CC BY
21
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.831.9-002+615.032+616.811.9-098.48+543.544.5.068.7 БОРЩОВ С.П.1, МАТЯШB.I.1, ШЛАПАК¡.П.2
1ДУ «¡нститут епдемологИ та ¡нфекцмниххвороб¡м. Л.В. Громашевського НАМН Укра/ни», м. Ки!в 2Нацюнальна медична академ'т п'юлядипломно/ освти ¡м. П.Л. Шупика, м. Ки!в
пор1вняльне досл1дження концентраци левофлоксацину в л1квор1 при внутршньовенному та ¡нтратекальному введены у хворих
на меынгоенцефал1т
Резюме. Об'ект до^дження: хворI з бактер1альними ментгоенцефалтами.
Методи: клтчне спостереження, оберненофазова високоефективнар1диннахроматограф1я зультраф1-олетовим детектуванням; методи статистичного анал1зу ; логки.
Публтащя присвячена досл1дженню концентраци левофлоксацину в лжвор1 хворих при р1зних способах введения: внутршньовенному ; комбшованому (внутршньовенне + ттратекальне). Шдтверджена без-пека ттратекального застосування дози 15 мг левофлоксацину + 8 мг дексаметазону. При ттрате-кальному введент 15 мг левофлоксацину встановлено статистично в1рог1дне тдвищення концентраци левофлоксацину в лтвор1 на перюд не менше доби.
Ключовi слова: метнгоенцефалт, левофлоксацин, ттратекальне введення.
Сьогодш нейрошфекцшш хвороби е проблемою не лише здоров'я населення, але й важливою со-цiально-економiчною проблемою, що впливае на благополуччя як окремо! людини, так i держави та людства в щлому. 1нфекцшна захворювашсть ви-кликае занепокоення не лише через поширенють, але й через загрозу здоров'ю наци, економщ та м1ж-народному iмiджу держави.
За даними Всесвиньо! оргашзаци охорони здоров'я, щор!чно вiдзначаеться до 1,2 млн спора-дичних випадкiв бактер!альних менiнгiтiв (за ви-ключенням етдемш), 61ля 10 % з яких закiнчуються летально [6].
тяжк1сть переб!гу нейроiнфекцiй, висока частота розвитку ускладнень i несприятливих результатiв, аж до летальних, вимагають як своечасно! дiагнос-тики, так i грамотного призначення адекватного ль кування з найперших етапiв надання медично! до-помоги хворим 1з цiею патолопею [1, 8, 13, 15].
На думку багатьох дослщниюв, при гншних ме-нiнгоенцефалiтах лiкування необхiдно починати з меропенему, цефалоспоришв III—IV поколшня (цефтрiаксон, цефепiм) у комбiнацГi з фторхшоло-нами III покол1ння (левофлоксацин) [5, 7].
Основш принципи антимжробно! терапи при гн1йних ураженнях центрально! нервово! системи (ЦНС) (незалежно вщ первинного чи вторинного Генезу): якомога раннiй початок; адекватна доза з урахуванням проникнення антимiкробних препарата (АМП) через гематоенцефалiчний бар'ер (ГЕБ) [14, 15]; виб!р АМП з урахуванням передба-
чуваного збудника; широкий спектр ди АМП або !х комбiнацiя; використання високоякiсних препарата, що довели свою клжчну ефектившсть; дотримання певно! схеми стартово! антимжробно! терапи з урахуванням передбачуваного збудника [4, 7, 9].
Однак, незважаючи на наявшсть велико! кшь-косп антибактерiальних препаратiв рiзного спектра ди, застосування сучасних схем антибютикотерапи, за даними рiзних авторiв, за останш роки смертнiсть вiд гнiйних меншгоенцефалтв зросла на 21—34 % i становить 40-60 % [7, 10, 11].
Одшею з причин незадовшьного результату л1ку-вання е вщсутшсть можливостi створення ефектив-но! концентраци препарату безпосередньо у вогнищi шфекци при традицiйних (внyтрiшньовенний, пе-роральний) шляхах введення. Зменшення концентраций вiдбyваеться за рахунок зниження об'емного кровооб^ в зонi ураження та частково! шактиваци препарату при розподшенш в органах i тканинах ор-ганiзмy. Захиснi властивостi ГЕБ також призводять до значного зниження концентраци антибактерь альних препаратiв у ЦНС, а для деяких з них ГЕБ е
Адреса для листування з авторами:
E-mail: borshchev@ukr.net
vim10@ukr.net
mdshlapak@gmail.com
© Борщов С.П., Матяш В.1., Шлапак 1.П., 2015 © «Медицина невщкладних сташв», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
№ 1 (64) • 2015
www.mif-ua.com
117
повшстю непроникним. На нашу думку, можливим шляхом подолання ще! проблеми е iнтратекальне введення антибактерiальних препарата.
