CC BY
47
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616.831.9-002+615.032+616.811.9-098.48+543.544.5.068.7 БОРЩОВС.П.1, МАТЯШ B.I.1, ШЛАПАК¡.П.2
1ДУ «¡нститут епАемологИ та ¡нфекцмниххвороб¡м. Л.В. Громашевського НАМН Укра'/ни», м. Ки!в 2Нацональна меАична акаАем¡я пюляАипломно! освти ¡м. П.Л. Шупика, м. Ки!в
ПОР1ВНЯЛЬНЕ ДОСЛ1ДЖЕННЯ КОНЦЕНТРАЦИ МЕРОПЕНЕМУ В ЛкВОР1 ПРИ ВНУТРШНЬОВЕННОМУ ТА ¡НТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕНЫ У ХВОРИХ НА МЕЫНГОЕНЦЕФАЛП
Резюме. Об'ект до^дження: хворi з бактерiальнuмu метнгоенцефалтами. Методи: ^тчне спостере-ження, обернено-фазова високоефективнарiдинна хроматография з ультрафолетовим детектуванням; методи статистичного аналЬзу й логки.
Публтащя присвячена доЫдженню концентраци меропенему в лiкворi хворих при рЬзних способах вве-дення: внутршньовенному та комбшованому (внутршньовенне + ттратекальне). Шдтверджена без-пека нтратекального застосування дози 100—200 мг меропенему + 8 мг дексаметазону. При нтрате-кальному введенн 100—200 мг меропенему встановлено статистично значиме тдвищення концентраци меропенему в лiкворi на перюд не менше доби.
Ключовi слова: мешнгоенцефалт, меропенем, нтратекальне введення.
Антимжробш препарати групи карбапене-MiB визнаш найнадшшшими антибютиками для етютропно! терапи бшьшосп тяжких i таких, що загрожують життю, нейрошфекцш [7, 8, 15], ефектившсть i безпечшсть яких неодноразово шд-тверджувалися [1, 9, 14].
На думку багатьох дослщниюв, при гншних ме-ншгоенцефалггах лiкування необхщно починати з меропенему або цефалоспоришв III—IV поколшня (цефтрiаксон, цефепiм) у комбшаци з фторхшоло-нами III поколшня [4, 13].
Меропенему притаманна висока стабшьшсть щодо ди бета-лактамаз бактерш, i на вiдмiну вiд бшьшосп iнших бета-лактамних антибiотикiв вiн проявляе виражену постантибiотичну активнiсть щодо багатьох грампозитивних i грамнегативних аеробних, факультативних та анаеробних бактерш [13].
Переваги меропенему — це вщсутшсть нудоти й блювання, що не потребуе пролонгации часу шфузи та бiльших розведень, i вiдсутнiсть нейротоксичнос-тi, що надае можливють застосовувати препарат при нейроiнфекцiях у високих дозах без пщвищення ри-зику ускладнень. У той же час, за рiзними даними, концентрацiя антибiотика в спинномозковш рiдинi досягае 1—52 % вщ його концентраци в кровi [5]. Ва-рiабельнiсть концентрацiй меропенему, очевидно, зумовлена рiзним ступенем ушкодження гематоен-цефалiчного бар'ера (ГЕБ) при запаленш оболонок мозку. Також зменшення концентраци вщбуваеть-ся за рахунок зниження об'емного кровотоку в зонi
ураження та частково! шактиваци препарату при його розподшенш в органах i тканинах органiзму.
Захиснi власгивосгi ГЕБ призводять до значного зниження концентраци антибактерiальних препа-ратiв у центральнш нервовiй системi, а для деяких з них ГЕБ е щлком непроникним. Оптимiзувати лжу-вання нейрошфекцш пропонують завдяки модифь каци дози та дозового режиму препарапв [16].
На нашу думку, можливим шляхом тдвищення ефективносп лiкування е штратекальне введення антибактерiальних препаратiв.
У доступнш науковiй лiтературi нами знайдено тшьки поодинокi повщомлення про успiшне штратекальне застосування меропенему для лiкування меншгоенцефалтв, це свiдчить, що даному питан-ню придiляеться недостатньо уваги [6].
У наших попередшх дослщженнях на тваринах було встановлено безпечшсть iнтратекального введення меропенему [2], що дозволило перейти до клшчного етапу.
