CC BY
23
10. Vysnovok Komitetu Verkhovnoyi Rady Ukrayiny z pytan okhorony zdorovya shchodo proektu Zakonu Ukrayiny pro vnesennya zmin do deyakykh zakonodavchykh aktiv Ukrayiny shchodo okhorony zdorovya ta transplantatsiyi orhaniv ta inshykh anatomichnykh materialiv lyudyni vid 11.11.2015 r. [Internet]. Dostupno na: http://w1.c1.rada.gov.ua/pls/zweb2/ webproc4_1 ?pf3511=56231. [in Ukrainian]
11. Zakon Ukrayiny "Pro zastosuvannya transplantatsiyi anatomichnykh materialiv lyudyni" vid 17.05.2018 r. [Internet]. Dostupno na: http://w1.c1.rada.gov.ua/pls/zweb2/webproc4_1?pf3511=56231 [in Ukrainian]
12. Zherzh NA, Zherzh LA, Melnychenko AO. Kryminalno-pravova kharakterystyka zlochyniv, povyazanykh iz nezakonnoyu transplantatsiyeyu orhaniv ta inshykh anatomichnykh materialiv lyudyny. Mizhnarodnyi yurydychnyi visnyk: aktualni problemy suchasnosti (teoriya ta praktyka). 2017; 1(5): 50-57. [in Ukrainian]
13. The Changsha Communiqué first who global consultation on regulatory requirements for xenotransplantation clinical trials Changsha. China. 19-21 November 2008. [Internet]. Dostupno na: http://www.who.int/transplantation/ xeno/ changshacommunique.pdf
ТРАНСПЛАНТАЦ1Я ОРГАН1В ЛЮДИНИ: МОН1ТОРИНГ ЮРИДИЧНО1 СИСТЕМИ Янчук А. О., Кузшченко С. О., Градова Ю.М.
Дослщження присвячено важливш тематищ в медичному правi - трансплантацй людських оргашв. У стата проведено мошторинг мiжнародного i нацюнального законодавства у сферi трансплантацй оргашв людиш. Проаналiзовано новий Закон Укра'ши «Про застосування трансплантацй анатомiчних матерiалiв людиш»
Ключовi слова: трансплантащя оргашв, трансплантолопя, донор, рецитент, торгiвля органами, анатомiчнi матерiали, медичне право.
Стаття надшшла 30.07.18 р.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ ЧЕЛОВЕКА: МОНИТОРИНГ ЮРИДИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ Янчук А. О., Кузниченко С. О., Градова Ю.М.
Исследование посвящено важной тематике в медицинском праве - трансплантации человеческих органов. В статье проведен мониторинг международного и национального законодательства в сфере трансплантации органов человеку. Проанализировано новый Закон Украины «О применении трансплантации анатомических материалов человеку».
Ключевые слова: трансплантация органов, трансплантология, донор, реципиент, торговля органами, анатомические материалы, медицинское право.
Рецензент Шеттько В.1.
DOI 10.26724/2079-8334-2018-3-65-134-139 УДК 616.517:612.017
СУЧАСН1 ПОГЛЯДИ НА 1МУНОПАТОГЕНЕЗ ПСОР1АЗУ
E-mail: [email protected]
Статтю присвячено огляду даних лтератури щодо ролi iмунних розладiв у naToreHe3i ncopia3y. Наведено HOBi даш по дослщженню запалення, яке виникае в шкiрi хворих та призводить до розвитку системного запалення у хворих на псорiаз та роль нещодавно вщкритого IL-33 i поляризацп макрофагiв в патогенезi псорiазу, що дозволяе розширити уявлення про мехашзм розвитку дерматозу, виявити новi мiшенi терапп, визначити параметри оцшки тяжкостi та активностi захворювання.
Ключов! слова: ncopia3, иммунопатогенез, цитоини, IL-33, псшяризащя макрофапв.
Робота е фрагментом НДР «Комплексне дождження патогенетичног poni субпопуляцш M1 та M2 макpoфагiв в розвитку хрошчного обструктивного захворювання легень для розробки та обхрунтування персоналаованог терапн з врахуванням маси тта» (№ державног реестраци 0117U005252).
Шюра людини асоцшована з ¡мунною системою i мае необхщний склад кл1тин для реал1зацп вс1х тишв 1мунних реакцш [5]. Кератиноцити, кл1тини Лангерганса, мастоцити, гранулоцити, ф1бробласти, спещальш л1мфоцити - продукують широкий спектр бюлопчно активних сполук, таких як: молекули адгезп, мед1атори запалення, цитокши, фактори росту, хемокши, штерлейкши, штерферони.