У доступн1й науков1й л1тератур1 нами знайдено едине пов1домлення про устшне 1нтратекальне за-стосування левофлоксацину при л1куванш мульти-резистентного туберкульозного меншгоенцефалиу у 25-р1чного В1Л-негативного хворого [12].
Нашими попередшми дослщженнями на твари-нах встановлено безпечн1сть 1нтратекального введення левофлоксацину [2], що дозволило перейти до клш1чного етапу.
Мета роботи: дослщити вщмшшсть концентрацП левофлоксацину в лжвор1 при внутр1шньовенному та комбшованому (1нтратекально + внутршньовен-но) шляхах введення препарату.
Матер1али та методи
Дослщження проведено при л1куванш 10 В1Л-негативних пац1ент1в вжом в1д 26 до 60 роюв (7 чо-лов1к1в та 3 жшок) з бактер1альними меншгоенце-фалггами, у тому числ1 2 пащенти з туберкульозним мен1нгоенцефал1том.
В1дб1р зразюв л1квору для першого (до початку штратекально! терапП) вим1рювання концентрацП левофлоксацину проводився щонайменше тсля 48-годинного внутр1шньовенного введення левофлоксацину у доз1 500 мг 2 р/добу. Проводили люмбальну пункщю на р1вш Ь3—Ь4 та в1дбирали 0,5—1,0 мл лжвору для досл1дження. Шсля цього 1н-тратекально вводили 15 мг левофлоксацину та 8 мг дексаметазону. Вщб1р зразюв л1квору для другого вим1рювання концентрацП проводили у того самого пащента через добу тсля штратекального введення левофлоксацину.
Дослщження з визначення концентрацП левофлоксацину в л1квор1 проведен1 методом обернено-фазово! високоефективно! рщинно! хроматографП з ультраф1олетовим детектуванням. Умови хромато-графування градуйованих розчин1в д1ючих речовин дослщжуваного препарату та л1квору пащенпв на-веден1 у табл. 1.
1дентифжащю дшчо! речовини (левофлокса-цин) у зразках лжвору пащенлв проводили за ча-
сом утримування в градуйованих розчинах, кшь-юсне визначення — за вщповщною залежн1стю площ1 хроматограф1чного п1ку речовини в1д концентрацП в градуйованому розчиш, що встанов-лювали на п1дстав1 кореляцшного та регрес1йного анал1з1в.
Статистична обробка отриманих даних проводи-лася з використанням критер1ю У1лкоксона.
Результати та Тх обговорення
Концентрац1я левофлоксацину в лжвор1 п1сля 1нтратекального введення майже в ус1х випадках перевищувала попереднш р1вень препарату (до ш-тратекального введення). Результати вим1рювань наведен1 у табл. 2.
Отримаш результати свщчать про статистично значуще п1двищення концентрацП левофлоксацину в лжвор1 хворих навиъ через добу п1сля штратекаль-ного введення 15 мг препарату. Лопчно припустити, що вщразу п1сля введення концентрац1я левофлоксацину в л1квор1 була ще б1льшою.
Важливо вщзначити, що в жодному випадку тсля штратекального введення 15 мг левофлоксацину при наступному спостережеш протягом доби не було зареестровано будь-яких поб1чних явищ, що ще раз доводить безпечшсть запропонованого шляху введення препарату.
Як в1домо, доведеним методом боротьби з розви-тком ст1йких до протимжробних препарат1в мжро-орган1зм1в е створення пщвищених концентрац1й х1м1опрепарат1в в основному вогнищ1 1нфекцП. Зо-крема, особливо актуальним це твердження е при значних лжвородинам1чних порушеннях, при лжу-ванш абсцес1в, туберкульозного мен1нгоенцефал1ту [3]. Отже, проведеним дослщженням пщтверджено безпечн1сть 1 доведено статистично значуще пщви-щення концентрацП левофлоксацину при 1нтрате-кальному шляху введення.