Для визначення концентраци меропенему, як i iнших карбапенемiв, у бюлопчних рiдинах засто-
Адреса для листування з авгорами: Борщов Серий Петрович E-mail: borshchev@ukr.net Матяш Вжтор 1ванович E-mail: vim10@ukr.net
© Борщов С.П., Матяш В.1., Шлапак 1.П., 2015 © «Медицина невiдкладних сташв», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
совують рiзнi методи, основним з яких залишаеться хроматографiчний завдяки його високш специфiч-ностi, точностi й чутливост [8, 11, 12].
Мета роботи: дослiдити рiзницю в концентраци меропенему в лiкворi при внутршньовенному та комбiнованому (iнтратекально + внутршньовенно) введеннi препарату.
Матер1али та методи
Дослщження виконано при лiкуваннi 10 В1Л-негативних пацiентiв вiком вщ 18 до 68 рокiв (7 чо-ловiкiв та 3 жшки) з бактерiальними меншгоенце-фалiтами, у тому чи^ 4 пацiентiв з туберкульозним менiнгоенцефалiтом.
Вiдбiр зразкiв лжвору для першого (до початку штратекально! терапи) вимiрювання концентраци меропенему здшснювали щонайменше пiсля 48-го-динного внутршньовенного введення меропенему в дозi 1—2 г 4 рази на добу. Виконували люмбальну пункцiю на рiвнi Ь3-Ь4 та вiдбирали 0,5—1,0 мл лжвору для дослщження. Шсля цього залежно вiд маси тша хворого та показникiв лiкворного тиску шграте-кально вводили вiд 100 до 200 мг меропенему та 8 мг дексаметазону. Вщфр зразюв л^ору для другого вимiрювання концентраци проводили в того самого пащента через добу шсля штратекального введення меропенему.
Дослщження з визначення концентраци меропенему в лiкворi проведенi методом обернено-фазово! високоефективно! рщинно! хроматограф^! з уль-трафiолетовим детектуванням. Умови хроматогра-фування градуювальних розчинiв дiючих речовин дослщжуваного препарату та лiквору пащенпв на-веденi в табл. 1.
1дентифжацго дшчо! речовини (меропенем) у зразках лжвору пащенпв проводили за часом утри-мування в градуювальних розчинах, кшьюсне визначення — за вщповщною залежнiстю площi хро-матографiчного пiку речовини вiд концентраци в градуювальному розчинi, що встановлювали на пщ-ставi кореляцiйного та регресшного аналiзiв.
Статистична обробка отриманих даних проведена з використанням критерiю Вшкоксона.
Результати та Тх обговорення
Концентрaцiя меропенему в лiкворi пiсля ш-тратекального введення в уах випадках перевищу-вала попереднш рiвень препарату (до штратекаль-ного введення). Результати вимiрювaнь нaведенi в табл. 2.
Отримаш результати свщчать про статистично значиме пiдвищення концентраци меропенему в лiкворi хворих нaвiть через добу шсля штратекального введення 100—200 мг препарату. Лопчно при-пустити, що вщразу пiсля введення концентрaцiя меропенему в лiкворi була ще бiльшою.
Важливо вщзначити, що у двох випадках шсля штратекального введення розчину меропенему мала мюце подразнююча дiя препарату у виглядi помiрного пiдвищення частоти серцевих скорочень (до 20 % вщ вихщно!) та мимовiльних рухiв у нижшх кiнцiвкaх. Реакц1я була нетривалою (до 2 хв), що не потребувало застосування додаткових лжувальних зaходiв. В обох випадках побiчнa д1я виникала при введенi розчину, концентрaцiя якого перевищувала 10 мг/мл, та не залежала вщ загально! дози введено-го препарату. При наступному спостережеш впро-довж доби не було зареестровано жодних побiчних явищ, що ще раз доводить безпечшсть запропоно-ваного шляху введення препарату.
Як вщомо, доведеним методом боротьби зi стш-кими до протимжробних препaрaтiв мжрооргашз-мами е створення пiдвищених концентрaцiй хiмiо-препaрaтiв в основному вогнищi iнфекцГl. Зокрема, особливо актуальним це твердження е при значних лiквородинaмiчних порушеннях, при лiкувaннi aбсцесiв, туберкульозного менiнгоенцефaлiту [3]. Отже, виконане дослщження пщтвердило безпеч-нiсть та встановило статистично значиме пщвищен-ня концентраци меропенему в лiкворi при штрате-кальному шляху введення.
У той же час з огляду на iнвaзивнiсть машпуляци використовувати запропонований метод терапи мо-жуть тшьки досвiдченi фaхiвцi, якi мають навички боротьби з теоретично можливими загальновщоми-ми ускладненнями при проведенш пункци iнтрaте-кального простору.
