CC BY
24
УДК 831-616 005. 98 + 615. 015
Сравнительное действие атипичных нейролептиков клозапина и сульпирида на развитие токсического и компрессионного отека-набухания головного мозга
И.А. Платонов, Т.А. Андреева
Смоленская государственная медицинская академия
Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) является многокомпонентным процессом, в котором участвуют практически все морфофункциональные системы организма.
Повышение эффективности фармакотерапии данного патологического процесса - одна из актуальных проблем современной медицины. В спектре противоотечного действия препаратов, применяемых для коррекции ОНГМ, существенным является их влияние на нейромедиаторные и иммунные процессы. По данным литературы таким действием обладают типичные нейролептики [5]. В тоже время в литературе отсутствуют данные по изучению влияния атипичных нейролептиков на формирование ОНГМ. Атипичные нейролептики также способны влиять на нейромедиаторные и иммунные процессы в головном мозге, но по спектру действия они отличаются от типичных нейролептиков. Кроме того, препараты этой фармакологической группы вызывают значительно меньшие нейросоматические осложнения по сравнению с типичными нейролептиками [1, 5, 7]. В связи с этим представляет интерес исследовать противоотечную активность атипичных нейролептиков при моделировании ОНГМ.
Целью исследования явилось изучение противоотечной активности атипичных нейролептиков клозапина (азалептина) и сульпирида на моделях токсического (ТОНГМ) и компрессонного (КОНГМ) ОНГМ.
Таблица 1. Изменение физических параметров (влажность и плотность) мозговой ткани под влиянием клозаина и сульпирида при развитии ТОНГМ (п=10
условия эксперимента п/ш мозга Содержание общей воды в % Плотность мозговой ткани в х103 кг/м3
Sx ±Мх Р Sx ±Мх Р
Интакт-ные Л 78.435 0.12275 1.0428 0.00013
П 78.244 0.18981 > 0.05 1.0427 0.00015 >0.05
ТОНГМ (модель) Л 79.737* 0.08891 1.0387* 0.00026
П 79.878* 0.20254 >0.05 1.0388* 0.00024 >0.05
На фоне действия клозапина:
1 мг/кг Л 80.337* 0.2699 1.0397* 0.00015
П 80.597* 0.2955 >0.05 1.0396* 0.00014 >0.05
2.5 мг/кг Л 79.915* 0.1372 1.0397* 0.00011
П 80.247* 0.2998 >0.05 1.0397* 0.00016 >0.05
5 мг/кг Л 78.804 0.1550 1.0401 0.00012
П 79.064 0.2115 >0.05 1.0400 0.00074 >0.05
7.5 мг/кг Л 79.639* 0.3146 1.0400 0.00024
П 79.998* 0.2979 >0.05 1.0405 0.00015 >0.05
На фоне действия сульпирида:
7.5 мг/кг Л 80.954* 0.2841 1.0389 0.00018
П 80.964* 0.2144 >0.05 1.0388 0.00020 >0.05
15 мг/кг Л 79.141* 0.1990 1.0395 0.00016
П 79.667* 0.2920 >0.05 1.0394 0.00016 >0.05
30 мг/кг Л 80.791* 0.2363 1.0396 0.00015
П 80.633* 0.3328 >0.05 1.0395 0.00026 >0.05
Примечание. Р - достоверность межполушарных различий. * - достоверность различий с показателями интактных животных при р <0.05.
Материалы и методы исследования. В работе использованы белые крысы линии Вистар обоего пола массой 140 - 200 г, содержащихся в обычных условиях вивария. Исследование проводили на моделях ОНГМ, предложенным Laborit, Weber [9]. Клозапин вводили внутрь, а сульпирид внутрибрюшинно за полтора часа до введения токсического фактора. При моделировании КОНГМ препараты вводились ежедневно в течение 7 суток. Состояния тканей головного мозга оценивали по физическим параметрам: влажности и плотности. Достоверными считались результаты при уровне значимости р < 0.05 [8].