У шюр1 присутньо багато 1мунокомпетентних кттин (Th 1, Th 2-л1мфоцити, макрофаги, В-л1мфоцити та ш), яю в норм1 не беруть участ в 1мунних процесах i залучаються до розвитку запальних реакцш лише при шфекщях, пошкодженш та розвитку стресу. При дп пошкоджуючих або стимулюючих фактор1в кератиноцити експресують штерлейкши (IL) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, TNF-a (фактора некрозу пухлин-a), колошестимулююч1 фактори (гранулоцитарний, макрофагальний), TGF-P (трансформуючий фактор росту-Р), штерферони, хемокши, привертають увагу активованих кттин Лангерганса та Т-л1мфоципв в шюру. Величезне значення мае активащя 1мунокомпетентних кттин при псор1аз1, яка спостер1гаеться вже на раншх етапах розвитку захворювання [12]. В свою чергу псор1аз характеризуеться гшерпрол1феращею етдермальних кл1тин, порушенням процесу кератишзацп на rai запально! реакцп в дерм1, експрес1ею молекул
© Я.О. емченко, К.е. 1щейюн, 2018
134
адгези на ендотелiальниx rairarnx та шдсиленням ангiогенезy. Цi пpоцеси опосеpедкyються, головним чином, активованими Т^мфоцитами або кл^инами Лангеpганса та антигенпpезентyючими клiтинами, яю синтезyють piзнi xемокiни та цитокши [17; 2].
У pозвиткy запалення мiсцевi меxанiзми пpевалюють над системними, що обyмовлено стазом i баp'epними властивостями мiсцевого ypаження. ïx поpyшення пpи псоpiазi веде до виxодy в кpовотiк пiдвищеноï кiлькостi цитоюшв (1Л-1, ФНП-а), що стимулюють ^одукщю бiлкiв гостpоï фази: С-pеактивного бшка (СРБ), компонентiв комплементу, лактофеpин та ш. Паpалельно пpи системнiй ди цитокiнiв, якi надxодять з осеpедка запалення, активуеться гiпофiз-надниpкова система, дiя гоpмонiв яко1' спpямована на пpигнiчення пpоцесiв втоpинноï альтеpацiï тканини в осеpедкy ypаження, що автоматично ^изводить до зниження концентpацiï цитокiнiв, яю надxодять y кpовотiк. Пiд дieю глюкокоpтикоïдiв pозвиваeться iмyносyпpесiя, що дозволяе уникнути надмipностi iмyнноï вiдповiдi. Однак можливосп ïï не безмежнi i y xвоpиx з часом pозвиваeться гiпокоpтицизм. Вважаеться, що pезеpвна здатшсть коpи надниpковиx залоз y xвоpиx на псоpiаз збеpiгаeться в пеpшi pоки заxвоpювання, а потiм ïx функщя виснажуеться. Дослiдження симпатико-адpеналовоï системи y xвоpиx на псоpiаз виявило ютотне зниження ïï фyнкцiональноï активност [S]. Виснаження гiпофiзаpно-надниpковоï та симпатико-адpеналовоï систем пpизводить до посилення дiï цитокiнiв, сеpед якиx ^овщне мiсце належить ФНП-а.
ФНП-а в^обляеться мaкpофaгaми, лiмфоцитами, адипоцитами, тучними кттинами. Його piвень пiдвищений як в ^ов^ так i в ypaжениx ткaнинax але вapто вiдзнaчити, що в с^оватщ кpовi piвень ФНП-а значно нижчий, нiж в тканиннш piдинi, що пеpедбaчae його мюцеву пpодyкцiю [9]. 1Л-б yтвоpюeться y всix клiтинax шкipи, включаючи як неушкоджеш, так i пошкодженi псоpiaзом кеpaтиноцити, моноцити, клiтини Лaнгеpгaнсa, а також меланоцити. Його yтвоpення активують 1Л-1 i ФНП-а. Пiдвищений piвень 1Л-б i його pецептоpiв виявлено в епiдеpмiсi псоpiaтичниx висипань, мiжклiтиннiй piдинi папул, на фiбpоблaстax i навт в кеpaтиноцитax. Рiвнi 1Л-б в ткaниннiй piдинi псоpiaтичниx елемеипв значно вищi, нiж y непошкодженш псоpiaзом шкipi, шкipi здоpовиx людей та с^оватщ кpовi. Також було вiдмiчено, що його piвень достовipно вище в пpогpесyючy стaдiю псоpiaзy в поpiвняннi зi стaцiонapною стащею. 1Л-б мае виpaженy пipогеннy дда, а також е iндyктоpом теpмiнaльного дифеpенцiювaння В лiмфоцитiв в aнтитiлопpодyкyючi клiтини i дифеpенцiюючим фaктоpом для цитотоксичниx Т-лiмфоцитiв, стимулюе актившсть пpиpодниx кiлеpниx клiтин, викликае ^одукщю бiлкiв гостpоï фази, дie як факг^и xемотaксисy Т-клiтин, стимулюючи мпращю Т-клiтин в епiдеpмiс [1; 35].
