CC BY
55
CTATTI
О.С. Ларш, С.М. Черенько, О.П. Нечай, М.С. Черенько
МЕДУЛЯРНИЙ РАК ЩИТОПОД1БНО1 ЗАЛОЗИ З М1СЦЕВИМИ ТА В1ДДАЛЕНИМИ МЕТАСТАЗАМИ: ТАКТИКА Л1КУВАННЯ ТА СПОСТЕРЕЖЕННЯ
Украгнсъкий науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Медулярний рак щитопод1бноТ залози (МРЩЗ), що походить ¡з С-кл1тин, належить до в1дносно р¡дк¡cних форм тирео'щних пухлин (310% уc¡х випадюв раку цього органа). С-кл™-ни продукують гормон кальцитон¡н (Кт), рюень якого на перед- ¡ пооперацмному етапах е ефек-тивним специфнним маркером наявноcт¡ МРЩЗ ¡ його метастаз^ [1]. Пщвищений р¡вень Кт (як базальний, так ¡ пюля cтимуляц¡í пентагастри-ном) добре корелюе з наявн¡cтю пухлини, ii роз-м¡рами та к¡льк¡cтю метаcтаз¡в [2]. Розрюня-ють дв¡ кл¡н¡чн¡ форми МРЩЗ: ^орадичну (70-80%) ¡ ^ад^ву (20-30%), як¡ в¡др¡зняютьcя cуттeвими о^бливостями походження, клшн-них прояв¡в ¡ д¡агноcтики [3]. МРЩЗ характе-ризуeтьcя агреcивн¡шим переб¡гом пор¡вняно з диференцмованим тиреоíдним раком: ран-н¡м метастазуванням, швидкою генерал¡зац¡eю захворювання. X¡рург¡чне лкування е единим ефективним методом лкування цього захворювання. Тотальну тирео'щектомю, яка доповню-eтьcя центральною диcекц¡eю шиí (видалення л¡мфовузл¡в VI рюня), визнано необх¡дним пер-винним втручанням. Bодночаc обcяг диcекц¡í б¡чних колекторю шиí лишаeтьcя диcкуc¡йним питанням [1, 3]. Нов^ы доcл¡дження доводять необхщнють проведення компартмент-орюнто-ваноí диcекц¡í шш за наявноcт¡ доведених метастаза у в¡дпов¡дних колекторах або за об-фунтованоС п¡дозри про |'х наявн¡cть, або за п¡двищення р^ня Кт у кров¡ понад 400 пг/мл. Проте за наявноcт¡ вщдалених метаcтаз¡в до-ц¡льним е виконання щадних операцм [1].
Вщдалеы результати л^вання МРЩЗ голов-ним чином залежать вщ радикальноcт¡ та вча^ ноcт¡ х¡рург¡чних втручань. П¡cля проведення ти-реоíдектом¡í з диcекц¡eю лмфовузлю 5-р¡чне ви-живання cкладаe 90% [4, 5], 10-рнне - вщ 56% до 80% [6]. Пюля резекцмних органозбер¡гаючих операц¡й ц¡ показники не перевищують 75-80% ¡ 45-60% вщповщно, а чаcтота пооперац¡йних мю-цевих рецидив¡в ¡ вщдаленого метастазування cягаe в¡дпов¡дно 66-77% ¡ 40-50% [4-6].
