence after adrenal-sparingsurgery in patients with multiple endocrine neoplasia type 2A / R. Asari, C. Scheuba, K. Kaczirek, B. Niederle //Arch. Surg.. — 2006. — Vol. 141, № 12. — P. 1199-1205.

85. Evaluation of efficacy and clinical impact of (18)F-FDG-PET in the diagnosis of recurrent medullary thyroid cancer with increased calcitonin and negative imaging test/P. Gomez-Camarero, A. Ortiz-de Tena, I. Borrego-Dorado [et al.] // Rev. Esp. Med. Nucl. — 2011.

86. Fine needle aspiration cytology of medullary carcinoma of the thyroid with a focus on rare variants: a review of 78 cases /

S. Kaushal, V.K Iyer, S.R. Mathur, R. Ray // Cytopathology. — 2011. — Vol. 22, № 2. — P. 95-105.

87. FNAC diagnosis of medullary carcinoma thyroid: A report of three cases with review of literature / G. Mehdi, V. Maheshwari, H.A. Ansari [et al.] // J. Cytol. — 2010. — Vol. 27, № 2. — P. 66-68.

88. Fujita T. The treatment of medullary thyroid cancer / T. Fujita, M. Fujimori // Gan To Kagaku Ryoho. — 2009. — Vol. 36, № 10. — P. 1627-1631.

89. Functional nuclear medicine imaging of medullary thyroid cancer / M.F. Bozkurt, O. Ugur, E. Banti [et al.] // Nucl. Med. Commun. — 2008. — Vol. 29, № 11. — P. 934-942.

90. Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination / F. Weber, L. Shen, M.A. Aldred [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 2512-2521.

91. Genetic testing for familial cancer. Consequences of RET proto-oncogene mutation analysis in multiple endocrine neoplasia, type 2 / D.L. Learoyd, D.J. Marsh, A.L. Richardson [et al.] // Arch. Surg. — 1997. — Vol. 132, № 9. — P. 1022-1025.

92. Germline dinucleotide mutation in codon 883 of the retprotooncogene in multiple endocrine neoplasia type 2b without codon 918 mutation / O. Gimm, D.J. Marsh, S.D. Andrew [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3902-3904.

93. Hazard J.B. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid / J.B. Hazard, W.A. Hawk, G.Jr. Crile // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1959. — Vol. 19. — P. 152-161.

94. Hereditary medullary thyroid carcinoma in patients greater than 50years old/F.J. Quayle, R. Benveniste, M.K. DeBenedetti [et al.]// Surgery. — 2004. — Vol. 136, № 6. — P. 1116-1121.

95. Hereditary medullary thyroid carcinoma: the management dilemma / P. Zhou, J. Liu, S.W. Cheng, B. Wang [et al.] // Fam. Cancer. — 2011.

96. High-dose calcium and pentagastrin tests in patients with cured or persistent medullary thyroid cancer and in controls: comparison of the efficacy and the tolerance / C. Colombo, U. Verga, M. Perrino [et al.] // Proc. 14th Annual International Thyroid Congress. — Paris, 2010 (Abstract P-0923).

97. High frequency of bone/bone marrow involvement in advanced medullary thyroid cancer / E. Mirallié, J.P. Vuillez, S. Bardet [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 779-788.

98. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma / S.P. Toledo, D.M. Jr. Lourenço, M.A. Santos [et al.]// Clinics (Sao Paulo). — 2009. — Vol. 64. — P. 699-706.

99. Imaging medullary thyroid carcinoma with persistent elevated calcitonin levels / A.L. Giraudet, D. Vanel, S. Leboulleux [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — 41854190.

100. Impact of (18)F-FDG PET/CT for detecting recurrence of medullary thyroid carcinoma / E. Ozkan, C. Soydal, O.N. Kucuk [et al.] // Nucl. Med. Commun. — 2011. — Vol. 32, № 12. — P. 1162-1168.

101. Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas / T. Weber, T. Schilling, K. Frank-Raue [et al.] // Surgery. — 2001. — Vol. 130, № 6. — P. 1044-1049.

102. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience

in 10,864 patients with nodular thyroid disorders / R. Elisei, V. Bottici, F. Luchetti [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 163-168.

103. Importance of gender-specific calcitonin thresholds in screening for occult sporadic medullary thyroid cancer / A. Machens, F. Hoffmann, C. Sekulla, H. Dralle // Endocr. Relat. Cancer. — 2009. — Vol. 16. — P. 1291-1298.

104. Influence of lymph node metastases on survival in pediatric medullary thyroid cancer / M.V. Raval, C. Sturgeon, D.J. Bentrem [et al.]// J. Pediatr. Surg. — 2010. — Vol. 45, № 10. — P. 19471954.

105. Initial lymph node dissection increases cure rates in patients with medullary thyroid cancer / D.Y. Greenblatt, D. Elson, E. Mack [et al.]//Asian J. Surg.. — 2007. — Vol. 30. — P. 108-112.

106. Jaquet A.J. Ein fall von metastasierenden amyloidtumoren (lymphosarcoma) / A.J. Jaquet // Virchows Archiv. — 1906. — Vol. 185. — P. 251-267.

107. Karges W. Calcitonin determination for early diagnosis of medullary thyroid cancer / W. Karges // Chirurg. — 2010. — Vol. 81, № 7. — P. 620-626.

108. Krysiak R. Medullary thyroid cancer — the present state of art / R. Krysiak, B. Marek, B. Okopien // Endokrynol. Pol. — 2008. — Vol. 59, N5. — P. 446-455.

109. Lips C.J.M. Medullary thyroid carcinoma: role of genetic testing and calcitonin measurement / C.J.M. Lips, J.W.M. Hoppener, J.H.H. Thijssen // Ann. Clin. Biochem. — 2001. — Vol. 38. — P. 168-179.

110. Localization of medullary thyroid carcinoma after surgery using (11) C-methionine PET/CT: comparison with (18)F-FDG PET/CT /H.W. Jang,, J.Y. Choi, J.I. Lee [et al.]//Endocr. J. — 2010. — Vol. 57, № 12. — P. 1045-1054.

111. Long segment and short segment familial Hirschsprung's disease: variable clinical expression at the RET locus / P. Edery, A. Pelet, L.M. Mulligan [et al.] // J. Med. Genet. — 1994. — Vol. 31. — P. 602-606.

112. Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype / K. Frank-Raue, H. Buhr, H. Dralle [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 155. — P. 229-236.

113. Low frequency of germline mutations in the RETproto-oncogene in patients with apparently sporadic medullary thyroid carcinoma / C. Eng, L.M. Mulligan, D.P. Smith [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1995. — Vol. 43, № 1. — P. 123-127.

114. Machens A. Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer / A. Machens, H. Dralle // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2010. — Vol. 95, № 6. — P. 2655-2663.

115. Machens A. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer: value of pretherapeutic calcitonin levels/

A. Machens, K. Lorenz, H. Dralle // Ann. Surg. — 2009. — Vol. 250, № 2. — P. 305-310.

116. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / D.S. Cooper, G.M. Doherty,

B.R. Haugen [et al.] // Thyroid. — 2006. — Vol. 16, № 2. — P. 109-142.

117. Marchisotta S. Diagnosis of medullary thyroid cancer / S. Marchisotta, F. Pacini//F1000 Med. Rep. — 2009. — Vol. 1.

118. Measuring calcitonin in washout of the needle in patients undergoing fine needle aspiration with suspicious medullary thyroid cancer/P. Trimboli, F. Rossi, R. Baldelli [et al.]//Diagn. Cytopathol. - 2012. - Vol. 40, № 5. - P. 394-398.

119. Medullary Carcinoma / R.M. Tuttle, D.W. Ball, D. Byrd [et al.]// J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 20)10. - Vol. 8. - P. 512-530.

