CC BY
43
УДК 611-018.74:615.256.50 Кубанский научный медицинский вестник № 5 (104) 2008
го причин и проявлений возникшего заболевания, а также с неадекватной оценкой ими психического расстройства. Комплаентность пациентов также снижается при высоком уровне стигматизации их родственников. Исследованные характеристики, в свою очередь, могут влиять на возникновение очередного рецидива, тем самым повышать частоту повторных госпитализаций, что не противоречит работам J. Gleeson et. al (1999), J. Addington, P. Burnett (2004), L. P. Kohn-Wood, M. N. Wilson (2005).
Поступила 02.09.2008
ЛИТЕРАТУРА
1. Гурович И. Я., Кирьянова Е. М. О программе борьбы со стигмой // Журнал социальной и клинической психиатрии. 1999, № 3.
С. 5—8.
2. Гурович И. Я. Взаимодействие общемедицинской и психиатрической помощи и стигма психиатрических расстройств // Русский медицинский журнал. 2001, № 9. С. 25—29.
3. Гурович И. Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России // Журнал социальной и клинической психиатрии. 2001, № 1. С. 9—15.
4. Гурович И. Я. Шмуклер А. Б., Сторожакова Я. А. Психосоциальная терапия и психосоциальная реабилитация. М., 2004.
5. Гурович И. Я., Кирьянова Е. М., Винидиктова Г. И., Марченко Г. Г. Проблема стигмы и дискриминации больных шизофренией и их родственников, возможные пути их преодоления // Журнал социальной и клинической психиатрии. 2003, № 3. С. 26—30.
6. Дмитриева Т. Б., Положий Б. С. Этнокультуральная психиатрия М.: Медицина, 2004.
7. Кабанов М., Ломаченков А., Коцюбинский А. Уменьшение стигматизации и дискриминации в отношении психически больных // Журнал социальной и клинической психиатрии. 1999, № 2. С. 23—28.
8. Кабанов М. М. Охрана психического здоровья и проблемы стигматизации и комплаенса // Журнал социальной и клинической психиатрии.1998, № 2. С. 58—62.
9. Коцюбинский А. П., Бутома Б. Г., Зайцев В. В. Стигматизация и дестигматизация при психических заболеваниях // Журнал социальной и клинической психиатрии. 1999. № 3. С. 9—14.
10. Пасынкова Ю. Г. Стигматизация больных шизофренией городским населением: Дис. канд. мед. наук. М., 2006.
11. Серебрийская Л. Я. Психологические факторы стигматизации психически больных: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005.
12. Тюменкова Г. В., Портнова А. А., Кекелидзе З. И. Стигматизация и дискриминация больных шизофренией // Российский психиатрический журнал. 2005, № 4. С. 51—57.
13. Финзен А. Психоз и стигма: Пер. И. Я. Сапожниковой. М., 2001.
14. Ястребов В. С., Зозуля Т. В., Вещугина Т. С. и др. Реформы службы психического здоровья: проблемы и перспективы: Материалы международной конференции. 21—22 октября 1997 г. М., 1997. С. 195—208.
15. Ястребов В. С. Психическое здоровье населения накануне третьего тысячелетия // Журнал психиатрии и психофармакотерапии. 2001, № 1, т. 2. С. 34—37.
16. Ястребов В. С., Балабанова В. В., Серебрийская Л. Я. и соав. Вопросы психического здоровья в материалах российской прессы: Пособие для психиатров и журналистов. М., 2004. 28 с.
17. Ястребов В. С., Михайлова И. И. Проблема стигмы в российской психиатрии // Журнал социальной и клинической психиатрии. 2006, № 1. С. 61—66.
18. Addington J., Burnett P. Working with families// Psychological interventions in early psychosis. A treatment Handbook. Ed. By J. Gleeson & P.D. McGorry. The University of Melbourne. 2004. P. 100
19. Gleeson J., Jackson H. J., Stavely H., Burnett P. Family interventions in early psychosis. In P. D. McGorry & H. J. Jackson (Eds), The Recognition and Management in early psychosis. Cambridge University press. 1999. Р. 367—406.
20. Harris A., Brennan J., Anderson J., Taylor A. et al. Clinical profiles, scope and general findings of the Western Sydney First Episode Psychosis Project // Australian & New Zealand J. of Psychiatry. 2005 Jan.-Feb, № 39 (1—2). Р. 36—43.