Така ктшчна особливiсть псоpiaзy, як лущення, aсоцiйовaнa з гiпеpкеpaтозом, свеpбежем, запаленням та сyxiстю pогового шapy епiдеpмiсy. Внaслiдок, напевне, генетично детеpмiновaноï пaтологiчноï пpолiфеpaтивноï aктивностi кеpaтиноцитiв та метaболiчниx зpyшень вiдбyвaються стpyктypнi та функцюнальш змiни епiдеpмiсy, особливо pогового шapy. На клiтинномy piвнi це xapaктеpизyeгься пpискоpеною pеоpгaнiзaцieю кеpaтиноцитiв та скоpоченим клiтинним циклом, кpiм того, змшюеться пpоцес десквaмaцiï. Пpи цьому клiтинно-бiологiчнa цiль дифеpенцiювaння не досягаеться або здiйснюeгься неповнiстю, внaслiдок чого фоpмyються неповноцiннi кеpaтиноцити. В pезyльтaтi клiтини, якi yтвоpюють веpxнiй шap, не встигають вiдмиpaти i вщлущуватися, а новi кеpaтиноцити нaшapовyються товстими нapостaми гiпеpкеpaтозy [31; 3].
Патолопчний пpоцес пpи псоpiaзi включае в себе також комплекс iмyнологiчниx pеaкцiй шкipи з pозвитком тяжкого запального ^оцесу, епiдеpмaльною гiпеpпpолiфеpaцieю з фоpмyвaнням aномaльноï дифеpенцiaцiï кеpaтиноцитiв. Пiсля активаци iмyнокомпетентниx елементiв на кеpaтиноцитax i дендpитниx клiтинax, вiдбyвaeгься aктивaцiя Т^мфоципв, якi мiгpyють в шкipy. Хом^^^ш^и, зaлyченi в пpоцес запалення, екс^есуються на повеpxнi клiтин. Пiд впливом цитоюшв (1Л-12, 1Л-23) зpостaють субпопуляци деякиx фyнкцiонaльниx Т клiтин. До нж вiдносяться Thl i Th17 клiтини, якi в свою чеpгy, виpобляють пpозaпaльнi цитокiни (ФНП-а, 1Л-2, 1Л-17 та 1Л-22) [21; 3б; 32; 1S; 15; 22].
Ц пpоцеси обумовлюють запальну pеaкцiю ^и псоpiaзi, яка вiдбyвaeться за участю iмyнокомпетентниx клiтин на мiсцевомy piвнi, а саме ендотелiю, фiбpоблaстiв та кеpaтиноцитiв, що пiдсилюють iмyннy pеaкцiю шкipи чеpез експpесiю молекул адгези та шшж iмyнологiчниx месенжеpiв. В pезyльтaтi цього каскаду iмyнопaтологiчниx pеaкцiй виникае мiгpaцiя нейтpофiльниx гpaнyлоцитiв, що е дичиною yтвоpення типовиx для псоpiaтичного ypaження стеpильниx епiдеpмaльниx м^оабсце^в. Збiльшенa пpолiфеpaтивнa aктивнiсть та аномальне дозpiвaння кеpaтиноцитiв е чинником гiпеpкеpaтозy, який е xapaктеpною патогенетичною pисою псоpiaзy. Разом з тим, данне зaxвоpювaння пpоявляeгься не тiльки ypaженням шкipниx покpивiв,
стадшшстю, тяжюстю перебшу, а й можливим залученням до патологiчного процесу опорно-рухового апарату та внутрiшнiх оргашв [33; 16; 13].