120. Medullary thyroid cancer: are practice patterns in the United States discordant from American Thyroid Association guidelines?/ B. Panigrahi, S.A. Roman, J.A. Sosa // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17, № 6. - P. 1490-1498.

121. Medullary thyroid cancer: clinico-pathological profile and outcome in a tertiary care center in North India / P.K. Mehrotra, A. Mishra, S.K. Mishra [et al.] // World J. Surg. — 2011. — Vol. 35, № 6. - P. 1273-1280.

122. Medullary thyroid cancer: It is a pain in the neck? / M.A. Guerrero, S. Lindsay, I. Suh [et al.]// J. Cancer. — 2011. — Vol. 2. - P. 200-205.

123. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association / R.T. Kloos, C. Eng, D.B. Evans [etal.]//Thyroid. - 2009. - Vol. 19. - P. 565-612.

124. Medullary thyroid cancer: multivariant analysis of prognostic factors influencing survival / S.L. Hyer, L. Vini, R. Hern, C. Harmer // Eur. J. Surgery Onc. - 2000. - Vol. 26, № 7. - P. 686-690.

125. Medullary thyroid cancer: RET testing of an archival material/ C. Godballe, G. Jorgensen, A.M. Gerdes [et al.]// Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 267, № 4. - P. 613-617.

126. Medullary thyroid carcinoma/F. Pacini, M.G. Castagna, C. Cipri, M. Schlumberger // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). — 2010. - Vol. 22, № 6. - P. 475-485.

127. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course / S. Leboulleux, J.P. Travagli, B. Caillou [et al.]// Cancer. - 2002. - Vol. 94, № 1. - P. 44-50.

128. Medullary thyroid carcinoma cell lines contain a self-renewing CD133+ population that is dependent on Ret proto-onco-gene activity /Wen Zhu, Tao Hai, Lei Ye, Gilbert J. Cote // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 1. - P. 439-444.

129. Medullary thyroid carcinoma identified within the first year of life in children with hereditary multiple endocrine neoplasia type 2A (codon 634) and 2B /D. Zenaty, Y. Aigrain, M. Peuchmaur [et al.]//Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160. - P. 807-813.

130. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B / M.A. Skinner, M.K. DeBenedetti, J.F. Moley [et al.] // J. Pediatr. Surg. -1996. - Vol. 31, № 1. - P. 177-82.

131. Medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B/D.S. O'Riordain, T. O'Brien [et al.]// Surgery. - 1994. - Vol. 116, № 6. - P. 1017-1023.

132. Medullary thyroid carcinoma: a 20-year experience from a centre in South India / P. Finny, J.J. Jacob, N. Thomas [et al.] // ANZ J. Surg. - 2007. - Vol. 77, № 3. - P. 130-134.

133. Medullary thyroid carcinoma: comparison with papillary thyroid carcinoma and application of current sonographic criteria / S. Lee, J.H. Shin, B.K. Han, E.Y. Ko // Am. J. Roentgenol. — 2010. - Vol. 194, № 4. - P. 1090-1094.

134. Medullary thyroid carcinoma: long-term outcomes of surgical treatment/ D.T. Abraham, T.H. Low, M. Messina [et al.]// Ann. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 219-225.

135. Medullary thyroid carcinoma: the comparison of the hereditary and sporadic types of cancer / Z. Wygoda, M. Oczko-Wojciechowska, E. Gubala [et al.]//Endokrynol. Pol. — 2006. — Vol. 57, № 4. — P. 407-414.

136. Milan S.A. Current management of medullary thyroid cancer / S.A. Milan, J.A. Sosa, S.A. Roman // Minerva Chir. — 2010. — Vol. 65, № 1. — P. 27-37.

137. Molecular analysis of the RET and GDNF genes in a family with multiple endocrine neoplasia type 2a and hirschsprung disease / S. Borrego, C. Eng, B. Sánchez, [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 3361-3364.