Таблиця 1. Умови хроматографування меропенему
Хроматограф LC-20AD, 0ipMa «Шимадзу»
Детектор Ультрафiолетовий
Колонка Нуклеосил 100-5 С18 (250/4,6 мм)
Рухома фаза Сумш ацетонiтрил + 0,1% водний розчин ортофосфорно'| кислоти
Стввщношення компоненпв рухомо''' фази (об. + об.) 30 + 70
Швидшсть потоку рухомо! фази, мл/хв 1,0
Довжина хвилi детектування, нм 300
Температура колонки, °С 30
Об'ем петлi шжектора, мкл 20
Час утримування за даних умов, хв 3,3 ± 0,1
Оригинальные исследования / Original Researches ^ш
Таблиця 2. Результати вим1рювання концентраци меропенему в л1квор1 хворих
№ п/п патента 1-ше вимiрювання* 2-ге вимiрювання** Змша Ранг змши Знаковий ранг змши
1 165,0 1145,5 980,5 10 10
2 0,7 483,6 482,9 9 9
3 0 284,8 284,8 8 8
4 13,1 119,5 106,4 5 5
5 7,8 161,3 153,5 6 6
6 1,8 60,9 59,1 1 1
7 3,9 75,1 71,2 2 2
8 8,1 76,2 68,1 3 3
9 2,0 104,3 102,3 4 4
10 4,2 212,3 208,1 7 7
Сума знакових ранпв змши W 55
PiBeHb значущост1 р < 0,01
Примтки: * — вмстдючоУречовини в л1квор1 пац1ента до iнтратекального введення, мкг/см3; ** — вмст д'1ючо1 речовини в л1квор1 патента псля штратекального введення, мкг/см3.
Висновки
1. 1нтратекальне введення 100—200 мг меропенему в поеднанш з 8 мг дексаметазону е безпечним.
2. З метою запобиання подразнюючш ди кон-центрацiя розчину меропенему для штратекального введення не повинна перевищувати 10 мг/мл.
3. 1нтратекальне введення 100—200 мг меропенему з 8 мг дексаметазону в поеднанш з внутрш-ньовенним введенням препарату призводить до статистично значущого тдвищення концентраций меропенему в лiкворi щонайменше впродовж доби тсля ш'екцп.
4. 1нтратекальне введення меропенему з декса-метазоном у запропонованих дозах вважаеться до-цшьним для лжування бaктерiaльних меншгоен-цефaлiтiв, що викликaнi чутливими до меропенему мжрооргашзмами.
5. У рaзi початку емтрично! терапГ! бaктерiaль-ного менiнгоенцефaлiту внутршньовенним призна-ченням меропенему для шдвищення ефективностi та зaпобiгaння розвитку антибютикорезистентносп рекомендуеться доповнювати лiкувaння iнтрaте-кальним введенням меропенему з дексаметазоном у запропонованих дозах.
6. 1нтратекальш методи терапп мають застосову-вати тiльки фaхiвцi вщповщно! квaлiфiкaцll.
Список л1тератури
1. Андреева И.В. Место меропенема в терапии тяжелых инфекций /И.В. Андреева, О.У. Стецюк//Клиническая фармакология и терапия. — 2008. — Т. 17, № 2. — С. 19-27.
2. Борщов С.П. Експериментальне дослiдження безnечностi штратекального застосування меропенему з дексаметазоном / С.П. Борщов, 1.В. Фыьчаков, П.В. Стщин, Н.М. Серединська // Фармакологiя та лжарська токсикологiя. — 2013. — № 3 (34). — С. 35-40.
3. Внелегочный туберкулез / Под ред. А.В. Васильева. — СПб, 2000. — 499 с.
4. Гебеш В.В. Гтйний метнгоенцефалт — прогноз перебгу та особливостi етютропног терапи / В.В. Гебеш, О.Л. Коляда, П.В. Чегусов // Укратський медичний часопис. — 2009. — № 6. — С. 73-76.
5. Кононенко В.В. Ноei можливостi етотропного л^вання гншних метнгоенцефал^в меропенемом / В.В. Кононенко // Сучаст шфекци. — 1999. — № 2. — С. 117-121.
6. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы / Под ред. С.В. Царенко. — М.: Медицина, 2006. — 352 с.
7. Antimicrobial activity ofmeropenem against main bacterial species isolated from patient blood in 2010 / Y. Kobayashi, Y. Sumitani, R. Inose, Y. Katohno // Jpn. J. Antibiot. — 2011. — Vol. 64, № 6. — P. 355-365.