Останнiм часом в патогенезi псорiазу значна роль вщведена макрофагам. У людей видшяють 2 фенотипи активованих макрофагiв: М1 i М2. Таке позначення вщповщае класифшаци активованих Т-лiмфоцитiв на ТЫ i ТЬ2 типи, i шдкреслюе зв'язок макрофагiв певного фенотипу з реалiзацiею вiдповiдного типу iмунноl вщповщ. Поляризацiя фенотипу макрофагiв залежить вщ специфiки iмунноl вiдповiдi на дда конкретного патогенного агента, цитокинового оточення, а також вiд стади запально! реакци. М1 макрофаги виробляють значну кiлькiсть N0 за рахунок активацп шдущбельно1 N0-синтази (iN0S) i багато активних форм кисню [7], яю обумовлюють !х бактерицидну активнiсть. М1 макрофаги iнтегрованi в ТЫ кттинну вiдповiдь, спрямовану на iнактивацiю бактерш, вiрусiв i пухлинних клiтин. М2 макрофаги в умовах культури кттин продукують велику кiлькiсть протизапальних цитоюшв, таких як 1Ь-10, але значно менше активних форм кисню i N0, нiж М1. М2 макрофаги штегроваш в ТЬ2 вiдповiдь, спрямовану на шактиващю екстраклiтинних паразитiв, регулюють активнiсть запально1 реакци, сприяють ремоделированию i репараци тканин, пошкоджених при запаленш, ангiогенезу i пухлинному росту [6]. В свою чергу М2 макрофаги шдрозд^ють на 3 фенотипи: М2а, М2Ь i М2с. М2а фенотип описано при ди 1Ь-4 або 1Ь-13. Такi макрофаги беруть участь в активацп реакцiй ТЬ2 типу. Клiтини цього фенотипу регулюють ТЫ i ТЬ2 реакци в сторону ТЬ2 за рахунок пригшчення ТЫ реакцiй, беруть участь в загоенш ран i зростаннi сполучно1 тканини, а також сприяють залученню еозинофiлiв в осередок ураження. М2Ь фенотип був описаний при ди iмунокомплексiв в поеднаннi з 1Ь-1р. М2Ь фенотип бере участь в придушенш i регуляци запальних, iмунних реакцiй та сприяе активацп ТЬ2 реакцiй. М2с фенотип був описаний на тлi ди 1Ь-10, ТОБ-Р або глюкокортикоадв, макрофаги такого типу активують синтез мiжклiтинного матриксу i беруть участь в ремоделюваннi тканин. Макрофаги М2а i М2Ь фенотишв зазвичай виявляють протизапальну активнiсть. Тодi як макрофаги М2с фенотипу мають велику схожютю з М1 макрофагами, за винятком того, що замють прозапальних цитокiнiв експресують протизапальний цткш 1Ь-10 [27]. Але, iнодi, в патогенезi деяких захворювань спостерiгаеться змшаний М1 / М2 фенотип або змшана популяцiя макрофагiв [14]. Таким чином, на пiдставi сучасних лтературних даних представляеться, що подiл активованих макрофапв в органiзмi на два фенотипи, М1 i М2, е до певно1 мiри умовним. Швидше за все, можна говорити про юнування континууму функцiональних станiв макрофапв, на одному з полюшв якого знаходяться макрофаги, що активно стимулюють запалення, а на шшому - макрофаги, що стимулюють регенеращю тканини шсля придушення запально1 реакцil. Неактивоваш макрофаги, що присутнi в здоровш неушкодженiй тканинi, будуть перебувати мiж цими 2-ма полюсами [19]. Фенотипи макрофапв визначаеться не тшьки рiзними комбiнацiями факторiв, що впливають на кл^ину, але також i послщовшстю впливу цих факторiв. Таким чином, незалежно вщ первинно1 поляризацil i ступеня диференцiювання, макрофаги зберiгають здатшсть адекватно вiдповiдати на рiзнi новi стимули, що дiють на них. Така здатшсть макрофапв отримала назву пластичносп макрофагального фенотипу. Макрофаги, що проявляють прозапальну активнiсть, зберiгають здатшсть вщповщати на протизапальнi сигнали зниженням свого запального потенцiалу [28]. Таким чином, крiм М1 / М2 фенотипiв макрофагiв необх1дно пам'ятати про юнування промiжних i змiшаних фенотишв.
В патогенезi псорiазу значна роль вщведена макрофагам першого типу (М1), якi активуються пiд дiею сигнальних молекул, таких як 1Ь-33 та TNF-a. М1 мокрофаги продукують прозапальш цитокiни, пiдсилюючи запальну вiдповiдь, але дослщження останнiх рокiв показали, що М1 макрофаги, крiм прозапальних, мають репаративш властивостi (секретують УБОБ, який стимулюе ангюгенез, що безпосередньо проявляеться у хворих на псорiаз). Все це призводить до того, що кератиноцити починають секретувати ряд факторiв запалення: цитокiни, хемокiни i протимшробш бiлки. В дослiдженнях останнiх чашв встановлено, що TNF-a та нещодавно вщкритий цитокiн - 1Ь-33 е ключовими i вiдiграють вирiшальну роль в патогенезi псорiазу та псорiатичного артриту. Про це свiдчить той факт, що локальне ураження шюри, яке спричинене сухiстю та свербежем проявляеться позитивним симптомом Кебнера, сприяе шдвищенню рiвня 1Ь-33 в бюшап шкiри та в кров'яному ру^ у хворих на псорiаз [34].