У той же час, враховуючи швазившсть машпу-ляцП, проведення запропонованого методу терапП можливо лише досв1дченими фах1вцями, як1 мають навички боротьби з теоретично можливими усклад-неннями, що загальновщом1 при проведенн1 пункцП 1нтратекального простору.
Таблиця 1. Умови хроматографування левофлоксацину
Хроматограф Шимадзу LC-20AD
Детектор Ультрафiолетовий
Колонка Нуклеосил 100-5 С18 (250/4,6 мм)
Рухома фаза Сумiш ацетонiтрил + 0,1% водний розчин ортофосфорно''' кислоти
Стввщношення компоненпв рухомо''' фази (об.+ об.) 30 + 70
Швидшсть потоку рухомо! фази, мл/хв 1,0
Довжина хвилi детектування, нм 254
Температура колонки, °С 30
Об'ем петлi iнжектора, мкл 20
Час утримування за даних умов, хв 4,1 ± 0,1
Оригинальные исследования / Original Researches ^ш
Таблиця 2. Результати вим1рювання концентрацп левофлоксацину у л1квор1 хворих
№ з/п патента 1-й вимiр1 2-й вимiр2 Змша Ранг змши Знаковий ранг змши
1 21,0 31,2 10,2 3 3
2 5,5 127,3 121,8 6 6
3 5,0 5,0 0 - -
4 16,0 106,9 96,9 5 5
5 4,1 4,0 -0,1 1 -1
6 4,1 10,9 6,8 2 2
7 0 23,6 23,6 4 4
8 6,5 621,7 615,2 9 9
9 3,6 330,5 326,9 7 7
10 7,5 573,0 565,5 8 8
Сума знакових ранпв змши W 43
Рiвень значущост р < 0,02
Прим1тки: 1 — вмст дючо/ речовини у л'квор'! пацента до ¡нтратекального введення, мкг/см3; 2 — вмст дючо)'речовини у л'квор'! пацента пСля ¡нтратекального введення, мкг/см3.
Висновки
1. 1нтратекальне введення 15 мг левофлоксацину з 8 мг дексаметазону е безпечним.
2. 1нтратекальне введення 15 мг левофлоксацину з 8 мг дексаметазону в поеднанш з внутршньовен-ним введенням препарату призводить до статистич-но значущого шдвищення концентрацп левофлоксацину в лiкворi щонайменше впродовж доби тсля ш'екцп.
3. 1нтратекальне введення левофлоксацину з дексаметазоном у запропонованих дозах може бути рекомендованим для лжування бактерiальних ме-нiнгоенцефалiтiв, що викликаш чутливими до левофлоксацину мжрооргашзмами.
4. У разi початку емшрично! терапи бактерь ального менiнгоенцефалiту внутршньовенним призначенням левофлоксацину, для пiдвищення ефективност та запобiгання розвитку антибюти-корезистентност рекомендовано доповнення л^-вання штратекальним введенням левофлоксацину з дексаметазоном у запропонованих дозах.
5. 1нтратекальш методи терапп мають застосову-вати фах1вщ вщповщно'1 квалiфiкацГi.
Список л1тератури
1. Алексеев А.М. Терапия бактериальных менингитов в условиях специализированного отделения интенсивной терапии / А.М. Алексеев // Справочник поликлинического врача. — 2010. — № 6. — С. 36-38.
2. Борщов С.П. Експериментальне дождження безпеч-ностi нтратекального застосування левофлоксацину / Борщов С.П., Фыьчаков 1.В., Стщин П.В., Серединська Н.М. // Укратський нейрохiрургiчний журнал. — 2013. — № 3(63). — С. 61-64.
3. Внелегочный туберкулез / Под ред. А.В. Васильева. — СПб, 2000. — С. 499.
4. Волошина Н.П. Основные принципы комплексной терапии больных с хроническими нейроинфекциями / Н.П. Волоши-
на, Л.П. Терещенко // Укранський eicHUK психоневрологи. — 2012. — Т. 20, вип. 3. — C. 84.
5. Гебеш В.В. Гтйний метнгоенцефалт — прогноз перебгу та особливостi етотропног терапи / В.В. Гебеш, О.Л. Коляда, П.В. Чегусов // Укратський медичний часопис. — 2009. — № 6. — С. 73-76.