Метою роботи було визначення результат^ х^урпчного л¡кування хворих на МРЩЗ залеж-но в¡д вихщного поширення пухлини.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
У х¡рург¡чн¡й кл¡н¡ц¡ Украíнcького науково-прак-тичного центруендокринноíх¡рург¡í, транcплантац¡í ендокринних оргашв ¡ тканин МОЗ Украíни (УНПЦЕХТЕОТ) з 1995 по 2009 р¡к виконано 93 первинн¡ операц¡í хворим на МРЩЗ ¡ проcтежено вщдалеы результати íх л¡кування. Серед цих па-ц¡eнт¡в 26 (27,9%) мали cпадкову форму МРЩЗ. Уc¡х хворих оперували пщ загальним знеболен-ням згщно з практичними принципами, розроб-леними в УНПЦЕХТЕОТ (екcтрафаcц¡альна тирео-íдектом¡я з центральною диcекц¡eю лмфовузлю шиí, що за наявноcт¡ показаньдоповнюeтьcя одно-або двоб¡чною модиф¡кованою радикальною диcекц¡eю шиí). У пооперац¡йний перюд пац¡eнти перебували п¡д cпоcтереженням ¡ проходили пе-р¡одичне обcтеження. Моыторинг оперованих хворих включав клЫко-лабораторне, ¡нструменталь-не обcтеження з визначенням вмюту кальцитон¡ну та (за показаннями) радозотопним cкануванням ¡з РФП - 131I-MIBG або 99тТс-карбомек. Визначення р¡вня кальцитон¡ну у кров¡ проводили ¡муно-ферментним методом за допомогою набора Active calcitonine (Diagnostic Systems Laboratories inc., США) на ¡муноферментному анал¡затор¡ Stat fax 303 plus (Awareness technology inc., США). У раз¡ виявлення рецидиву захворювання у вигляд¡ ура-ження ре^онарних л¡мфовузл¡в хворим виконували в¡дпов¡дну л¡мфодиcекц¡ю. Первинн¡ поширен¡ ви-падки МРЩЗ ¡ м¡cцев¡ рецидиви вважали показан-ням до диcтанц¡йного опром¡нення ши'[ (30-40 Гр).
67 хворих (72,1%) з¡ cпорадичною формою МРЩЗ за характериcтикою пухлинного проце-cу розподшили на так¡ групи: I група (28 о^б) -пац¡eнти, як на момент операц¡í не мали ан ре^юнарних, ан¡ в¡ддалених метастаз^, cеред-н¡й р¡вень Кт у кров¡ дор¡внював 156 пг/мл; II група (23 о^би) - хвор^ як¡ мали лише ре^о-нарн метаcтази та категор¡ю пухлини <Т3, cе-редн¡й р¡вень Кт у кров¡ cкладав 412 пг/мл;
III група (16 ос1б) - пацюнти ¡з занедбаною формою захворювання (>Т3М1) ¡/або з вщдаленими метастазами, середн¡й р¡вень Кт у кров¡ стано-вив 848 пг/мл. Окремо розглядали групу пац¡eнт¡в з¡ спадковою формою МРЩЗ (26 осЮ).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Xвор¡ першоТ групи спостер¡гаються в¡д 6 ми сяц¡в до 14 рок¡в пюля операц¡Т. Одужання або рем¡с¡я за клЫко-бюхмнними параметрами (пе-р¡од до 5 роюв без ознак рецидиву) збер^аються в 11 пац¡eнт¡в (39%). Пщ таким одужанням розу-мшть в¡дсутн¡сть в орган¡зм¡ осередк¡в пухлинно-го ураження за даними клЫкочнструментального обстеження, нормальний р¡вень Кт у кровк Ще у 9 хворих (32%) вщсуты ознаки рецидиву захворювання, але збер^аеться п¡двищеним р^ень Кт у кров¡ (так звана бюхмнна персистенц¡я хворо-би), що пов'язано з наявн¡стю м¡крометастаз¡в, як неможливо в¡зуал¡зувати. Отже, к¡льк¡сть кли н¡чно здорових ос¡б сягае 20 (71%).
Рецидив МРЩЗ у вигляд¡ ре^онарних ме-тастаз¡в виник через 18-36 мюящв спостережен-ня у 8 (29%) пацюнтю, що стало приводом для повторного втручання. У 2 хворих метастази з'явилися знову, ¡ цих хворих оперували втрете (у подальшому р¡вень Кт у кров¡ залишався ви-соким). Рецидиву у вигляд¡ вщдалених мета-стаз^ у хворих I групи не спостеркалося.