21. Kohn-Wood L. P., Wilson M. N. The Context of caretaking in rural areas: family factors influencing the level of functioning of seriously mentally ill patients living at home // Am. J. Community Psychol. 2005, № 36 (1—2). Р. 1—13.
22. Subramanian M., Pek E., Verma S.,Chan Y. H., Chong S. A. Diagnostic stability 2 yeas after treatment initiation in the early psychosis intervention program in Singapore // Australian & New Zealand J. of Psychiatry. 2007 Jun. № 41 (6). Р. 495—500.
В. И. КОЧКАРОВ
сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия при гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции
Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3. vla-kochkarov@yandex.ru
Проведены экспериментальные исследования эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его сочетаний с эналаприлом и лозартаном при гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Получены результаты, указывающие на отчетливое эндотелиопротективное и кардиопротективное действие резвератрола как при использовании в виде монотерапии, также и при использовании в комбинации с ингибитором АПФ эналаприлом и блокатором АТ, рецепторов лозартаном.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, резвератрол, овариэктомия.
COMPARATIVE RESEARCH OF ENDOTHELIO- AND CARDIOPROTECTIVE EFFECTS RESVERATROLE AND ITS COMBINATIONS WITH ENALAPRIL AND LOZARTAN AT HYPOESTROGEN THE INDUCED EXPERIMENTAL DYSFUNCTION OF AN ENDOTHELIUM
Department of Pharmacology Kursk State Medical University
Experimental researches edothelioprotektive and cardioprotective effects of resveratrol and its combinations to enalapril and losartan are lead at the hypoestrogen the induced endothelial dysfunction.
Results specifying on distinct edothelioprotektive and cardioprotective action of resveratrol are received at use a kind of monotherapy as well at use in a combination with inhibitor ATE - enalapril and ATI - blocker losartan.
Key words: endothelial dysfunction, resveratrol, ovariectomy.
Как свидетельствуют многочисленные экспериментальные и клинические исследования, в настоящее время очевидна перспективность фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний с использованием эндотелиопротективных средств, так как эндотелиальной дисфункции (ЭД) отводится ведущая патогенетическая роль при данной патологии [1, 6].
Механизмы ЭД связаны с уменьшением синтеза и усилением распада универсального биологического ангиопротективного фактора — монооксида азота (NO) с одновременным повышением выработки вазоконс-трикторных биологически активных веществ — эндоте-лина, тромбоксана А2 и др. [1].
Учитывая вышеизложенное, в качестве объекта исследования мы выбрали резвератрол, так как именно данному веществу отводится роль ключевого звена «французского парадокса». Кроме того, многочисленные экспериментальные исследования выявили у рез-вератрола гиполипидемическую, антиоксидантную и эстрогенную активность [7, 8, 9].
В этой связи целью работы явилось сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и ло-зартаном калия при гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
Материалы и методы исследования
Моделирование гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции выполнено на самках белых крыс линии Wistar массой 200—300 г. Для моделирования данной патологии крыс наркотизировали этами-налом натрия (50 мг/кг) и проводили билатеральную овариэктомию (n=10) [2]. Животным интактной группы производилась ложная операция без удаления яичников (n=10).
Резвератрол производства GreensynTM (Guangzhou), Ltd КНР вводили ежедневно внутрибрю-шинно в дозе 2 мг/кг/сут. в течение 6 недель. Энала-прил и лозартан калия вводились внутрижелудочно в дозах 0,5 мг/кг/сут., 6 мг/кг/сут. соответственно в течение 6 недель (n=10 в каждой группе животных). При сочетанном применении резвератрола с эналаприлом и лозартаном калия использовались те же дозы, пути и продолжительность введения (n=10 в каждой группе животных).
Исследование показателей гемодинамики в группах животных проводили под наркозом (этаминал натрия 50 мг/кг) посредством введения в сонную артерию катетера, регистрировали систолическое артериальное
давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) с помощью датчика Р23Ю «Gould», США, АЦП L-154 и компьютерной программы «Bioshell».
Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных и ее коррекции исследуемыми препаратами нами произведен расчет коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) [5].
Исследование сократимости миокарда после моделирования патологии проводили у наркотизированных крыс, находящихся на управляемом дыхании, посредством зондирования левого желудочка и регистрации на аппаратно-программном комплексе «Bioshell». Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных проводили нагрузочные пробы на адрено-реактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1,10—5 моль/л из расчёта 0,1 мл на 100 г) и нагрузку сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 сек.) [4].
