CC BY
22
УДК 616.441-07:616.153.96-07 DOI: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166110
Макар Р.Д., Вовк В.1., Павловський 1.М.
Льв1вський нацюнальний медичний ун1верситет ¡мен1 Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
Пухлинн маркери в сироватц кровi при захворюваннях щитоподiбноí залози
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(2):158-164. doi: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166110
Резюме. У статт висвтлена роль сироваткових пухлинних MapKepiB у д':агностиц1 та лкуванн захворю-вань щитопо^бно)' залози, передуам рiзних форм раку. Систематизовано кл'н'чн'! показання до призна-чення та сучасн рекомендацп щодо оцнки результат¡в визначення тиреоглобул'му, кальцитонну, раково-ембронального антигена. Наведено перспективи використання теств на прокальцитонн, хромогранн А, а також окремих молекулярно-генетичних досл'щжень.
Ключовi слова: щитопо^бна залоза; пухлинн маркери; тиреоглобул'м; кальцитонн
Завдяки можливостям сучасно! лабораторно! да-агностики все доступшшим стае визначення в пери-феричнш кровi рiзноманiтних пухлинних маркерiв. Вони вщграють певну роль у дiагностицi злояюсних захворювань, особливо в процес спостереження за пролiкованими пацiентами; це стосуеться i щито-подiбноl залози (ЩЗ). Однак у реальнiй клтчнш практицi цю роль доволi часто або недоощнюють, або перебiльшують, що не в останню чергу обумов-лено браком практично-орiентованоI шформацп. Потреба заповнити цю шшу спонукала нас ще раз проаналiзувати сучасну лгтературу, рекомендацГ! провiдних фахiвцiв та, з урахуванням власного до-свщу, окреслити прикладш аспекти означено! теми. При цьому ми вважали за дощльне охарактеризува-ти передусiм лабораторнi тести, яю вже стали звич-ними для украшських лiкарiв, а також згадати п, що мали б стати доступними в майбутньому.
Тиреоглобулiн
Тиреоглобулш (ТГ) е йодовмiсним глжопроте-!ном з молекулярною масою 660 кД, який вiдiграе важливу роль у сиш^ та депонуваннi тиреощних гормошв. ТГ в органiзмi синтезуеться лише тирео-цитами i секретуеться в просвгт фолiкулiв iз наступ-ним гiдролiзом та звiльненням активних гормошв
тироксину i трийодтиронiну, цi процеси вщбува-ються пiд контролем тиреотропного гормону (ТТГ). Таким чином, ТГ являе собою форму збертання тирео!дних гормонiв у колощ, забезпечуючи потра-пляння !х у кров'яне русло впродовж декшькох тиж-нiв, якщо функц1я ЩЗ не порушена.
У нормi незначна кiлькiсть синтезованого ТГ по-трапляе через базальну мембрану безпосередньо в кров; при цьому його концентрацiя не перевищуе 50 нг/мл (мкг/л). До реч^ саме прогрес лабораторно! дiагностики (вщ часу впровадження в клiнiчну практику радгамунолопчного аналiзу) зруйнував колишнi уявлення про ТГ як «секвестрований антиген». Вважаеться, що юнуе кореляцiя мж рiв-нем сироваткового ТГ i масою ЩЗ за формулою: 1 нг/мл « 1 г тиреохдно! тканини. За даними сучас-них дослiджень, вмiст ТГ серед здорово! популяцп перебувае в межах 3~40 мкг/л [1]. Проте за умов йодного дефщиту концентрац1я його суттево зрос-тае у зв'язку iз стимулюючим впливом ТТГ на ЩЗ, що призводить до збшьшення ц маси.
З iншого боку, дiагностична цiннiсть визначення ТГ сироватки суттево залежить вiд методики лабораторного аналiзу, причому ступiнь вщтворення результатiв знаходиться в межах вщ 70 до 130 % [2]. Важливим кроком на шляху подолання цих розбж-
© <Мжнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Макар Роман Дмитрович, кандидат медичних наук, доцент кафедри ендокринологи, Львiвський нацюнальний медичний унiверситет iменi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, 79010, УкраТна; e-mail: rodmak56@gmail.com
For correspondence: Roman Makar, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Pekarska St., 69, Lviv, 79010, Ukraine; e-mail: rodmak56@gmail.com
ностей стала розробка мiжнародного еталонного стандарту CRM-457, однак це не виршило проблему остаточно.
За фiзiологiчних умов спостер1гаються певн ко-ливання концентрацп ТГ у сироватщ. Р1вень його зростае у друг1й половин1 менструального циклу та пщ час ваг1тност1, що вказуе на ймов1рний вплив естрогешв на секрец1ю цього б1лка, а також у перш1 дн1 життя (корелюе з вм1стом ТТГ). Пд час гестаци додатковий стимулюючий вплив на р1вень ТГ про-являе хорютчний гонадотроп1н людини; не дивно, що «нормативна» параметри ТГ для ваптних дотепер вщсутн1 [3]. Середт показники ТГ вищ1 у курщв, 1 нав1ть у новонароджених, матер1 яких палили п1д час ваптносп.