Результаты и их обсуждение. Показатели содержания воды и плотности мозговой ткани (табл. 1, 2) интактных животных и при формировании ТОНГМ и КОНГМ соответствуют литературным данным [2,3]. На модели ТОНГМ при введении клозапина в дозе 7.5 мг/кг показатели влажности мозговой ткани остаются повышенными (р< 0.05), а показатели плотности ткани мозга не отличаются от соответствующих показателей интактной группы (р> 0.05). В дозе 5 мг/кг (табл. 1) происходит нормализация показателей влажности и плотности ткани мозга (р< 0.05).
Результаты и их обсуждение. Показатели содержания воды и плотности мозговой ткани (табл. 1, 2) При дальнейшем снижение дозы препарата до 2.5 мг/кг исследуемые физические параметры соизмеримы с соответствующими параметрами на модели ТОНГМ (р> 0.05), а дозе 1 мг/кг влажность мозговой ткани достоверно еще более повышается, что свидетельствует о синергизме с действием эдематозного фактора. (р< 0.05). При введении клозапина в интервале исследованных доз (р> 0.05) межполушарная асимметрия по исследуемых физическим параметрам не выявлена. Таким образом, на основании проведенных исследований следует отметить, что на модели ТОНГМ клозапин в дозе 5 мг/кг обладает противоотечной активностью, а в дозе 1 мг/кг усиливает действие эдематозного фактора.
При введении сульпирида в дозе 15 мг/кг ( табл. 1) показатели влажности и плотности ткани мозга не отличаются от соответствующих показателей на модели ТОНГМ (р> 0.05). В дозах 7.5 и 30 мг/кг влажность ткани мозга достоверно повышается, а плотность снижается по сравнению с моделью (р< 0.05), что свидетельствует о синергизме с эдематозным фактором. При действии сульпирида в интервале исследованных доз межполушарная асимметрия по исследуемых физическим параметрам не выявлена (р> 0.05).
На модели КОНГМ (табл. 2) клозапин обладает противоотечной активностью в дозе 2.5 мг/кг, так нормализует физические параметры мозговой ткани. В дозах 1 и 5 мг/кг препарат достоверно повышает влажность и снижает плотность ткани мозга, что соответствует показателям на модели КОНГМ. При действии клозапина межполушарная асимметрия по параметрам влажности выявлена только в дозе 2.5 мг/кг
(р< 0.05). Под влиянием сульпирида в дозах 2.5 и 7.5 мг/кг на модели КОНГМ наблюдается достоверное повышение влажности и снижение плотности ткани мозга по сравнению с моделью, что свидетельствует о синергизме с действием эдематозного фактора. При этом в дозе 2.5 мг/кг наблюдается межполушарная асимметрия (р< 0.05) по показателю влажности мозговой ткани.
Анализ полученных данных показал, что особенностью противоотечного действия клозапина на исследованных моделях ОНГМ по показателю влажности мозговой ткани является наличие нелинейной зависимости "доза-эффект". Показатели плотности ткани мозга при действии препарата на модели ТОНГМ изменяются прямолинейно, а на модели КОНГМ также нелинейно. Это свидетельствует о дозозависимом механизме действия препарата. Такая нелинейная зависимость отображается и-образной кривой. Точкой инверсии кривой "доза-эффект" является доза, оказывающая наибольшее противоотечное действие. Такой же тип зависимости установлен авторами для иммуномодулирующих препаратов пептидного строения, применяемых для коррекции ОНГМ [5,6] . Сходство данных эффектов по -видимому, является не случайным. Анализ литературных данных показал, что клозапин также обладает иммунотропной активностью [10]. Так, препарат повышает уровень интерлейкина-2 (ИЛ-2), который является одним из общих медиаторов клеток иммунной системы и клеток ткани мозга. В связи с этим, следует предположить иммунотропный компонент в противоотечном действии клозапина. По данным литературы препарат влияет на нейромедиаторные системы мозга: блокирует 5-НТ2а- серотониновые в три раза активнее, чем Б2-дофаминовые рецепторы. Такое соотношение нейромедиаторных механизмов действия клозапина беспечивает противоотечный эффект и минимальное количество соматических осложнений. Это подтверждается данными литературы о том, что при стимуляции серотониновых рецепторов имипрамином, не только не проявляют противоотечные свойства, но, и усиливается развитие ОНГМ [6]. В противоотечном действии клозапина играют определенную роль М-холиноблокирующее и ?-??реноблоктрующее действие препарата. В отличие от клозапина, сульпирид является атипичным нейролептиком с другим нейромедиаторным спектром действия. Для этого препарата характерна блокада всех типов дофаминовых и серотониновых рецепторов в равном соотношении. При этом препарат не обладает противоотечным действием, а, наоборот, усиливает влияние эдематозного фактора на обеих моделях ОНГМ. Таким образом, модуляция нейромедиаторных систем ведет к изменению иммунных реакций. Все перечисленные нейромедиаторные системы, на которые влияют исследованные препараты, вносят определенный вклад в функцию нейроиммунной системы. Такой механизм, в отличие от типичных нейролептиков, обусловлен селективной блокадой серотониновых рецепторов, что способствует не только изменению метаболических процессов в клетках нервной системы, но изменяет нейроиммунные реакции ткани головного мозга.