138. Molecular basis of medullary thyroid carcinoma: The role of RET polymorphisms/L. Ceolin, D.R. Siqueira, M. Romitti [et al.]//Int. J. Mol. Sci. — 2012. — Vol. 13, № 1. — P. 221-239.

139. Moley J.F. Evidence-based approach to the management of sporadic medullary thyroid carcinoma / J.F. Moley, E.A. Fi-alkowski//WorldJ. Surg.. — 2007. — Vol. 31,№5. — P. 946-956.

140. Moley J.F. Medullary thyroid carcinoma: management of lymph node metastases / J.F. Moley // J. Natl. Compr Canc. Netw. — 2010. — Vol. 8. — P. 549-556.

141. Morrison P.J. Genetic aspects of familial thyroid cancer/ P.J. Morrison, A.B. Atkinson //The Oncologist. — 2009. — Vol. 14, № 6. — 571-577.

142. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an endocrine disorder / D.S. O'Riordain, T. O'Brien, T.B. Crotty [et al.]// Surgery. — 1995. — Vol. 118, № 6. — P. 936-942.

143. Mutation of RET codon 768 is associated with the FMTC phenotype / L.M. Boccia, J.S. Green, C. Joyce [et al.] // Clin. Genet. — 1997. — Vol. 51, № 2. — P. 81-85.

144. Mutational screening of RET, HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, AKT1, and CTNNB1 in medullary thyroid carcinoma / H.-J. Schulten, J.Al-Maghrabi, K. Al-Ghamdi[etal.]//Anticancer Research. — 2011. — Vol. 31, № 12. — P. 4179-4183.

145. Nagi R. Highly penetrant hereditary cancer syndromes / R. Nagy, K. Sweet, C. Eng // Oncogene. — 2004. — Vol. 23, № 38. — P. 6445-6470.

146. Natural history, diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients / M.R.. Pelizzo, I.M. Boschin, P. Bernante [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 33, № 4. — P. 493-497.

147. New therapeutic approaches to treat medullary thyroid carcinoma/M. Schlumberger, F. Carlomagno, E. Baudin [etal.]// Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 4. — P. 22-32.

148. Niccoli-Sire P., Conte-devolx B. Medullary thyroid carcinoma/P. Niccoli-Sire, B. Conte-devolx// Ann. Endocrinol. — 2007. — Vol. 68. — P. 325-331.

149. Ogilvie J.B. Indication and timing of thyroid surgery for patients with hereditary medullary thyroid cancer syndromes / J.B. Ogilvie, E. Kebebew // J. Natl. Compr. Canc. Netw. — 2006. — Vol. 4. — P. 139-147.

150. Pamidronate improves the quality of life and induces clinical remission of bone metastases in patients with thyroid cancer/ G. Vitale, F. Fonderico, A. Martignetti [et al.] // Br. J. Cancer. — 2001. — Vol. 84, № 12. — P. 1586-1590.

151. Panigrahi B. Medullary thyroid cancer: are practice patterns in the United States discordant from American Thyroid Association guidelines?/ B. Panigrahi, S.A. Roman, J.A. Sosa // Ann. Surg. Oncol. — 2010. — Vol. 17, № 6. — P. 1490-1498.

152. Papaparaskeva K. Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland / K. Papaparaskeva, H. Nagel, M. Droese//Diagn. Cytopathol. — 2000. — Vol. 22. — P. 351-358.

153. Pasieka J.L. The palliative role of 131I-MIBG and 111In-octreotide therapy in patients with metastatic progressive neuroendocrine neoplasms / J.L. Pasieka, A.J. McEwan, O. Rorstad//Surgery. — 2004. — Vol. 136, № 6. — P. 1218-1226.

154. Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer / A. Machens, R. Hinze, O. Thomusch, H. Dralle// World J. Surg. — 2002. — Vol. 26, № 1. — P. 22-28.