Пдвищення вмсту ТГ у сироватщ кровi понад норму не е чимось специфiчним, осюльки спостер1га-еться при багатьох патолопчних ураженнях р1зного генезу 1 травматичних ушкодженнях ЩЗ, включаю-чи л1кувальн1 й навиъ д1агностичн1 машпуляцп [2, 4]. Скашмо, його виявляють протягом двох-трьох тижшв п1сля тонкоголково! асшрацшно! бюпси, а також упродовж одного-двох мюящв тсля опера-ц1й на ЩЗ, у тому числ1 м1крох1рург1чних. Як правило, р1вень ТГ корелюе з розм1рами зоба, проте не дае змоги диференщювати природу того чи шшого захворювання ЩЗ. Загалом концентрацш ТГ зале-жить в1д кшькох основних чинник1в:
— к1лькост1 диференцшовано! тиреохдно! тка-нини;
— ступеня деструкцп фол1кул1в ЩЗ;
— штенсивносп ТТТ-стимуляци.
Для лжарсько! практики найбшьше значення мае визначення ТГ як пухлинного маркера п1сля радикального л1кування (тиреохдектоми, як правило, в поеднанш з рад1ойодабляц1ею) диференцшова-ного раку ЩЗ (ДРЩЗ), оск1льки в таких пащенпв не повинно залишатись тиреощно'1 тканини, отже в сироватщ не мае визначатись ТГ. Перше визначення р1вня ТГ, а також антитш до нього доцшьне через 6—12 тижшв тсля тиреохдектомп з подальшим мон1торингом у прийняп для ДРЩЗ 1нтервали [5].
Рашше вважалося, що наростання р1вня ТГ у процес спостереження — понад 4 нг/мл на фон супресивно! гормонотерапп та понад 10 нг/мл у хворих, яю не отримують супресивних доз лево-тироксину чи не пройшли курсу радюйодтерапп, з високою точн1стю вказуе на рецидив пухлини або вщдалет метастази [6]. Особливо висою показники рееструють за наявносп множинних к1сткових 1/або легеневих метастаз1в. Як свщчить власний досвщ, у пац1ент1в 1з генерал1зованим ДРЩЗ р1вень ТГ може досягати 1000 нг/мл 1 бшьше.
Останн1ми роками вказаш критери стали жор-стюшими, до того ж почали враховувати ще й сти-мульований ТТГ р1вень ТГ, оск1льки з'ясувалося, що базальний р1вень ТГ не завжди е над1йним критер1ем в1дсутност1 прогресування чи рецидиву ДРЩЗ. Досягти високого вмюту ТТГ (> 25 мМО/л) можна двома шляхами: припиненням супресивно!
терапп левотироксином на 4—6 тижнiв (у pa3i моно-терапп лiотиронiном — до двох тижшв) або застосу-ванням людського рекомбiнантного тиреотропiну (rhTSH) по 0,9 мг в/м упродовж двох дiб перед ана-лiзом; за можливостi другому варiанту слщ надавати перевагу. На думку бшьшосп фахiвцiв, граничний рiвень сироваткового ТГ на raí супресивно! терапп, який вщповщае дуже низькому ризику рецидиву пухлини, становить 0,1 нг/мл, низькому ризику —
1 нг/мл. При вищих показниках ТГ ризик зростае, особливо тсля 10 нг/мл. Концентрацiя стиму-льованого ТГ менша за 1 нг/мл практично виклю-чае ризик вщновлення хвороби, а показник понад
2 нг/мл вважаеться пщозршим. Автори проспективного французько-ггалшського дослщження по-рiвняли iнформативнiсть визначення базального та стимульованого ТГ у процес спостереження за 715 хворими на ДРЩЗ [7]. Для базального ТГ чутливють становила 72 %, специфiчнiсть — 86 %, а для стимульованого — 78 i 90 % вщповщно. Дослщники не бачать сенсу в застосуванш ТТГ-стимуляцИ, якщо рiвень ТГ на тл1 терапп левотироксином через 3 мь сяцi пiсля радюйодабляцп не перевищуе 0,27 нг/мл.
Слiд пам'ятати про можливу помилкову ш-терпретацiю результату визначення ТГ внаслщок впливу вщповщних автоантитiл (АТ-ТГ) у значних концентрац!ях; тому ЗСх необхщно завжди визначати паралельно. У раз! високого вмюту АТ-ТГ результат анал!зу ТГ сироватки не може вважатися в1ропдним. Щ антитша зазвичай помилково занижують показники ТГ при тестуванш iмунохемiлюмiнесцентним (ICMA) та iмунорадiометричним (IRMA) методами, водночас завищуючи рiвень у разi застосування кла-сичного радiоiмунологiчного аналiзу (RIA); тако! штерференцп позбавлений менш доступний метод мас-спектрометрп. Незважаючи на те, що клшчне значення АТ-ТГ у хворих на ДРЩЗ не зрозумше, ЗСх наявнiсть упродовж бшьш н1ж одного року п1сля ти-реощектомп та радюйодабляцп, ймов1рно, вказуе на наявнють резидуально! тканини ЩЗ i не виключае пiдвищеного ризику рецидиву. В одному з досль джень частота рецидиву становила 49 % серед пащ-ентiв, у яких ТГ у сироватщ не визначався, а рiвень АТ-ТГ перевищував 100 Од/мл; натомють рецидив розвинувся лише в 3 % хворих, якщо ТГ у сироватщ також не визначався, проте рiвень АТ-ТГ був менше за 100 Од/мл [5]. Низький вмют АТ-ТГ не мае сутте-вого впливу на визначення ТГ.