Так, 1Ь-33 належить до шмейства 1Ь-1 i мае схожi властивосп з 1Ь-1 i фактором росту фiбробластiв. Експресуеться переважно в шюрних фiбробластах, епiтелiальних клiтинах бронхiв i нижнiх дихальних шляхiв, гладком'язових кттинах шкiри i легень. Експресiя 1Ь-33 активуеться пiсля прозапально1 стимуляцil i його рiвень корелюе з рiвнем запалення в тканинi.
IL-33 синтезуеться у вигляд1 попередника з молекулярною масою 30 кДа, шсля вщщеплення пропептида шд д1ею ферменту каспази 1 перетворюеться в зрший бшок масою 18 кДа. Зрший бшок секретуеться i регулюе актившсть Т-хелпер1в 2 типу. Однак, синтезований IL-33 може i не проходити стадда дозрiвання. У цьому випадку вiн дiе як фактор транскрипцп завдяки наявностi сигналу ядерно1 локатзацп в пропептидi. IL-33 iндукуе продукщю цитокiнiв Th2 з цих кттин i може сприяти патогенезу захворювань, пов'язаних з Th2, а також виступае в якосп Th2 хемотаксичного фактора, активуе базофiли i, ймовiрно, також регулюе ïx мiграцiю, шдсилюе адгезiю i виживання еозинофiлiв. Цей цитокш збiльшуе синтез IL-6, IL-13, IL -1р, TNF-a, простагландину D2 i MCP-1 в первинних мастоцитах юсткового мозку, а також активуе кардюмюцити, клiтини глiï i CD34 + кл^ини [23]. IL-33 бшок, що мае близьку гомологiю амшокислот до IL-18 i структуру складки трилисника Р-листа, характерну для члешв сiмейства IL-1. IL-33 зв'язуеться з рецепторами ST2L (також вщомим як T1, IL-1RL1, DER4), який е членом суперсiмейства Toll-like рецептора (TLR) / IL1R. IL-33 / ST2L поим утворюе комплекс з розповсюдженим експресуючим бiлком IL-1R (IL-1RAcP). Сигналiзацiя активуеться через цитоплазматичний домен рецептора Toll-iнтерлейкiну-1 (TIR) IL-1RAcP. Це призводить до набору переxiдного бшка MyD88 i активацiï транскрипцiйниx факторiв, таких як NF-kB, через TRAF6, IRAK-1/4 i MAP-кшази i продукування медiаторiв запалення. Ген ST2 також може кодувати щонайменше 2 шших iзоформи на додаток до ST2L шляхом альтернативного сплайсингу, включаючи секретуючу розчинну ST2 (sST2) форму, яка може служити в якосп рецептора приманки для IL-33 [29]. IL-33 являе собою цитокш з подвшною функщею, що дiе як традицшний цитокiн за допомогою активацiï рецепторного комплексу ST2L i як внутршньокттинний ядерний фактор з регуляторними властивостями транскрипцп. В даний час вважаеться, що повнорозмiрний бюлопчно активний IL-33 може видшятися пiд час некрозу в якосп сигналу ендогенноï небезпеки «тривоги», але пiд час апоптозу IL-33 розщеплюеться каспазами, що приводить до шактивацп його прозапальних властивостей [30]. На вщмшу вiд шших члешв шмейства IL-1, IL-33 насамперед iндукуе iмуннi вiдповiдi Т-xелперiв 2 (Th2) у рядi типiв iмунниx клiтин.