Xвор¡ другоТ групи спостеркаються в¡д 4 ми сяц¡в до 15 роюв п¡сля операц¡Т. Клшко-бюхи м¡чне одужання заф¡ксовано лише у 5 (22%) пацюнтв Ще у 6 (26%) о^б не було клшнних ознак рецидиву захворювання, але зберкаеть-ся п¡двищений р¡вень кальцитоыну. К¡льк¡сть ос¡б без кл¡н¡чно вагомих ознак рецидиву у цм групи складае 11 (48%).
У цм груп¡ в¡дзначаeться б¡льша частота ре-цидив¡в МРЩЗ у вигляд¡ ре^онарних метаста-з¡в - 7 (30,5%) - пороняно з першою групою. П'яти хворим виконано повторн¡ втручання (двом -тричО, р¡вень Кт у кров¡ не нормал¡зувався. У двох пацюнтю у зв'язку з вком ¡ наявн¡стю су-путньоТ патолог¡Т повторн¡ операц¡Т не проводились. Рецидив у вигляд¡ вщдалених метастаз¡в розвинувся у 5 (21,7%) хворих (у легенях - 4, у печищ - 1, у кютках - 2).
Xвор¡ третьоТ групи спостер¡гаються в¡д 6 мюяцш до 15 рок¡в п¡сля операцп. Двое хворих на момент первинноТ операц¡Т мали вщдалеы метастази (1 - у легенях, 1 - у нирц^. У зв'язку з компресмним синдромом ¡ загрозою ¡нвазп дихальних шлях¡в Тм виконано операцп - ти-реоТдектом¡ю з л^фаденектомюю. Повного кли
н¡ко-б¡ох¡м¡чного одужання не спостеркалось у жодного хворого III групи. У 3 (19%) пацюнтш зберкався високий р¡вень Кт у кров¡ без ознак рецидиву захворювання (показник найнижчий пороняно з попередыми групами), у решти 13 пацюнтю спостер¡гались м¡сцев¡ рецидиви або прогресування вщдалених метастаз^.
Рецидив у вигляд¡ ре^онарних метастаз¡в розвинувся в 11 хворих у термЫ в¡д 8 мюяцш до 12 рок¡в. Частиы з них (7 ос¡б) виконано повторы втручання, яю не призвели до нормали зац¡Т р^ня Кт у кров¡. Появу нових вщдалених метастаза заф¡ксовано у 9 (56%) пацюнтш через 2-8 роюв п¡сля першоТ операц¡Т.
Четверо з 14 хворих уск груп (21%), як мали рецидив захворювання у вигляд¡ в¡ддалених метастаз¡в, померли вщ генерал¡зац¡Т процесу. Решта пацюнтю ¡з вщдаленими метастазами жив¡ ¡ спостер¡гаються впродовж 2-11 рок¡в. У бть-шост¡ випадк¡в (10 осб 71%) в¡ддален¡ метастази розвинулися протягом перших 5 роюв пюля операцп. Частое вони виникали за пухлин категори >Т3 (7 хворих). Пюля 5 роюв частота виникнення вщдалених метастаз^ знизилася майже у 2 рази (4 випадки), виникали вони од-наково часто за пухлин рюних категорй
Окремо треба розглянути в¡ддален¡ резуль-тати х^урпчного л¡кування 26 пац¡eнт¡в, у яких МРЩЗ мав спадкову форму. Xвор¡ цю'Т групи перебувають пщ спостереженням протягом 1-14 рок¡в. У вщдалений пер¡од 10 хворих були опероваы з приводу рецидиву ре^онарних ме-тастаз¡в МРЩЗ. В ¡нших восьми ос¡б виявлено в¡ддален¡ метастази (у кютках - 6, у легенях - 3, у печЫщ - 2). Трое хворих (11,5%) померли через генералюацю процесу.