При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты исследований
Моделирование патологии приводило к артериальной гипертензии (АГ) (САД 160,0±6,2, ДАД 124,9±5,5 мм рт. ст.). Коррекция данной АГ монотерапией эналаприлом, лозартаном калия и резвератролом в разной степени снижала АД. Следует отметить, что ни в одном случае уровень АД не достигал целевого уровня. Вместе с тем результаты комбинированной терапии резвератрола с эналаприлом и лозартаном калия обнаружили положительное фармакодинамическое взаимодействие, и АД достоверно не отличалось от таковой у интактных животных (рис. 1).
Как показали дальнейшие исследования, проведение функциональных проб с введением ацетилхо-лина (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитро-пруссида (эндотелийнезависимая вазодилатация) и последующий расчет коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) [5] выявили объективную оценку вклада препаратов при коррекции этой модели патологии.
Данный показатель у животных с патологией составил 2,1±0,2, а в группе интактных животных — 0,8±0,1 (рис. 2).
Обнаружено также, что все изучаемые препараты в разной степени предотвращали развитие ЭД. Обращает на себя внимание КЭД в группе животных, полу-
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (104) 2008
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (104) 2008
Рис. 1. Влияние резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия на показатели артериального давления на фоне гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции (M±m, п=10)
Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.
Рис. 2. Влияние резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия на коэффициент эндотелиальной дисфункции при гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции (M±m, п=10)
Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.
чавших резвератрол в дозе 2 мг/кг, а также его комбинация с эналаприлом, которые выявили максимальное эндотелиопротективное действие. КЭД в этих группах был равен практически таковому у группы интактных животных. Комбинация резвератрола с лозартаном калия значительно снижала КЭД по сравнению с монотерапией лозартаном (рис. 2).
В дальнейшем согласно протоколу исследований нами было проведено изучение функционального состояния миокарда с помощью нагрузочных проб.
Проба на адренореактивность у животных контрольной группы на фоне применения монотерапии и комбинаций резвератрола с эналаприлом и лозарта-ном калия обнаружила снижение максимальных цифр левожелудочкового давления (рис. 3).
Сравнительный анализ показал, что сопоставимые с интактными животными значения ЛЖД наблюдаются при использовании комбинаций резвератрола с эналаприлом. Комбинированное применение резвератрола с лозартаном значительно предотвращало повышение адренореактивности по сравнению с монотерапией лозартаном, но в то же время данные были достоверно выше, чем у интактной группы. У интактных животных — 203,3±12,6, у животных контрольной группы — 243,2±6,4, у резвератрола — 210,9±12,3, энала-прил — 210,7±4,2, лозартан — 232,0±5,4, эналаприл + резвератрол — 205,3±2,4, лозартан + резвератрол — 210,7±6,1 (рис. 3).
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением сочетанное использование резвератрола оказалось
Рис. 3. Влияние резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при проведении пробы на адренореактивность на фоне моделирования гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции (M±m, п=10)
Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных;
** — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.
Рис. 4. Влияние резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном калия на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при проведении пробы на нагрузку сопротивлением на фоне моделирования гипоэстроген-индуцированной
эндотелиальной дисфункции (M±m, п=10)
Примечание: * — р < 0,05 в сравнении с группой интактных животных;
** — р < 0,05 в сравнении с контрольной группой.
предпочтительнее монотерапии. Значение ЛЖД к 25-й секунде пережатия восходящей аорты в группе с моделированием гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции составило 67,9%±2,1 по отношению к 5-й секунде, тогда как у интактных животных 89,3±4,2%. Наилучшей эффективностью обладали сочетания резвератрола с лозартаном (90,5±3,0%) и эналаприлом (88,7±5,3%). В то же время коррекция данной патологии монотерапией резвератролом, эналаприлом и лозартаном калия выявила сохранение миокардиального резерва в меньшей степени (резвератрол — 69,2±3,3%, эналаприл — 81,6±5,2%, лозартан калия — 74,9±2,6%) (рис. 4).
Результаты проведенных нагрузочных проб указывают на сохранение значительного миокардиального резерва у животных, леченных комбинацией резверат-рола с эналаприлом и лозартаном калия, по сравнению с монотерапией.
Обсуждение
Принимая во внимание развитие гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции как комплекс каскадных нарушений в результате эстрогенной недостаточности с развитием АГ, гиперлипидемии, активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нарушениями функционального состояния эндотелия
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (104) 2008
Кубанский научный медицинский вестник № 5 (104) 2008
и миокарда [3, 11] мы провели исследования эндоте-лио- и кардиопротективных свойств резвератрола.