Важливо наголосити, що з метою первинно! дiа-гностики захворювань ЩЗ тест на ТГ, по суп, не-придатний. Як уже згадувалось, пiдвищений вм1ст цього бшка трапляеться за будь-якою тиреощною патологiею, включаючи травму залози, тобто даний параметр не може вважатися сшциф1чним. Саме тому рутинне визначення його рiвня в сироватщ кро-ei на цьому emani недоцыьне. Яким би не виявився рiвень ТГ — нормальним чи пщвищеним, при збе-реженш ЩЗ вш аж н1як не повинен стати основою для вибору л^вально! тактики. Натомють реальна клшчна практика щороку демонструе нам сотн1
людей, безщльно наляканих пiдвищенням (здебшь-шого незначним) рГвня ТГ. yci ж завдяки 1нтернету «в курсЬ>, що ТГ — це виключно онкомаркер!
OKpiM цього, визначення ТГ можна використо-вувати як допом1жний критерш в деяких ситyацiях. Клiнiчний досвщ, зокрема авторiв ще! статтi, де-монструе чiткy кореляцiю м1ж динамжою концентраций цього бiлка та перебном деструктивних ти-рео'вдипв, передуем пiдгострого гранулематозного (де Кервена), а також шдукованих амiодароном або а-штерфероном. 1нколи його використовують для додатково! верифжацп екзогенного (медикаментозного) тиреотоксикозу; в цьому випадку харак-терне суттеве зниження вмiстy ТГ, у той час як при тиреотоксикозi ендогенного походження ТГ зазви-чай тдвищений. Ще одним показанням е уточнен-ня етюлогп природженого гшотиреозу, оскiльки при тирео'вднш аплазн ТГ у сироватщ вiдсyтнiй, а при гшоплазп чи ектопп — наявний. У пащен-тiв iз метастатичним ураженням без встановлено! первинно! пухлини, якi одночасно мають вyзловi змши ЩЗ, високий рiвень ТГ вiрогiдно вказуе на ДРЩЗ [2].
Цiкавi й доволi несподiванi результати отриман пiд час масштабного дослiдження EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition cohort), що тривало впродовж 1993—2009 рр. iз за-лученням 520 тис. yчасникiв iз 10 кра!н [8]. Встановлено, що ризик захворгги на ДРЩЗ, особливо фол^лярний, позитивно корелюе з концентра-цiею ТГ. Бiльше того, високий рiвень ТГ може до восьми роив передувати дiагнозy ДРЩЗ, у той час як низький рiвень ТТГ може асощюватися зi схиль-нiстю до його виникнення. Все ж автори не бачать шдстав використовувати обидва параметри з метою скриншгу.
Окремо варто згадати про значення ТГ у контек-стi проблеми йододефщитних захворювань (ЙДЗ). В 1994 рощ Всесвиня органiзацiя охорони здоров'я (ВООЗ) рекомендувала цей параметр як один iз кри-терпв забезпеченостi населення йодом. При цьому йшлося про Mediauy концентраций ТГ, яка, як i ме-дiана йодурГ! (МЙ), могла слугувати лише для enide-мiологiчних (когортних) дослщжень. Окремi автори [4] акцентують увагу на тому, що новшГ настанови ВООЗ/ЮН1СЕФ (2007 р.) припускають можливГсть використання ТГ i для iндивiдyального контролю покращення забезпечення органiзмy йодом. Хоча цглком зрозумГло: такий пщхд взагалi мае сyттевi обмеження з огляду на ютотний ступГнь залежностi концентраций ТГ вщ низки вищезгаданих чинникГв. Насправдi згаданi настанови розглядають вмГст ТГ у сироватщ датей шкГльного вГку як один i3 чутливих napaMempie йодного статусу в популяцп, який добре корелюе з йодyрiею та розмГром ЩЗ; при цьому пропонують спрощену методику — визначення ТГ у сухих плямах щльно! кровГ — для масових обсте-жень школярГв навiть у вщдалених районах з метою мошторингу споживання йоду (в поеднанш з шши-ми критер1ями!) [9]. Адже найкращi результати ви-
користання ТГ як шдикатора йодного забезпечення спостерГгаються саме в дГтей шкiльного вжу, оскгль-ки в них надзвичайно рiдко трапляються АТ-ТГ, i для ще! когорти Mediama ТГ < 13 мкг/л свщчить про достатне забезпечення йодом; натомють перспекти-ви його застосування в дорослих i особливо ваптних не такi обнадiйливi [3, 10]. Отож ми солщарш з пере-важаючою думкою, що ТГ сироватки сам по собi е недостатньо шформативним маркером йодного де-фщиту i може використовуватись з щею метою лише в комплексi з шшими загальновживаними шдика-торами ЙДЗ, передуам МЙ. Бгльш того, авторитет-нi дослiдники проблеми ЙДЗ чггко «прив'язують» показники ТГ до МЙ та вказують на U-подiбнy криву концентращй ТГ, тобто бiльшy частоту пГдви-щених значень ТГ у дггей не лише за умови йодного дефщиту (МЙ < 100 мкг/л), а й надмiрного споживання йоду (МЙ > 300 мкг/л) [1]. Зрештою, важко не погодитись з E.N. Pearce i K.L. Caldwell [3], яю стверджують, що «в даний час вщсутш перевiренi бiомаркери, яю дозволяють визначити йодний статус окремих пащенпв».