Вщдалеы результати х^урпчного л¡кування хворих з¡ спадковою формою МРЩЗ вщрюняють-ся в¡д результат¡в аналог¡чного л^вання пацюн-т¡в з¡ спорадичною формою хвороби (табл. 1). Одужання або ремюю за спадкового МРЩЗ зафксовано у 31% випадюв, тод¡ як за спорадичного - у 52% (р<0,05), рецидив у вигляд¡ ре^онарних метастаз¡в мав м¡сце за спадкового МРЩЗ у 38% випадюв, а за спорадичноТ його форми - у 27% випадюв. Вщдалеы метастази траплялись у 31% ¡ 21% випадюв в¡дпов¡дно.
Застосоваы нами критер¡Т д¡агностики МРЩЗ, оцЫка д¡агностичноТ та прогностичноТ рол¡ р^ня Кт у кров¡, п¡дходи до л^вання МРЩЗ у ц¡лому вщповщають кл¡н¡чним рекомендац¡ям АТА [1]. Головний практичний висновок останн¡х - немож-лив¡сть х¡рург¡чним шляхом зупинити розповсюд-ження ракових кл¡тин л¡мфатичними та кровонос-
Таблиця 1
В\ддален\ результати х\рург\чного л\кування хворих з\ спадковим \ спорадичним медулярним раком щитопод\бно1 залози
Вщдалеш ^^^^ резуль-Форма МРЩЗ Одужання або рем^я РеМонарш метастази Вiддаленi метастази
п % п % п %
Спадкова (п=26) 8 30,8* 10 38,9 8 30,9
Спорадична (п=67) 35 52,8* 18 26,9 14 20,9
Всього (п=93) 43 46,2 28 30,1 22 23,7
Примаки: * - р1зниця показниюв в'рог'дна (р<0,05).
ними шляхами за наявност вихщного широкого ре^онарного метастазування, ¡нвазп пухлини та р1зко збтьшеного р¡вня Кт у кров¡. Так, серед пацюнтш першот групи, яю мали найменше розповсюдження пухлинного процесу та наймен-ший середн¡й рюень Кт у кров¡, результат вщда-леного х¡рург¡чного л¡кування був найлтшим -частота одужання та ремюи захворювання скла-ла близько 71%, рецидив у вигляд¡ ре^онарних метастазю розвинувся у 28,6% випадк¡в, рецидиву захворювання у вигляд¡ вщдалених мета-стаз¡в не спостер¡галося. Водночас нав¡ть серед цих хворих цтковите вил¡кування в¡дбулося лише у трохи бтьше н¡ж третини пац¡eнт¡в, що ствпа-дае з¡ св¡товими даними спостережень [2, 4]. Xвор¡ III групи, у яких МРЩЗ був у занедбаый форм¡ та характеризувався найбтьшим серед-н¡м р¡внем Кт у кров^ мали найг¡рш¡ вщдалеы результати. Так, повного б¡ох¡м¡чного одужання не спостер^алося. Рецидив у вигляд¡ ре^онар-них метастаз¡в розвинувся в 11 хворих, а у бшь-шм частин¡ (56%) випадк¡в спостер^алися вщ-дален¡ метастази. Пром¡жне положення займа-ють хвор¡ другот групи.
На жаль, бшьшють пац¡eнт¡в ¡з МРЩЗ, у яких рецидив захворювання розвинувся у вигляд¡ метастаза у ре^онарних л¡мфовузлах, не можуть бути б¡ох¡м¡чно вил¡куваними, незважаючи на за-стосування радикальних операц¡й ¡ повторних дисекц¡й шит [1]. Ус 28 пац¡eнт¡в ¡з рецидивом МРЩЗ у вигляд¡ ре^онарних метастаз¡в по опе-раци мали р¡вень Кт >400 пг/мл (середый р¡вень - 687 пг/мл). Пюля проведення повторних втру-чань р¡вень Кт знизився, але не прийшов до нор-ми в уск, кр¡м одного хворого. Четверо хворих (у яких рюень Кт у кров¡ залишався >400 пг/мл) прооперовано повторно з приводу виникнення нових ре^онарних метастазю, але р¡вень Кт у кров¡ ¡ в подальшому залишався високим. Четверо хворих у зв'язку з вком ¡ наявн¡стю супутньот патологи не п¡длягали повторн¡й операци.