6. Iнсультоподiбний переб.1г запальних процеав головного мозку та його оболонок / За ред. 1.С. Зозулi. — Нжин, 2010. — 84 с.
7. Кононенко В.В. Сучасна етотропна фармакотератя бактерйних метнг^в/ В.В. Кононенко, А.А. Руденко, Л.Г. Василенко // Журнал практичного лжаря. — 2001. — № 2. — С. 27-32.
8. Левченко 1.Л. Принципи л^вання хротчних нейрошфек-цш / 1.Л. Левченко // амейна медицина. — 2009. — № 1. — С. 52-55.
9. Лобзин Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2003. — 128 с.
10. Сорокина М.Н. Бактериальные менингиты у детей / М.Н. Сорокина, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко. — М.: Медицина, 2003. — 320 с.
11. Цензерлинг В.А. Инфекционные поражения нервной системы / В.А. Цензерлинг, М.Л. Чухловтна. — СПб.: Элби, 2005. — 48 с.
12. Berning S.E. Novel treatment of meningitis caused by mul-tidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis with intrathecal levo-floxacin and amikacin: Case report / S.E. Berning, T.A. Cherry, M.D. Iseman//Clin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 32, №4. — P. 643646. — Doi: 10.1086/318698.
13. Microbiological diagnosis of central nervous system infections / M.G. Codina [et al.] // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. — 2011. — Vol. 29, № 2. — P. 127-134. — Doi: 10.1016/j. eimc.2010.10.003.
14. Nau R. Penetration of drugs through the blood-cerebro-spinal fluid. Blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections / R. Nau, F. Sorgel, H. Eiffert // Clin. Microbiol. Rev. — 2010. — Vol. 23. — P. 858-883. — Doi: 10.1128/ CMR.00007-10.
15. Shin S.H. Treatment of bacterial meningitis: an update / S.H. Shin, K.S. Kim //Expert Opin Pharmacother. — 2012. — Vol. 13, № 15. — P. 2189-2206. — Doi: 10.1517/14656566.2012.724399.
Отримано 12.12.14 ■
№ 1(64) • 2015
www.mif-ua.com
119
Борщов С.П.1, Матяш В.И.1, ШлапакИ.П.2 1ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», г. Киев 2Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ
ЛЕВОФЛОКСАЦИНА В ЛИКВОРЕ ПРИ ВНУТРИВЕННОМ И ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ У БОЛЬНЫХ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОМ
Резюме. Объект исследования: больные с бактериальными менингоэнцефалитами.
Методы: клиническое наблюдение, обратнофазовая высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием; методы статистического анализа и логики.
Публикация посвящена исследованию концентрации левофлоксацина в ликворе больных при различных способах введения: внутривенном и комбинированном (внутривенное + интратекальное). Подтверждена безопасность интратекального применения дозы 15 мг левофлоксацина + 8 мг дексаметазона. При интратекальном введении 15 мг левофлоксацина установлено статистически достоверное повышение концентрации левофлоксацина в ликворе на период не менее суток.
Ключевые слова: менингоэнцефалит, левофлоксацин, интратекальное введение.
BorshchovS.P.Matiash V.I.Shlapak I.P.2
1State Institution «Institute of Epidemiology and Infectious
Diseases named after L.V. Hromashevskyi of National
Academy of Medical Sciences of Ukraine»
2National Medical Academy of Postgraduate Education
named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine
A COMPARATIVE STUDY OF LEVOFLOXACIN
CONCENTRATIONS IN THE CEREBROSPINAL FLUID AFTER INTRAVENOUS AND INTRATHECAL ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH MENINGOENCEPHALITIS
Summary. The object of the study: patients with bacterial meningoencephalitis.
Methods: clinical observation, reversed-phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection; methods of statistical analysis and logic.
The publication deals with the study of levofloxacin concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with different routes of administration: intravenous and combined (intravenous + intrathecal). There is confirmed the safety of intrathecal application of a dose of 15 mg levofloxacin + 8 mg dexametha-sone. At intrathecal administration of 15 mg levofloxacin, we have found a statistically significant increase of levofloxacin concentration in the cerebrospinal fluid for a period of not less than one day.
Key words: meningoencephalitis, levofloxacin, intrathecal administration.