На завершення вважаемо за необхщне звернути увагу практикуючих лiкарiв на поширет в клшчнш практищ помилки, пов'язаш Гз застосуванням дано-го тесту:
— шаблонне призначення аналiзy на ТГ при лабораторному обстеженш тиреощного статусу пащ-ента;
— спроби диференщацн доброяюсних та зло-яюсних процесiв ЩЗ на пiдставi самого лише рГв-ня ТГ;
— використання ТГ як пухлинного маркера у хворих, в яких об'ем операщйного втручання був меншим, н1ж тотальна тиреощектомГя, або не проводилась радiойодабляцiя;
— залучення в процес монгторингу одного й того ж пащента рГзних методГв визначення ТГ, яю можуть ютотно вщрГзнятися за функщональною чутливютю, ступенем вщтворення результапв тощо;
— ¡гнорування можливого впливу АТ-ТГ, яю здатш спричинити неправдивГ (зазвичай хибноне-гативш) показники ТГ;
— орГентацГя лише на базальний (не стимульо-ваний ТТГ) рГвень ТГ.
Кальцитонiн
Кальцитонш (КТ) — пептидний гормон, що складаеться з 32 амшокислот; е продуктом секре-цГ! С-клгган, що належать до дифузно! нейроендо-кринно! системи (APUD), i бере участь в регуляцп гомеостазу кальщю. Референтш параметри коли-ваються залежно вщ стай (вищГ в чоловЫв), вГку, маси тГла пащента, рГвня кальщемп, шкщливих звичок (куршня), а також методу дослщження. Вза-галГ вважаеться, що нормальна концентрац1я КТ у сироватщ кровГ не перевищуе 10 пг/мл (нг/л). За даними лабораторГ! кишки Мейо, референтш зна-чення для дорослих (вщ 17 рокГв) становлять: жш-ки — < 7,6 пг/мл, чоловжи — < 14,3 пг/мл.
КТ вважаеться високочутливим i специфiчним маркером медулярного раку ЩЗ (МРЩЗ), при цьо-му, на вщмшу вщ ТГ, служить надшним критерiем як для первинно! дiагностики цього своерiдного виду новоутворень, так i з метою оцшки радикаль-ностi проведеного лiкування. Високий рiвень КТ (здебiльшого в дiапазонi вщ 200 до 10000 пг/мл) ви-являють у 95—98 % хворих на МРЩЗ. Ступiнь пщ-вищення даного гормону корелюе з масою пухлини, тобто розмiром первинного вогнища та кiлькiстю метастазiв (бшьшою мiрою для родинно! форми медулярного раку, н1ж для спорадично!) [11]. Скаж1мо, рiвень КТ понад 1000 пг/мл вщповщае середньому розмiру пухлини 25 мм, а рiвень до 100 пг/мл — 3 мм. Лише близько 5 % хворих i3 медулярною карциномою не демонструють ютотного пiдвищення рiвня КТ сироватки, зате в бГльшост з них зростае кон-центрацiя раково-ембрюнального антигена (РЕА); це вважаеться ознакою низько! диференцiацГi нео-плазми i вказуе на прший прогноз.
Оскшьки на доклГнГчних стадiях пухлини ба-зальний рiвень КТ не завжди виходить за меж1 ре-ферентних значень, чутливють методу може бути пщвищена шляхом застосування одного Гз стимуля-цГйних тестГв.
1. Пентагастриновий тест. Пентагастрин (син-тетичний аналог гастрину) вводять внутршньовен-но з розрахунку 0,5 мкг/кг протягом 15 с; КТ ви-значають до та через 2 i 5 хв тсля введення. РГвень КТ < 30 пг/мл рееструють у 96 % здорових осГб, вщ 30 до 50 пг/мл — у 4 %. РГвень стимульованого КТ понад 100 пг/мл надшно верифГкуе медулярний РЩЗ, а промГжний результат (30—100 пг/мл) вважаеться сумшвним, тобто не виключае наявнють С-клгтинно! гшерплазГ! чи медулярно! карциноми [11]. На сьогодш цей тест обмежено доступний з огляду на вщсутнють реестрацГ! препаратГв пентага-стрину в багатьох кра!нах.
2. Кальщевий тест. Кальцш (у формГ глюконату) вводять внутршньовенно з розрахунку 2,5 мг/кг зГ швидкГстю 10 мл/хв; КТ визначають до та через 1, 2 i 5 хв тсля введення [2]. Тест вважають позитивним за показниюв понад 130 пг/мл у жшок та 190 пг/мл у чоловтв.
При штерпретацГ! результатГв слщ пам'ятати, що в 5 % популяцп спостерГгаеться незначне пГд-вищення КТ, зумовлене гГперплазГею С-клгтин, не пов'язаною з МРЩЗ, або обумовлене рГзноманГт-ними позатиреощними причинами. Така ситуацГя може виникати в пащенпв Гз пернГцГозною анемь ею, хрошчною нирковою недостатнГстю, гострим панкреатитом, септичними станами, при лжуванш шпбггорами протонно! помпи, препаратами бюти-ну (> 5 мг/добу) i навиъ у здорових осГб пГсля зна-чного фГзичного навантаження. КрГм цього, трапля-ються випадки ектотчно! продукцГ! цього гормону дрГбноклГтинним раком легень, феохромоцитомою, карцино!дом чи нейроендокринними пухлинами шших локалГзацГй, однак тодГ результати стимуля-цГйних тестГв вщ'емт [2, 6, 12].