Отже, можна погодитися з фах^цями АТА, що за наявност¡ повторних рецидив^ захворювання та вщдалених метастаз¡в б¡льш адекватною е менш агресивна (щодо дисекцп лмфо-вузл¡в) операц¡я на шит з метою збереження голосу, ковтання та функцп прищитопод^них залоз. Первинне радикальне видалення первин-нот пухлини е б¡льш важливим для запоб¡гання майбутым м¡сцевим ускладненням. На жаль, в Украты практично в¡дсутн¡ можливост¡ альтер-нативних метод¡в л¡кування МРЩЗ (нов^ы хЫо-препарати, рад¡о¡зотопне та ¡муно-радюЬотоп-не л¡кування).
Невир¡шеною кл¡н¡чною проблемою залиша-ються випадки з постмно зб¡льшеним р¡внем Кт у кров¡ п¡сля операци без кл¡н¡чних прояви рецидиву захворювання. Так¡ хвор¡ дв¡ч¡ на р¡к про-ходять контрольы обстеження. Найб¡льш не-сприятливими прогностичними критертми е р¡вень Кт у кров¡ >400 пг/мл ¡ скорочення часу подвоення концентраци Кт у кров¡ з 2 роюв до 6 м¡сяц¡в. За останым критер¡eм виявлено 8 хворих, у яких у подальшому розвинулися рециди-ви захворювання у вигляд¡ ре^онарних (3) ¡ вщ-далених (5) метастаз^.
Зрозум¡лою е важливють використання гене-тичного п¡дтвердження випадюв мутаци Яе^про-тоонкогена для родичю хворих ¡з синдромами МЕН 2, для яких можливо застосування профи лактичнот тиреотдектомп в дитячому вц для по-передження розвитку МРЩЗ. На жаль, нараз¡ в Украты вщсуты можливост¡ систематичного ге-нетичного тестування пац¡eнт¡в ¡ член¡в тх родин.
ВИСНОВКИ
1. Медулярний рак щитоподЮнот залози нале-жить до агресивних форм тиреотдних пухлин, для якого единим ефективним методом л^вання е хи рург¡чна операц¡я на раных стад¡ях хвороби.
2. Рання д^гностика на п¡дстав¡ скрин¡нгу р^ня кальцитон¡ну у кров¡ та встановлення фор-
CTATTI
ми захворювання (спорадична або спадкова) дають можливють вчасного та адекватного xi-рург1чного лiкyвання.
3. I^éá^bmi шанси на одужання або трива-лу ремiсiю без рецидивiв мають па^енти, у яких на момент первинноТ операцií не було репонар-них метастазiв, а пухлина була обмежена щито-подiбною залозою. У хворих i3 репонарними метастазами та нвазмними формами МРЩЗ у 56,5% i 75% випадюв вiдповiдно трапляються рецидиви у виглядi репонарного та вщдалено-го метастазування.
4. Несприятливими критерiями поопера-цiйного перебiгy МРЩЗ е виxiдний рiвень Кт у кровi >400 пг/мл, його пооперацмний рiвень >150 пг/мл i скорочення часу подвоення кон-центрацiТ Кт у кровi з 2 роюв до 6 мiсяцiв.
5. У разi виявлення вщдалених метастазiв слщ ретельно зважувати ризик втручання та вщ-давати перевагу палiативним опера^ям.
6. Вщдалеы результати xiрyргiчного л^вання хворих зi спадковою формою МРЩЗ суттево пр-rni, нiж для хворих зi спорадичною формою. Впровадження генетичного скринiнгy дозволить застосовувати профшактичы тиреоТдектомiТ но-сiям мутованого гена за МЕН 2 синдрому, як це рекомендуе ATA.