Спочатку було виявлено, що ST2L вибiрково експресуеться на Th2. При подальших дослiдженняx виявлено, що IL-33 мае подвшну функцiю i може функщонувати в якостi цитокша, приймаючи участь в iмунниx реакщях Th2 (Т-хелперних) i дiяти, як «тривожний» сигнал, iндукуючи активацiю дендритних клiтин у вiдповiдь на вплив подразниюв, так i в якосп ядерного фактора - (NF-кВ), що контролюе експресiю генiв iмунноï вщповщ, апоптозу, клiтинного циклу та блокуе запальш сигнали, такi як NF-кВ. Порушення регуляцiï NF-кВ викликае запалення, аутшмунш захворювання та розвиток вiрусниx реакцiй. Сiмейство NF-кВ складаеться з 5 бшюв: NF-кВ 1(чи p50), ОТ-кВ2 (чи р52), ReIA (p65), RelBu c-Rel, що утворюють 15 комбшацш димерiв. NF-кВ грае важливу роль у вродженш i адаптацiйнiй iмуннiй вiдповiдi, вiн необхщний для нормального диференщювання клiтин кровi i формування структури вторинних лiмфоïдниx органiв, бере участь в передачi внутрiшньоклiтинниx сигнатв вiд CD40, Toll-подiбниx рецепторiв i В-кттинного рецептора. NF-кВ захищае нянину вiд апоптозу. Гени його субодиниць вщносять до протоантигенiв, що регулюють транскрипщю гена. Експресiя IL-33 може шдсилюватись in vitro в епiтелiальниx клiтинаx культивованих з Toll-подiбними рецепторними лпандами. Також в проведених дослщженнях спостерiгалась сильна активацiя експресiï IL-33 в ядрi кератиноцитiв i в сироватщ кровi пацiентiв хворих на псорiаз [29]. В свою чергу лпандом iндукцiï IL-33 епiтелiальними клнинами е TNF-a, IL-33 пiдсилюе шдукщю IL-8 за допомогою TNF-a в нормальних епiдермальниx кератиноцитах людини (NHEKs). В ядрах клiтин IL-33 виконуе функщю ядерного фактора, який пригшчуе IFN-y та функцiю NF-kB. В свою чергу руйнування IL-33 шдсилюе експресда IL-8, викликану TNF-a, завдяки тому що шдукщя IL-8 TNF-a вщбуваеться через активацiю NF-kB. Експреая IL-33 в NHEKs регулюеться IFN- у. IFN- у вдукуе IL-33 в залежностi вiд дози та часу. Коли IL-33 знаходиться в ядрi кттин вiн пригшчуе шдукщю IL-8 через NF-kB. При руйнуванш кттин та виxодi IL-33 з ядра кл^ин вiн шдвищуе iндукцiю IL-8 за рахунок пригшчення функцiï NF-kB. Отже IL-33 виконуе подвшну функщю, шдвищуе рiвень IL-8, коли працюе як цитокш та знижуе рiвень IL-8, коли працюе в ядрi клiтини [20].
В дослщженнях проведених у хворих на псорiаз вiдмiчалась позитивна кореляцшна залежнiсть мiж рiвнем IL-33 i TNF-a та вiдмiчалось зниження рiвня IL-33 пiсля лiкування анти-TNF-a. Отже, IL-33 здатен активувати кл^ини як вроджено1', так i адаптивно1' iмунноï системи, i в залежносн вiд виду захворювання може або сприяти розршенню запалення, або викликати хрошзащю патологiчного процесу.
Нещодавно була вщкрита нова функщя 1Ь-33 в стимуляци супресорних клiтин, тому вш може приймати участь у знижеш розвитку запалення. Проблемою вивчення ролi 1Ь-33 в патогенезi псорiазу займались науковцi Свропи, але данш результатiв !х дослiджень достатньо суперечливь Так, по результатам одного багатоцентрового ктшчного дослiдження було встановлено, що 1Ь-33 е iндуктором 1Ь-6 в тучних кттинах та спостерiгалось шдвищення рiвня 1Ь-33 в 3 та 7 день бюпси шкiри з позитивним симптомом Кебнера [25].
Тодi як по результатам шших дослщжень бюпси шкiри з позитивним симптомом Кебнера вiдмiчено зниження концентрацп 1Ь-33 в перший день бюпси та шдвищення концентрацп 1Ь-33 в 3 та 7 день бюпси шюри. В той час, як рiвень 1Ь-33 був бiльш вищим в перший день бюпси в дшянщ шюри вiльнiй вiд висипання у порiвняннi вiдповiдного показника з донкою шкiри з позитивним симптомом Кебнера в того ж самого хворого. Також у цих хворих не спостериалось кореляцп мiж рiвнем 1Ь-33 та 1Ь-6 тучних клiтин ш в перший нi в 3 та 7 день бюпси шюри з позитивним симптомом Кебнера [4]. Хоча результати шших дослщжень свщчать про те, що саме 1Ь-33 стимулюе тучш клiтини для синтезу 1Ь-6 [10, 26]. В шших дослщженнях хворих на псорiаз спостериалась кореляцiя рiвня 1Ь-33 iз свербежем, сухютю, еритемою, набряком та лехшикащею шкiри [24; 11].