ПГсля первинного х1рурпчного лГкування МРЩЗ вмГст КТ сироватки залишаеться найчутливГшим критерГем його усшшносп або ж виявлення прогре-сування хвороби. РГвень цього маркера тсля опера-цГ! знижуеться поступово, тому оптимальний термш його першого контролю становить 2—3 мгсящ пГсля операцГ! [2, 5]. При нормалГзацГ! шсляоперацшно! концентрацГ! КТ 10-рГчне виживання хворих дося-гае 98 %. Вщсутнють пГдвищення базального рГвня КТ тсля стимуляцп пентагастрином вважаеться загальновизнаним критерГем вилГкування вГд медулярно! карциноми. Хоча латентш вогнища захво-рювання можуть не проявлятися впродовж трива-лого часу, проте вГрогГднГсть !х розпГзнавання прямо пов'язана з прогресуючим зростанням концентрацГ! КТ. Позитивний рГвень КТ до 150 пг/мл у проопе-рованих хворих вважаеться невисоким i може бути асоцшований з мГсцево-поширеним процесом; рГвень понад 150 пг/мл розцшюеться як вГрогщно пГдвищений i е сигналом для застосування ультразвукового дослГдження (УЗД) та шших методГв вГзу-алГзацГ!. ВмГст КТ > 1000 пг/мл, навиъ за вщсутностГ локорегюнальних ознак пухлини, з високою ймо-вГрнГстю вказуе на вщдалеш метастази, найчастГше в печшку [5]. Все ж ГнодГ трапляються пацГенти з низькими рГвнями КТ i РЕА, проте зГ значним мета-статичним ураженням.
Багато фахГвщв вважають, що зростання вмГсту КТ сироватки вдвГчГ за певний перюд часу е ефек-тивним прогностичним критерГем у системГ монГ-торингу хворих на МРЩЗ тсля первинного хГрур-пчного лГкування. За узагальненими даними, в разГ збГльшення базально! концентрацГ! КТ удвГчГ або бгльше в пром1жку до 6 мюящв 5- i 10-рГчне виживання становило 25 та 8 % вщповщно; вщ 6 мГсяцГв до 2 роюв — 92 i 37 %; понад 2 роки — 100 % [11]. Отже, шсляоперацшний мошторинг КТ е обов'язковим компонентом курацГ! пащенпв Гз МРЩЗ, виступа-ючи в ролГ вагомого шдикатора прогнозу цГе! складно! патологГ!.
Визначення КТ сироватки ще не так давно роз-глядали як единий чутливий i специфГчний метод скринГнгу серед родичГв хворих на родинну форму МРЩЗ [6]. Вона становить близько 20 % всГх С-клггинних карцином, може виступати самостш-но або бути складовою синдрому множинно! ендо-кринно! неоплазГ! 2А чи 2В типу (МЕН-2); це зде-бгльшого давало змогу своечасно встановити дГагноз та здГйснити адекватне лГкування. Ниш з щею метою спещалГзоваш лабораторГ! застосовують моле-кулярно-генетичне дослГдження, що започаткувало практичне втглення новГтньо! стратегГ! профГлакти-ки сГмейно! форми МРЩЗ шляхом тирео!дектомГ! в ранньому дитячому вщ [2, 12].
У лгтературГ тривае дискусГя навколо питання щодо використання КТ як скритнг-тесту у хворих на вузловий нетоксичний зоб. 1снуе немало при-хильниюв такого пГдходу, головним аргументом служить несприятливий прогноз МРЩЗ у разГ не-достатньо радикального первинного хГрурпчного
втручання, що тГсно пов'язано Гз запГзнГлою дГагнос-тикою. Водночас автори настанов Американсько! тирео!дно! асощащ! (АТА) 2015 року, присвячених вузловому зобу та ДРЩЗ, не змогли однозначно ш рекомендувати, нГ заперечити рутинне визначен-ня КТ сироватки у пацГентГв Гз тирео!дними вузла-ми через недостатню доказову базу [13]. Оновлеш клтчш рекомендацГ! з дГагностики та лжування МРЩЗ АТА-2015 аналГзують ГснуючГ контроверсГ!, залишаючи рГшення про доцГльнГсть такого скри-нГнгу на розгляд лжарГв конкретно! клГнГки [12].
З урахуванням нишшшх укра!нських реалГй навряд чи щею тотального скринГнгу можна вважати рацГональною, маючи на увазГ вГдносну рщкГсть медулярного раку (3—5 % уах випадкГв РЩЗ або 0,3—1,4 % уах вузлових утворень) та варпсть до-слГдження. ПодГбш аргументи фГгурують i в клшч-них рекомендацГях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) [5]. На наш погляд, серед величез-но! кГлькостГ хворих на вузловий нетоксичний зоб скриншг-тест на КТ показаний у групах ризику, а саме:
— при найменшш пГдозрГ на РЩЗ за даними УЗД чи шших обстежень;
— у разГ цитолопчно! верифГкацГ! РЩЗ без уточнения його морфолопчного варГанту;
— пащентам, якГ мають обтяжений родинний анамнез (МРЩЗ, синдром МЕН-2);
— пащентам, якГ мають ознаки чи пролжоваш з приводу патолопчних процесГв, потенщйно асо-цГйованих Гз МРЩЗ (феохромоцитома, первинний гшерпаратиреоз).
ОстаннГм часом ряд дослщниюв вказують на зменшення ролГ стимуляцГйних тестГв завдяки ютот-ному вдосконаленню методГв визначення базально-го КТ. Дшсно, протягом двох десятирГч комерцГйнГ тест-системи для визначення КТ сироватки ево-люцГонували до новитах двоступеневих хемГлю-мГнесцентних Гмунометричних методГв подвшних антитГл (ICMAs), якГ вщзначаються дуже високою специфГчнГстю для мономерного КТ [12]. Вщповщ-но, ймовГршсть перехресних реакцГй з подГбними пептидами, як i вплив на результати аналГзу низки патологГчних чи фГзюлопчних станГв, зведенГ до мь шмуму. На практицГ, враховуючи варГабельнГсть результата при використаннГ рГзних тест-систем, до-цГльно в кожного пащента послуговуватись одним i тим самим методом дослщження КТ.