Л1ТЕРАТУРА
1. Kloos R.T., Eng C., Evans D.B. Medullary thyroid cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. - 2009. - Vol.19, № 6. - P. 15-37.
2. Анр! Ж.-Ф., Mípanní E., Якобон M., Себаг Ф. Результати xipyprinHoro л1кування спорадичного медупярного раку щитoпoдiбнoí залози при рутинному дослщженн piвня кальцитоншу в KpoBi // Ктшчна ендокринолопя та ендокрин-на xipypriя. - 2002. - № 1 (1). - С. 16-17.
3. Ильин А.А., Румянцев П.О., Исаев П.А. Спорадический и семейний варианты медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокри-нол. - 2003. - Т. 49, № 5. - С. 45-47.
4. Raffaitin P., Hamy A., Mirallie I. Prognostic factors of survival without clinical recurrences in medullary thyroid carcinoma: apropos of 52 operated cases // Ann. Endocrinol. - 1999. - Vol. 60, № 6. - P. 435-442.
5. Barbet J., Campion L., Kraeber-Bodere F., Chatal J.F. Prognostic impact of serum calcitonin and car-cinoembyonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 6077-6084.
6. Hyer S.L., Vini L., Hern R., Harmer C. Medullary thyroid cancer: multivariants analysis of prognostic factors influencing survival // Eur. J. Surg. Onc. -2000. - Vol. 26, № 7. - P. 686-690.
Дата надходження до редакцП 15.02.2011 р.
РЕЗЮМЕ
Медуллярный рак щитовидной железы у больных с местными и отдаленными метастазами: тактика лечения и наблюдения А.С. Ларин, С.М. Черенько, А.П. Нечай, М.С. Черенько
В работе проанализированы результаты хирургического лечения 93 первичных больных с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) в период с 1995 по 2009 годы, в том числе 26 (28%) - с наследственной формой болезни (синдром МЭН 2). Наилучшие отдаленные результаты получены в группе больных с неинвазивной опухолью без регионарных метастазов на момент операции (в 39% случаев - излечение, в 32% - ремиссия). Ни один из пациентов с инвазивной опухолью и регионарными либо отдаленными метастазами полностью излечен не был. Наследственные формы МРЩЖ демонстрировали большую, чем спорадические формы, агрессивность (отдаленные метастазы встречались в 31% случаев против 21%) и худшие отдаленные результаты. В сроки 8-15 лет после операции умерли 6% больных со спорадическим МРЩЖ и 12% с синдромом МЭН 2. Излечение наблюдалось только после первично радикальных операций. Повторные вмешательства практически всегда носили паллиативный характер. Внедрение скрининга уровня кальцитони-на в крови и генетического тестирования мутаций Ret-протоонкогена - важные задачи для Украины с целью улучшения результатов лечения МРЩЖ.
Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, лечение, послеоперационное наблюдение.
SUMMARY
Medullary thyroid carcinoma in patients with regional and distant metastases: tactics of treatment and follow-up.
O. Larin, S. Cherenko, O. Nechay, M. Cherenko
Results of surgical treatment and follow up of 93 primary patients with medullary thyroid carcinoma within 1995-2009 years, including 26 (28%) persons with hereditary disease (MEN2 syndrome) were analyzed. The best long term results were observed in group of noninvasive tumor without metastases at the time of operation (39% - clinical and biochemical recovery, 32% -clinical remission). No one patient with extrathyroid tumor invasion or regional/distant metastases has completely recovered. Hereditary forms of disease demonstrated increased aggressiveness in comparison with sporadic carcinomas with higher rate of distant metastases (31% against 21%) and worse survival. Three patients in sporadic group (6%) and four in hereditary group (12%) died from progression of distant metastases within 8-15 years after primary operation. Complete recovery was seen only after radical primary operations. Repeated surgery never led to calcitonine normalization. Implementation of calcitonine screening and genetic testing for Ret-protooncogene mutation is an important task for Ukraine medicine to improve results of medullary carcinoma treatment.
Key words: medullary thyroid carcinoma, treatment, follow-up.