155. Pearse A.G.E. The diffuse neuroendocrine system and the APUD concept/A.G.E. Pearse//Med. Biol. — 1977. — Vol. 55, № 3. — P. 149-156.

156. Penetrance of inherited medullary thyroid carcinoma and genotype-phenotype correlation in a large multiple endocrine neoplasia type 2A family with C634Y RET mutation / B. Gonzalez.-Yebra, M.E. Medrano, A. Mantilla [et al.] // Endocr. Pathol. — 2003. — Vol. 14, № 1. — P. 71-80.

157. Persistent hypercalcitoninemia in patients with medullary thyroid cancer / C. Misso, F. Calzorali, E. Puxeddu [et al.] // Tumori. — 2009. — Vol. 95, № 4. — P. 484-487.

158. Postoperative radiotherapy for advanced medullary thyroid cancer — local disease control in the modern era / D.L. Schwartz, V. Rana, S. Shaw [et al.] // Head Neck. — 2008. — Vol. 30, № 7. — P. 883-888.

159. Predictive value of pentagastrin test for preoperative differential diagnosis between C-cell hyperplasia and medullary thyroid carcinoma in patients with moderately elevated basal calcitonin levels/F. Milone, V. Ramundo, M.G. Chiofalo [et al.]// Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2010. — Vol. 73, № 1. — P. 85-88.

160. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules / G. Costante, D. Meringolo, C. Durante [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 450-455.

161. Preventive thyroidectomy in patients with hereditary medullary thyroid carcinoma found heterozygote for mutant RET proto-oncogene / K. Evangelos, M.S. Theodoros, F. Theofanis [et al.] // Pediatr. Endocrinol. Rev. — 2010. — Vol. 8, № 2. — P. 108-113.

162. Procalcitonin levels predict clinical course and progressionfree survival in patients with medullary thyroid cancer / M.A. Walter, C. Meier, T. Radimerski [et al.] // Cancer. — 2010. — Vol. 116, № 1. — P. 31-40.

163. Prognostic factors of survival without clinical recurrences in medullary thyroid carcinoma: apropos of 52 operated cases / P. Raffaitin, A. Hamy, E. Mirallie [et al.] // Ann. Endocrinol. (Paris). — 1999. — Vol. 60, № 6. — P. 435-442.

164. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doublin-time in patients with medullary thyroid carcinoma / J. Barbet, L. Campion, F. Kraeber-Bodere [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90, № 11. — P. 6077-6084.

165. Prognostic value of clinical, histological and immunohis-tochemical features in medullary thyroid cancer / A. Rios, J.M. Rodriguez, B. Febrero [et al.]//Med. Clin. (Barc.). — 2011.

166. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times / A.L. Giraudet, A. Al-Ghulzan, A. Auperin [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 158. — P. 239-246.

167. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A/M.A. Skinner, J.A. Moley, W.G. Dilley [etal.]//N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353, № 11. — P. 1105-1113.

168. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia: the impact of molecular mechanisms of RET proto-oncogene /A. Frilling, F. Weber, C. Tecklenborg, C.E. Broelsch // Langenbecks Arch. Surg. — 2003. — Vol. 388, № 1. — P. 17-26.

169. Prospective evaluation of 68Ga-DOTA-NOC PET-CT in patients with recurrent medullary thyroid carcinoma: comparison with 18F-FDG PET-CT/ N. Naswa, P. Sharma, S. Suman Kc [et al.]//Nucl. Med. Commun. — 2012.

170. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level/ A Machens, U. Schneyer, H.-J. Holzhausen, H. Dralle // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 2029-2034.

171. Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuroendocrine tumours / G. Kaltsas, A. Rockall, D. Papa-dogias [et al.]// Eur. J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 151. — P. 15-27.

172. Redding A.H. Normal preoperative calcitonin levels do not always exclude medullary thyroid carcinoma in patients with large palpable thyroid masses / A.H. Redding, S.N. Levine, M.R. Fowler// Thyroid. — 2000. — Vol. 10, № 10. — P. 919-922.