Не дивлячись на усшхи, досягнутi у вивченш патогенезу та розробцi нових патогенетично обумовлених методiв лiкування псорiатичноl хвороби, ця проблема, на сьогодшшнш день, залишаеться остаточно не вирiшеною. Тому, враховуючи суперечливi даннi дослiджень рiвня 1Ь-33 в бiоптатi шюри хворих на псорiаз та даш анал^ично1 роботи, можна стверджувати, що подальше вивчення ролi 1Ь-33, поляризаци макрофагiв в патогенезi псорiазу та маншулящя 1Ь-33 / ST2-шляху являе собою перспективну нову терапевтичну стратепю у лiкуваннi та профiлактики рецидивiв псорiазу та дасть можливiсть розширити уявлення про механiзми розвитку дерматозу, виявити новi мiшенi терапи та пдабрати новi методи персошфшовано1 терапи з урахуванням патогенетичних аспектiв, ктшчних проявiв, стади, ступеня тяжкостi, активност захворювання та наявностi супутньо1 патологи.
1. Belozorov A. Novaia subpopuliatsiya effektornykh khelpernykh T-lymfotsytov (TH22) y ee uchastye v patoheneze zabolevanyi kozhy. Dermatolohiya ta venerolohiya. 2010; 2 (48): 7-10. [in Russian]
2. Hayrutdinov VR. Rol immunnoy sistemy kozhi v patogeneze psoriaza. Immunopatol, allergol, infektol. 2012; 2:54-62. [in Russian]
3. Hayrutdinov VR. Rol CD11c-kletok Rol CD11c pozitivnykh dendritnykh kletok v patogeneze psoriaza. Vestn dermatol i venerol 2012; 3: 58—64. [in Russian]
4. Hayrutdinov VR. Immunogistokhimicheskiy analiz kozhi bolnyih psoriazom. Tsitokiny i vospaleniye 2012; 11 (3): 27-34. [in Russian]
5. Kamylov FKh, Mufazalova NA, Kapuler OM. Tsytokinovyi dysbalans v immunopatogeneze psoriaza. Fundamentalni doslidzhennia. 2015; 1 (5):1065-1071. [in Russian]
6. Liamyna S, Malushev Y. Poliaryzatsyia makrofagov v sovremennoy kontseptsii formirovaniya immunnogo otveta. Fundamentalnye issledovaniya. 2014; 10 (5):930-935. [in Russian]
7. Monastyrskaya E, Liamyna S, Malushev Y. M1 y M2 fenotyp aktivirovannykh makrofagov i ikh rol v immunnom otvete i patologii. Patohenez. 2008; №4: 31— 39. [in Russian]
8. Yemchenko Ya, Ishcheikin K. Deiaki spilni aspekty patohenezu psoriazu ta metabolichnoho syndromu. Svit medytsyny ta biolohi. 2013; № 1:176-180. [in Ukrainian]
9. Yemchenko Ya. Riven pokaznykiv systemnoho zapalennia u khvorykh na psoriaz obtiazhenyi metabolichnym syndromom. Zhurnal dermatovenerolohii ta kosmetolohii imeni M .O.Torsueva. 2018; № 1 (38):31-35. [in Ukrainian]
10. Bertheloot D, Latz E. HMGB1, IL-1a, IL-33 and S100 proteins: dual-function alarmins. Cell Mol Immunol. 2017; 14(1):43-64.
11. Bovenschen HJ, Van de Kerkhof PC, Van Erp PE. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17Aproducing cells and are found in lesional skin. J invest dermatol 2011; 9: 9—16.
12. Boyman O, Conrad C, Tonel G. The pathogenic role of tissue-resident immune cells in psoriasis. Trends Immunol 2007; 28: 51-7.
13. Cargill M, Schrodi SJ, Chang M. et al. A largescale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes. Am J Hum Genet 2007; 80:273-90.
14. Cassol E1, Cassetta L, Rizzi C, Alfano M, Poli G. M1 and M2a polarization of human monocyte-derived macrophages inhibits HIV-1 replication by distinct mechanisms. J Immunol. 2009 May 15; 182(10):37-46.
15. Chan JR, Blumenschein W, Murphy E. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis. J Exp Med 2006; 203: 77-87.
16. Chong SZ, Wong KL, Lin G. et al. Human CD8. T cells drive Th1 responses through the differentiation of TNF/iNOS-producing dendritic cells. Eur J Immunol 2011; 41 (6): 1639-51.
17. Clark RA. Resident memory T cells in human health and disease. Sci Transl Med 2015; 7 (269):269-274.
18. Cosmi L, Liotta F, Maggi E. Th17 and non-classic Th1 cells in chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014; 164 (3): 171-177.
19. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kothe K, Muller-Molinet I, Kannookadan S, Utikal J, Goerdt S. Mphi1 and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Th1 cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals. Immunobiology. 2006; 211(6-8):473-86.