Iншi пухлинн маркери
Раково-ембрюнальний антиген. Належить до он-кофетальних бГлкГв, у постнатальному перГодГ його синтез рГзко пригшчуеться. У практично здорових осГб вмют РЕА не перевищуе 2,5 нг/мл (у курщв — 5 нг/мл). Як уже згадувалось, у хворих на МРЩЗ по-ряд Гз пщвищенням рГвня КТ часто спостерГгаеться суттеве зростання концентрацГ! в сироватщ РЕА, тому при одночасному !х визначеннГ ймовГрнГсть ви-явлення захворювання зростае. Проте слщ мати на увазГ, що специфГчшсть даного тесту значно нижча,
оскшьки в1н бувае позитивним при новоутвореннях багатьох локалiзацiй (шлунково-кишкового каналу, легень, репродуктивно! системи в ж1нок), а нерщ-ко — при доброяюсних захворюваннях, тому в1н не надаеться для скрин1нгу МРЩЗ [6]. При встанов-леному дiагнозi медулярно! карциноми динамжа р1вня РЕА здатна виступати одним 1з ключових кри-терив ефективностi лiкування, в тому числ1 у випад-ках КТ-негативних пухлин. Через це на сучасному етат фахiвцi рекомендують завжди виконувати «по-двшний» аналiз КТ + РЕА, що набувае особливого значення для постх1рурпчного менеджменту хворих на МРЩЗ [5, 12]. Зокрема, якщо через 2—3 мюящ тсля операцп базальний рiвень КТ не визначаеть-ся, а РЕА перебувае в межах референтних значень, рекомендують щор1чний мониторинг вказаних мар-керiв, i лише в разi негативно! динамiки — додата^ обстеження. Натомiсть пацiентам, у яких визнача-еться КТ (особливо > 150 пг/мл) i шдвищений РЕА, необхiдно розширити дiагностичний пошук.
Прокальцитотн. Прокальцитонiн (ПКТ) е по-передником КТ i синтезуеться в С-клггинах ЩЗ 1з препрокальцитонiну. У здорових людей його вмют не перевищуе 0,5 нг/мл (здебшьшого — значно нижчий). Наразi ПКТ увшшов у кл1н1чну практику як 6юх1м1чний маркер для ранньо! дiагностики i контролю за перебiгом тяжких бага^альних ш-фекцiй або ускладнень, зокрема сепсису. Однак ще наприкшщ 80-х рок1в ХХ стол1ття було помiчено зростання р1вня ПКТ — паралельно з КТ — у хворих 1з МРЩЗ i деякими пухлинами легень. Польсью дослщники, пор1внявши iнформативнiсть чотирьох 61ох1м1чних маркерiв МРЩЗ, вказали на сильний кореляцшний зв'язок м1ж параметрами ПКТ i КТ [14]. У систематизованому огляд1 дослщжень з цього питання ПКТ названий надшним i перспективним сироватковим маркером МРЩЗ, який у бшьшосп випадюв не поступався КТ [15]. Автори навиъ при-пускають, що цей аналiз може замiнити визначення КТ у майбутньому.
Хромогратн А. Гранш належить до амейства кислотних 61лк1в, як1 е основним компонентом се-креторних гранул р1зних клггин, що е компонентами як класичних ендокринних залоз, так i APUD-системи. ц1 кл1тини — потенцшне джерело розвитку нейроендокринних пухлин. Омейство складаеться з 8 граншових 61лк1в: хромогранiн А, В, С (секреогра-н1н II), секреогранiн III, IV, V, VI та VEGF. Хромогратн А (Х^) був першим щентифжованим пред-ставником грашшв, в1н кодуеться генами CHGA/ CgA, розташованими на 14-й хромосом!. Одним 1з недолiкiв цього маркера е неспецифiчнiсть та вплив низки патолопчних процеав на збшьшення його концентрацп, що нерщко призводить до хибнопо-зитивних результатiв (такi як атрофiчний гастрит, порушення функци нирок, кардiальнi та ревмато-лог1чн1 захворювання) [16]. Незважаючи на ряд об-межень, Х^ залишаеться найцiннiшим маркером нейроендокринних пухлин, причому в планi як дiа-гностики, так i мошторингу.
Визначають шляхом iмуноферментного анал1зу, референтний дiaпaзон становить 27 ^ 94 нг/мл. За даними голландських дослiдникiв, сироватковий вмiст ХгА був найчаст1ше пщвищений у пaцieнтiв Í3 гастриномою (100 %), феохромоцитомою (89 %), карцинощними пухлинами (80 %), нефункщоную-чими пухлинами ендокринно! частини пщшлунко-во! залози (69 %) та МРЩЗ (50 %) [16]. Печено, що пiдвищенi рiвнi цього бГлка чiтко корелюють з об'емом неоплазми; отже, невеликi пухлини мо-жуть залишатися невиявленими. Автори дшшли висновку, що ХгА е найкращим загальним маркером нейроендокринних новоутворень, хоча його специфiчнiсть не може конкурувати з характерни-ми продуктами гормонально! секрецГ! бiльшостi таких пухлин. Водночас iснyе позитивний досвiд використання РЕА i ХгА як додаткових мaркерiв постхiрyргiчного монiторингy хворих на МРЩЗ у випадках негативного рiвня КТ сироватки перед оперaцiею [17].