173. Reference range of serum calcitonin levels in humans: influence of calcitonin assays, sex, age, and cigarette smoking / M. d'Herbomez,, P. Caron, C. Bauters [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 157. — P. 749-755.

174. Response to [90Yttrium-DOTA]-TOC treatment is associated with long-term survival benefit in metastasized medullary thyroid cancer: a phase ii clinical trial/F. Iten, B. Muller [et al.]// Clin. Cancer Res. — 2007. — Vol. 13. — P. 6696-6702.

175. RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center/R. Elisei, C. Romei, B. Cosci [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2007. — Vol. 92. — P. 4725-4729.

176. RET genetic screening of sporadic medullary thyroid cancer (MTC) allows the preclinical diagnosis of unsuspected gene carriers and the identification of a relevant percentage of hidden familialMTC (FMTC)/ C. Romei, B. Cosci, G. Renzini [et al.]// Clin. Endocrinol (Oxf). — 2011. — Vol. 74, № 2. — P. 241-247.

177. RET mutations in exons 13 and 14 of FMTC patients / A. Bolino, I. Schuffenecker, Y. Luo [et al.]// Oncogene. — Vol. 10, № 12. — P. 2415-249.

178. Review of multiple endocrine neoplasia type 2a in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis / G. Szinnai, C. Meier, P. Komminoth, U.W. Zumsteg // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111. — P. e132-e139.

179. Role of [(18)F]FDG-PET/CT in the detection of occult recurrent medullary thyroid cancer / E. Skoura, P. Rondogianni, M. Alevizaki [et al.]// Nucl. Med. Commun. — 2010. — Vol. 31, № 6. — P. 567-575.

180. Roman S. Medullary thyroid cancer: early detection and novel treatments / S. Roman, P. Mehta, J.A. Sosa // Curr. Opin. Oncol. — 2009. — Vol. 21, № 1. — P. 5-10.

181. Roman S. Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic, clinical, and pathologic predictors of survival in 1252 cases / S. Roman, R. Lin, J.A. Sosa // Cancer. — 2006. — Vol. 107. — P. 2134-2142.

182. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular

thyroid diseases / J.R. Hahm, M.S. Lee, Y.K. Min [et al.] // Thyroid. - 2001. - Vol. 11, № 1. - P. 73-80.

183. Sakorafas G.H. The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy /

G.H. Sakorafas, H. Friess, G. Peros // Endocr. Relat. Cancer. — 2008. - Vol. 15. - P. 871-884.

184. Sensitivity and prognostic value of positron emission tomography with F-18-Fluorodeoxyglucose and sensitivity of immunoscintigraphy in patients with medullary thyroid carcinoma treated with anticarcinoembryonic antigen-targeted radioimmunotherapy / A. Oudoux, P.-Y. Salaun, C. Bournaud [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 4590-4597.

185. Single missense mutation in the tyrosine kinase catalytic domain of the RET protooncogene is associated with multiple endocrine neoplasia type 2B / K.M. Carlson, S. Dou, D. Chi [et al.]. - PNAS. - 1994. - Vol. 91. - P. 1579-1583.

186. Sippel R.S. Current management of medullary thyroid cancer / R.S. Sippel, M. Kunnimalaiyaan, H. Chen // The Oncologist. - 2008. - Vol. 13, № 5. - P. 539-547.

187. Sipple H. Multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes: historical perspectives / H. Sipple // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1984. - Vol. 32, № 4. - P. 219-221.

188. Smith D.P. Germline mutation of RET codon 883 in two cases ofde novo MEN2B / D.P. Smith, C. Houghton, B.A. Ponder// Oncogene. - 1997. - Vol. 15, № 10. - P. 1213-1217.

189. Surgical management of sporadic medullary thyroid cancer/ S. Noullet, C. Tresallet, G. Godiris-Petit [et al.]// J. Visc. Surg. - 2011. - Vol. 148, № 4. - P. e244-e249.