С одной стороны, резвератрол является природным фитоэстрогеном, и в данном случае его эндоте-лио- и кардиопротективное действие обусловлено эстрогенной активностью [10], поскольку при возмещении утраченной эстрогенной недостаточности при данной модели патологии проявляется восстановление функции эндотелия. В основе механизма действия в данном случае лежит воздействие эстрогенов на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов, что оказывает антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками [3]. Эстрогенам также присущи эндотелий-зависимый и эндотелий-незави-симый [11] сосудорасширяющие эффекты, улучшение функции эндотелия и подавление тока кальция через кальциевые каналы.
С другой стороны, резвератрол активирует фермент «эндотелиальная NO-синтаза», что приводит к увеличению выработки эндотелием основного вазорелакси-рующего фактора — оксида азота [7, 8, 9]. Кроме того, резвератрол, обладая антиоксидантными свойствами, снижает ПОЛ и препятствует процессам свободнорадикального окисления [6].
Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, резвератрол, эналаприл и лозар-тан проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели гипоэстроген-индуцированного дефицита N0. Максимальное снижение коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) (до уровня интакт-ных животных) наблюдалось при использовании резве-ратрола (2 мг/кг/сут.).
Следует отметить тот факт, что все исследуемые препараты в изученных дозах проявляли эндотелио-протективную активность, но не достигали заданных значений артериального давления.
Также изучаемые препараты по результатам нагрузочных проб проявили и кардиопротективную активность, которая выражалась в предотвращении повышения адренореактивности и сохранении миокардиального резерва при проведении пробы на нагрузку сопротивлением. Однако ни в одном случае не достигались значения интактной группы животных.
Вместе с тем фармакологическая коррекция гипо-эстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции комбинацией резвератрола с эналаприлом и резвератрола с лозартаном калия выявила высокую эндотелиопротективную активность, и значения КЭД при этом не отличались от группы интактных животных. Также при этом наблюдалось снижение АД до целевого уровня.
Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации в большей степени предотвращать повышение адренореактивности и сохранения миокардиального резерва при проведении
пробы на нагрузку сопротивлением. При этом значения были близкими к интактным животным.
Полученные данные позволили сделать вывод о патогенетически обоснованном подходе к фармакотерапии гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции, которая включает воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, коррекцию сниженной эст-рогенпродуцирующей функции, увеличение продукции оксида азота и снижение ПОЛ.
Поступила 13.08.2008
ЛИТЕРАТУРА
1. Марков Х. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. Т. 45, № 12. С. 62—80.
2. Бойцов С. А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2004. Вып. 2. С. 23—26.
3. ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе: гемодинамические эффекты / М. М. Быстрова, А. Н. Бриттов, А. Н. Горбунов // Терапевт. арх. 2001. Т. 73, № 10.
C. 33—38.
4. Пичугин В. В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1979. 25 с.
5. Покровский М. В. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М. В. Покровский, В. И. Кочкаров, Т. Г. Покровская и др. // Кубанский научный медицинский вестник. Краснодар, 2006. № 10. С. 72—77.
6. Caimi, G. Chronic renal failure: oxidative stress, endothelial dysfunction and wine / G. Caimi, C. Carollo, R. Lo Presti // Clin. Nephrol. 2004. Vol. 62. № 5. P. 331—336.
7. Jager U. Relaxant effect of trans-resveratrol on isolated porcine coronary arteries / U. Jager, H. Nguyen-Duong // Arzneimittelforschung. 1999. Vol. 49. P. 207—211.
8. Leikert J. F. Red Wine Polyphenols Enhance Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression and Subsequent Nitric Oxide Release From Endothelial Cells / J. F. Leikert, T. R. Rathel, P. Wohlfart // Circulation. 2002 Vol. 106, № 13. P. 1614—1617.
9. Naderali E. K. Resveratrol induces vasorelaxation of mesenteric and uterine arteries from female guinea-pigs / E. K. Naderali, P. J. Doyle, G. Williams // Clin. Sci. 2000. Vol. 98. P. 537—543.
10. Ryan L. Comparison of the apoptotic processes induced by the oxysterols 7beta-hydroxycholesterol and cholesterol-5beta,6beta-epoxide / L. Ryan, Y. C. OCallaghan, N. M. O’Brien // Cell Biol. Toxicol. 2004. Vol. 20, № 5. P. 313—323.
11. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women / G. A. Colditz, S. E. Hankinson,
D. J. Hunter et al. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. P. 1589—1593.