Iншi пухлиноасоцтоват антигени. Сyчaснi лабо-раторГ! пропонують вражаючий перелiк дослщжень онкомaркерiв (окр1м розглянутих вище), т1ею чи шшою м1рою aсоцiйовaних з певними пухлинними захворюваннями. 1х визначення в сировaтцi кров1 при первинних новоутвореннях ЩЗ не мае штатного значення, проте може бути корисним для розт-знавання пухлин позатирео!дно! локалГзацГ!, зокре-ма за наявносп метaстaзiв у ЩЗ.
Молекулярно-генетична дiагностика
Роль спадкового компонента в розвитку МРЩЗ стала очевидною п1сля в1дкриття в 1993 роц1 специ-ф1чних гермiнальних мyтaцiй в протоонкогенi RET, локал1зованому на 10-й хромосом1. У розвинених кра!нах молекулярно-генетичний aнaлiз протоон-когена RET у вс1х пащенпв 1з медулярною карциномою належить до стандартних та обов'язкових, створеш нацюнальш регiстри МРЩЗ i синдрому МЕН, працюють спешал1зоваш генетичнi лабо-раторГ!, д1ють програми генетичного родинного скриншгу [2, 11, 12]. ОскГльки йдеться про молеку-лярно-генетичний aнaлiз ДНК, видГлено! з клтин периферично! кров1, обговорення цього надваж-ливого питання виходить за межi тематики дано! статп.
Водночас заслуговуе на увагу новий перспектив-ний метод дiaгностики — так звана рщинна 61опс1я (liquid biopsy). в1н передбачае використання рщин оргaнiзмy (нaйчaстiше — кров1) з метою щентифжа-цг! в1льно циркулюючих пухлинних кл1тин, безкль тинно! пухлинно! ДНК або РНК. При дослщженш фрагмент1в циркулюючо! пухлинно! ДНК (ctDNA) зд1йснюють пошук специф1чних мутац1й, в1домих як «мутацГ! соматичних драйвер1в», використовую-чи нов1тн1 методи цифрово! пол1меразно! ланцюго-во! реакцГ! або секвенування ДНК. 1снуе кГлька сут-тевих кл1н1чних переваг р1динно! б1опсГ!, серед яких фах1вц1 вказують на !"! роль в раннш д1агностиц1 раку та прогнозуванн1, зокрема верифжацГ! прогресуван-
ня неоплазми або оцгнки вгдповщг на лiкування [18]. Наведен переваги поступово стають реальнiстю для менеджменту хворих на рак ЩЗ, при цьому метод дае можливгсть порiвняти отриманi результати з традицгйними пухлинними маркерами, що вико-ристовуються для монiторингу пацiентiв, такими як ТГ чи КТ.
Наразi гснуе ряд обмежень для широкого практичного використання нового пгдходу. За результатами дослгджень ITOG (International Thyroid Oncology Group), для папглярного та МРЩЗ частота сшввщношення результатгв ргдинно! бгопсг! та мутацш, фактично виявлених у тканинi пухлини пацгента, становила менше 50 %; натомгсть у пацг-ентiв з анапластичним раком ЩЗ спiввiдношення результатгв ргдинно! i тканинно! бiопсГi перевищило 80 % [19]. Ймовгрно, ргдинна бгопсгя вгдгграватиме бгльшу роль у виявленнг прогресування ргзних типгв новоутворень ЩЗ та !х вгдповГдГ на лгкування. На-приклад, у пацгентгв гз медулярною карциномою виявлення циркулюючо! ДНК, яка мгстить мутацгю RET M918T, е кращим критергем виживання, нгж час подвоення КТ сироватки [19]. При анаплас-тичному раку ЩЗ, для якого вгдсутнг стандартнг сироватковг маркери, ргдинна бгопсгя може бути ви-користана як раннш гндикатор реакцг! або !"! вгдсут-ностг на лгкування.
Сподгваемось, що генетичний скрингнг в Укра!-нг рангше чи пгзнгше увгйде в стандартний алгоритм обстеження при пгдозрг на спадковий характер новоутворень ЩЗ. Проте вже зараз, за обмежених можливостей, ретельне вивчення гндивгдуального та родинного анамнезу пацгента, ширше г рацго-нальне використання лабораторного обстеження на КТ, РЕА, а також ХгА, ПКТ, кальцгй, паратгор-мон, катехоламгни, дають змогу суттево полгпши-ти передоперацгйну дгагностику як спорадичного МРЩЗ, так г синдрому МЕН-2, активно виявляти хворих родичгв, своечасно здгйснювати радикаль-не лгкування з подальшим активним спостережен-ням. Що стосуеться ДРЩЗ, то динамгка ргвня ТГ у сироватцг кровг залишаеться наргжним каменем монгторингу пацгентгв пгсля первинного радикального лгкування.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вгд-сутнгсть конфлгкту гнтересгв при пгдготовцг дано! статтг.
References
1. Zimmermann MB, Aeberli I, Andersson M, et al. Thyroglobulin is a sensitive measure of both deficient and excess iodine intakes in children and indicates no adverse effects on thyroid function in the UIC range of 100-299 ug/L: a UNICEF/ICCIDD study group report. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar;98(3):1271-80. doi: 10.1210/ jc.2012-3952.