8. A liquid chromatography assay for a quantification of doripe-nem, ertapenem, imipenem, meropenem concentrations in human plasma: application to a clinical pharmacokinetic study / E. Dailly, R. Bouquie, G. Deslandes [et al.]// J. Chromatogr. B-аnalyt. Tech-nol. Biomed. Life Sci. — 2011. — Vol. 879, № 15-16. — P. 11371142.
9. Baldwin C.M. Meropenem: a review of its use in the treatment of serious bacterial infections/ C.M. Baldwin, K.A. Lyseng-Williamson, S.J. Keam //Drugs. — 2008. — Vol. 68, № 6. — P. 803-838.
10. Hawkey P.M. Carbapenem antibiotics for serious infections / P.M. Hawkey, D.M. Liverore // BMJ. — 2012. — Vol. 344. — P. 32-36.
11. HPLC method for measuring meropenem and biapenem concentrations in human peritoneal fluid and bile: application to comparative pharmacokinetic investigations / K. Kameda, I. Kazuro, I. Kayo [et al.]// J. Chromatogr. Sci. — 2010. — Vol. 48. — P. 406411.
12. LC Method for the determination of meropenem in cerebro-spinal fluid: application to therapeutic drug monitoring / Tomoko Matsuda, Kazuro Ikawa, Kayo Ikeda [et al.] // Chromatographia. — 2009. — Vol. 69, № 9-10. — P. 1031-1034.
13. Meropenem prevents levofloxacin-induced resistance in penicillin-resistant pneumococci and acts synergistically with levofloxa-cin in experimental meningitis / P. Cottagnoud, F. Acosta, L. Flatz [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 22, № 11. — P. 656-662.
14. Nicolau D.P. Carbapenems: a potent class of antibiotics / D.P. Nicolau // Expert Opin. Pharmacother. — 2008. — Vol. 9, № 1. — P. 23-37.
15. Obtain best usage of meropenem dose in severe infections. Results of an observational multicenter study / B. Alvarez-Sânchez, F. Alvarez-Lerma, J. Romero [et al.] // Rev. Esp. Quimioter. — 2008. — Vol. 21, № 3. — P. 143-148.
16. Perrott J. Comparing outcomes of meropenem administration strategies based on pharmacokinetic and pharmacodynamic principles: A qualitative systematic review / J. Perrott, V.H. Mabasa, M.H. Ensom // The Ann. Harmacotherapy. — 2010. — Vol. 44. — P. 557-564.
OTpuMaHO 17.09.15 ■
Борщов С.П.1, Матяш В.И.1, ШлапакИ.П.2 1ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», г. Киев 2Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ МЕРОПЕНЕМА В ЛИКВОРЕ ПРИ ВНУТРИВЕННОМ И ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ У БОЛЬНЫХ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОМ
Резюме. Объект исследования: больные с бактериальными менингоэнцефалитами. Методы: клиническое наблюдение, обратно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием; методы статистического анализа и логики.
Публикация посвящена исследованию концентрации меропенема в ликворе больных при различных способах введения: внутривенном и комбинированном (внутривенное + интратекальное). Подтверждена безопасность интратекального применения дозы 100—200 мг меропене-ма + 8 мг дексаметазона. При интратекальном введении 100—200 мг меропенема установлено статистически значимое повышение концентрации меропенема в ликворе на период не менее суток.
Ключевые слова: менингоэнцефалит, меропенем, ин-тратекальное введение.
BorshchovS.P.Matiash V.I.Shlapak I.P.2
1State Institution «Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after L.V. Hromashevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv
2National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine
A COMPARATIVE STUDY OF MEROPENEM CONCENTRATIONS IN THE CEREBROSPINAL FLUID DURING
INTRAVENOUS AND INTRATHECAL ADMINISTRATION IN PATIENTS WITH MENINGOENCEPHALITIS
Summary. The object of the study: patients with bacterial meningoencephalitis. Methods: clinical observation, reversed-phase high performance liquid chromatography with ultraviolet detection; methods of statistical analysis and logic.
The publication is devoted to the study of meropenem concentrations in the cerebrospinal fluid of patients in different ways of administration: intravenous and combined (intravenous + intrathecal). The safety of intrathecal use of a dose of 100—200 mg of meropenem + 8 mg of dexamethasone was confirmed. In intrathecal administration of 100—200 mg me-ropenem, we have found a statistically significant increase in the concentration of meropenem in the cerebrospinal fluid for a period of not less than one day.
Key words: meningoencephalitis, meropenem, intrathecal administration.