Таблица 2. Изменение физических параметров (влажность и плотность) мозговой ткани под влиянием клозапина и сульпирида при развитии КОНГМ (n=10).
Условия эксперимента п/ш мозга Содержание общей воды в % Плотность мозговой ткани в х103 кг/м3
Sx ±Mx Р Sx ±Mx Р
Интакт-ные Л 78.435 0.1227 1.0428 0.0001
П 78.241 0.1898 > 0.05 1.0427 0.0001 >0.05
КОНГМ (модель) л 79.425* 0.2001 1.0372* 0.0001
п 79.462* 0.2302 >0.05 1.0373* 0.0001 >0.05
На фоне действия клозапина:
1 мг/кг л 79.537* 0.3802 1.0393* 0.0002
п 80.159* 0.2281 >0.05 1.0392* 0.0001 >0.05
2.5 мг/кг л 78.014 0.3382 1.0400 0.0002
п 79.065 0.2590 < 0.05 1.0400 0.0002 >0.05
5 мг/кг л 79.753* 0.3103 1.0392* 0.0001
п 79.481* 0.5001 >0.05 1.0391* 0.0002 >0.05
На фоне действия сульпирида:
2.5 мг/кг л 80.736* 0.3110 1.0380* 0.0002
п 80.119* 0.2250 < 0.05 1.0380* 0.0002 >0.05
7.5 мг/кг л 80.335* 0.3375 1.0393* 0.0002
п 80.204* 0.2671 >0.05 1.0392* 0.0001 >0.05
Примечание: P - критический уровень достоверности межполушарныхразличий (95%) *-достоверность различий с показателями интактных животных при p <0.05.
Литература
1. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода. // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2001.- №4.- С. 129-131.
2. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке и набухании головного мозга. - Киев, 1988.
3. Лабори Г. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии.- Москва, 1974.
4. Мосолов С.Н., Кабанов С. О. Проявления метаболического синдрома при лечении атипичными антипсихотиками. // Ж. неврологии и психиатрии. - 2003.- Т. 103. - №11.- С. 62-69.
5. Платонов И. А.. Андреева Т. А. Влияние тактивина и левамизола на развитие отека-набухания головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1999.-№4.- С.62-64.
6. Платонов И. А. Фармакологическое обоснование применения ряда нейролептиков и регуляторных пептидов при отеке-набухании головного мозга. Автореф. дис. ... доктора мед. наук. - Москва, 1995.
7. Трегубов А. Л., Колла В.Э. Сравнительная характеристика спектра фармакологического действия азалептина и ГЧ-46 // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.- №2.- С.19-21.
8. В.Ю. Урбах Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях, Москва, 1975.
9. Laborit H., Weber B. Physiopathologie cerebral // Agressologie. - 1965. - Vol. 6. - P. 743-795.
10. Mclntyre R.S., Mancini D.A., Basile V.S. Mechanisms of antipsychotic-induced weight gain. J Clin Psychiat 2001;62: Suppl 23: 23-29.