190. Surgical strategy in a kindred with a rare RET proto-oncogene mutation of variable penetrance with regard to multiple endocrine neoplasia / M. Colombo-Benkmann, J. Bramswig, W. Hoppner [et al.] //World J. Surg.. - 2002. - Vol. 26, № 10. -P. 1286-1290.

191. Surgical treatment and prognosis analysis on medullary thyroid carcinoma / Z.X. Zhang, Z.J. Li, P.Z. Tang [et al.] // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. — 2011. — Vol. 46, № 3. - P. 209-213.

192. Targeted radionuclide therapy for patients with metastatic medullary thyroid carcinoma / R. Gao, R. An, Y. X. Zhang,

H.J. Biersack// honghua Zhong Liu Za Zhi. — 2006. — Vol. 28, № 8. - P. 621-624.

193. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis / C. Eng, D. Clayton, I. Schuffenecker [et al.]// JAMA. - 1996. - Vol. 276, № 19. - P. 1575-1579.

194. The RET gene and medullary thyroid cancer: from mutations to the planning of therapy / G. Conzo, R. Ruggiero, A. Palazzo [et al.]// Chir. Ital. - 2009. - Vol. 61, № 5-6. -P. 531-538.

195. The role of radiotherapy in the management of elevated calcitonin after surgery for medullary thyroid cancer / N. Fersht, L. Vini, R. A'Hern, C. Harmer// Thyroid. — 2001. — Vol. 11, № 12. - P. 1161-1168.

196. The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders: results from 2733 consecutive patients /

G. Chambon, C. Alovisetti, C. Idoux-Louche [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2011. — Vol. 96, № 1. — P. 75-81.

197. Two germline missense mutations at codons 804 and 806 of the RET proto-oncogene in the same allele in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation /

A. Miyauchi, H. Futami, N. Hai [et al.]// Jpn. J. Cancer Res. — 1999. — Vol. 90, № 1. — P. 1-5.

198. Ultrasonographic features of medullary thyroid carcinoma and their diagnostic values / S. Cai, H. Liu, W.B. Li [et al.] // Chin. Med. J. (Engl.). — 2010. — Vol. 123, № 21. — P. 30743078.

199. Ultrasonographic findings of medullary thyroid cancer: differences according to tumor size and correlation with fine needle aspiration results/N. Choi, W.-J. Moon, J.H. Lee [et al.]//Acta Radiol. — 2011. — Vol. 52, № 3. — P. 312-316.

200. Ultrasonographic findings of medullary thyroid carcinoma: a comparison with papillary thyroid carcinoma / S.H. Kim,

B.S. Kim, S.L. Jung [et al.] // Korean J. Radiol. — 2009. — Vol. 10. — P. 101-105.

201. Valle L. A. The prevalence of occult medullary thyroid carcinoma at autopsy / L.A. Valle, R. Kloos// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. E109-E113.

202. When should thyroidectomy be performed in familial medullary thyroid carcinoma gene carriers with non-cysteine RET mutations? / P. Niccoli-Sire, A. Murat, [et al.] // Surgery. — 2003. — Vol. 134, № 6. — P. 1029-1036.

203. Williams E.D. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid / E.D. Williams / J. Clin. Pathol. — 1966. — Vol. 19. — P. 114-118.

204. Williams E.D. Pathological and clinical findings in a series of 67 cases of medullary carcinoma of the thyroid/ E.D. Williams, C.L. Brown, I. Doniach / J. Clin. Pathol. — 1966. — Vol. 19. — P. 103-113.

205. Wu L.S. Medullary thyroid cancer: an update of new guidelines and recent developments/ L.S. Wu, S.A. Roman, J.A. Sosa // Curr. Opin. Oncol. — 2011. — Vol. 23, № 1. — P. 22-27.

OmpuMaHO 26.11.14 M