2. Grünwald F, Derwahl K-M. Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenerkrankungen: Ein Leitfaden für Klinik und Praxis. Berlin: Lehmanns Media; 2014. 133 p. (in German).
3. Pearce EN, Caldwell KL. Urinary iodine, thyroid function, and thyroglobulin as biomarkers of iodine status. Am J Clin Nutr. 2016 Sep;104Suppl 3:898S-901S. doi: 10.3945/ajcn.115.110395.
4. Kaminskyi OV, Afanasyev DY, Kovalenko OM, Tepla OV, Cheren'ko SM, authors; Kaminskyi OV, editor. Standarty nadannja medychnoi' dopomogy hvorym z patologichnymy stanamy shhyto-podibnoi' zalozy v umovah dii' negatyvnyh chynnykiv dovkillja: metodychnyj posibnyk [Standards for providing medical care to patients with pathological conditions of the thyroid gland under the influence of negative environmental factors: a methodological guide]. Kyiv: Start-98; 2015. 224p. (in Ukrainian).
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma, Version 2.2015. Available from: https://www.nccn.org/professionals/phy-siciangls/default.aspx.
6. Makar RD, Safonova OV, Chernova NV. Funkcional'na diag-nostyka v klinichnij tyreoi'dologii': posibnyk dlja likariv [Functional diagnostics in clinical thyroidology: a manual for doctor]. Lviv; 2006. 64 p. (in Ukrainian).
7. BrassardM, BorgetI, Edet-SansonA, et al. Long-termfollow-up of patients with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):1352-9. doi: 10.1210/jc.2010-2708.
8. Rinaldi S, Plummer M, Biessy C, et al. Thyroid-Stimulating Hormone, Thyroglobulin, and Thyroid Hormones and Risk of Differentiated Thyroid Carcinoma: The EPIC Study. J Natl Cancer Inst. 2014;106(6):dju097. doi:10.1093/jnci/dju097.
9. WorldHealth Organization, UNICEF, International Council for Control ofIodine Deficiency Disorders. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers. 3rled. Geneva: World Health Organization; 2007. 98 p.
10. Ma ZF, Skeaff SA. Thyroglobulin as a biomarker of iodine deficiency: a review. Thyroid. 2014 Aug;24(8):1195-209. doi: 10.1089/ thy.2014.0052.
11. Kvacheniuk AM, Reyzin DV. Current .state of diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer. Miznarodnij endokrinologicnij
zurnal. 2014;(64):45-61. doi: 10.22141/2224-0721.8.64.2014.77863. (in Ukrainian).
12. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610. doi: 10.1089/ thy.2014.0335.
13. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020.
14. Woliñski K, Kaznowski J, Klimowicz A, et al. Diagnostic value of selected biochemical markers in the detection of recurrence of medullary thyroid cancer - comparison of calcitonin, procalcitonin, chromogranin A, and carcinoembryonic antigen. Endokrynol Pol. 2017;68(4):434-437. doi: 10.5603/EP.a2017.0038.
15. Trimboli P, Seregni E, Treglia G, Alevizaki M, Giovanella L. Procalcitonin for detecting medullary thyroid carcinoma: a systematic review. Endocr Relat Cancer. 2015 Jun;22(3):R157-64. doi: 10.1530/ ERC-15-0156.
16. Gut P, Czarnywojtek A, Fischbach J, et al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls. Arch Med Sci. 2016 Feb 1;12(1):1-9. doi: 10.5114/ aoms.2016.57577.
17. Trimboli P, Giovanella L. Serum calcitonin negative medullary thyroid carcinoma: a systematic review of the literature. Clin Chem Lab Med. 2015 Sep 1;53(10):1507-14. doi: 10.1515/cclm-2015-0058.
18. Von Bubnoff N. Liquid biopsy: approaches to dynamic ge-notyping in cancer. Oncol Res Treat. 2017; 40(7-8): 409-416. doi: 10.1159/000478864.
19. International Thyroid Oncology Group (ITOG). Liquid Biopsy for Thyroid Cancer - Where we are now and where we are heading. Available from: https://www.itog.org/liquid-biopsy-thyroid-cancer-%E2%80%93-where-we-are-now-and-where-we-are-heading.
OTpuMaHO 27.02.2019 ■
Макар Р.Д., ВовкВ.И., Павловский И.М.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина
Опухолевые маркеры в сыворотке крови при заболеваниях щитовидной железы
Резюме. В статье освещена роль сывороточных опухолевых маркеров в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы, прежде всего различных форм рака. Систематизированы клинические показания к назначению и современные рекомендации по оценке результатов определения тиреоглобулина, кальцитонина,
раково-эмбрионального антигена. Указаны перспективы использования тестов на прокальцитонин, хромо-гранин А, а также отдельных молекулярно-генетических исследований.
Ключевые слова: щитовидная железа; опухолевые маркеры; тиреоглобулин; кальцитонин
R.D. Makar, V.I. Vovk, I.M. Pavlovsky
Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
Serum tumor markers in thyroid diseases
Abstract. The article highlights the role of serum tumor markers in the diagnosis and treatment of thyroid diseases, primarily various forms of cancer. Clinical indications for the prescription and current recommendations for evaluating the results of thyroglobulin, calcitonin, and carcinoembryonic antigen
determination are systematized. Prospects for the use of procalcitonin, chromogranin A tests, as well as individual molecular genetic studies are presented.
Keywords: thyroid gland; tumor markers; thyroglobulin; cal-citonin