20. Dominique Talabot-Ayera, Thomas McKee, Patrizia Gindre. Distinct serum and synovial fluid interleukin (IL)-33 levels in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis. Joint, bone, spine: revue du rhumatisme 2011; 79(1):32-7.
21. Harden JL, Krueger JG, Bowcock AM. The immunogenetics of Psoriasis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov; 64:66-73.
22. Hsu HC, Yang P, Wang J. Interleukin 17-producing T helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center development in autoimmune BXD2 mice. Nat Immunol 2008; 9: 166-75.
23. Jae Ho Han, Chang-Hee Suh, Ju-Yang Jung. Serum Levels of Interleukin 33 and Soluble ST2 Are Associated with the Extent of Disease Activity and Cutaneous Manifestations in Patients with Active Adult-onset Still's Disease. Rheumatology. 2017; 5(8):121-127.
24. Jung SL, Baek JH, Lee JH. Efficacy and Safety of Radiofrequency Ablation for Benign Thyroid Nodules: A Prospective Multicenter Study. Radiol. 2018;19(1):167-174.
25. Liew FY, Girard JP, Turnquist HR. Interleukin-33 in health and disease. Nat Rev Immunol. 2016;16(11):676-689.
26. Lowes MA, Russell CB, Martin DA, Towne JE, Krueger JG. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol 2013; 34: 174-181.
27. Martinez F, Sica A, Mantovani A, Locati M. Macrophage activation and polarization. Front Biosci. 2008 Jan 1; №13:453-61.
28. Martinez FO, Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014; Mar 3(6): 13-18.
29. Mitsui A, Tada Y, Takahashi T, Shibata S, Kamata M. Serum IL-33 levels are increased in patients with psoriasis. Experimental dermatology. 2015; 3(2):234-239.
30. Mitsui A, Tada Y, Takahashi T, Shibata S. Serum IL-33 levels are increased in patients with psoriasis. Experimental dermatology. 2014; 5(2):247-253.
31. Naik HB, Cowen EW. Autoinflammatory pustular neutrophilic diseases. Dermatol. Clin. 2013; 3: 405-425.
32. Ouser LA, Wright JF, Dunussi-Joannopoulos K, Collins M. Th17 cytokines and their emerging roles in inflammation and autoimmunity. Immunol Rev 2008; 226: 87-102.
33. Panshyna N, Shylova L, Aleksandrov A. Klynycheskoe znachenye ynterleikyna-8 pry psoryatycheskom artryte. Vestnyk Volhohradskoho hosudarstvennoho medytsynskoho unyversyteta. 2015; 3 (55):51-53. [in Russian]
34. Sebastian Drube, Florian Kraft, Jan Dudeck. MK2/3 Are Pivotal for IL-33-Induced and Mast Cell-Dependent Leukocyte Recruitment and the Resulting Skin Inflammation. J Immunol. 2016; 2(10):35-42.
35. Teng M, Bowman E, Smyth M, Casanova J, Cooper A, Cua D. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases. Nat Med. 2015; 21(7):719-29.
36. Valdimarsson H, Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL. et al. Psoriasis - as an autoimmune disease caused by molecular mimicry. Trends Immunol 2009; 30 (10): 494-501.
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ПСОРИАЗА
MODERN VIEWS OF THE IMMUNOPATHOGENESIS OF PSORIASIS DISEASE
Емченко Я. А., Ищейкин К.Е., Кайдашев И.П.
Статья посвящена обзору данных литературы о роли иммунных расстройств в патогенезе псориаза. Приведены новые данные по исследованию воспаление, которое возникает в коже больных и приводит к развитию системного воспаления у больных показом, роли недавно открытого ГЬ-33 и поляризации макрофагов в патогенезе псориаза, что позволяет расширить представление о механизме развития дерматоза, выявить новые мишени терапии, определить параметры оценки тяжести и активности заболевания.
Ключевые слова: псориаз, иммунопатогенез, цитокины, ТЬ-33, поляризация макрофагов.
Стаття надшшла 15.05.2018 р.
Yemchenko Ya.A, Ishcheykin, K.F., Kaidashev, I.P.
The article reviews literature about the role of immune disorders in the pathogenesis of psoriasis. This article shows the new data about the research of inflammation, which begins in the skin of patients with psoriasis and it leads to the development of systemmic inflammation and it shows the role of newly discovered IL-33 and the polarization of macrophages in the pathogenesis of psoriasis. This information helps to expand the idea about the mechanism of psoriasis, to find new methods of therapy, to determine assessment of gravity, activity of disease.
Key words: psoriasis, immunopathogenesis, IL-33, polarization of macrophages
Pe^roeHT OeniTbKO B.I.
