CC BY
136
Т.А. Андреева, И.А. Платонов
УДК 616.831+616.438+616.411
УЧАСТИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ОТЕКА-НАБУХАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Т.А. АНДРЕЕВА, И.А. ПЛАТОНОВ*
Иммунная система, как одна из наиболее чувствительных и быстро реагирующих на неблагоприятные воздействия систем в организме, принимает участие в саногенезе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Это стало очевидным после установления функциональной взаимосвязи нервной и иммунной систем [1]. Связь между этими системами может осуществляться с помощью общих «молекул коммуникации» и их рецепторов на мембранах клеток [13]. В передаче сигнала между нервной и иммунной системой принимают участие биологически активные вещества (БАВ) - интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФ), гормоны тимуса и нейромедиаторы. Именно с этими факторами связано формирование патогенетических реакций и обоснованная фармакологическая коррекция заболеваний головного мозга.
Одной из патологий ЦНС, приводящих к высокой смертности, является отек-набухание головного мозга (ОНГМ). ОНГМ является сложным, многокомпонентным процессом, в котором участвуют практически все морфо-функциональные системы организма. Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунная система принимает участие в патогенезе и фармакологической коррекции ОНГМ [2, 25]. Вместе с тем остаются неизученными вопросы о том, предшествуют ли изменения в иммунной системе манифестации заболевания или являются следствием патологических изменений в мозге, и какова роль гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ) в развитии патологического процесса.
Одной из особенностей мозга по отношению к большинству морфо-функциональных систем организма является отсутствие собственной лимфоидной системы. Кроме того, ГЭБ препятствует проникновению высокомолекулярных белков и иммуно-компетентных клеток из крови. В связи с этим долгое время существовало представление о мозге как о «забарьерном органе». В последнее время установлено, что мозг имеет свою относительно автономную иммунную систему [18, 19]. Это делает актуальной проблему взаимоотношения нервной и иммунной систем в клинико-теоретическом аспекте. Решающим моментом в представлении об иммунокомпетентности головного мозга стали ликворологические исследования. Спинномозговая жидкость (СМЖ) является средой, «омывающей» все структурные элементы ткани мозга. В настоящее время в СМЖ выявлены все иммунные клетки и иммуноглобулины всех основных классов М, А, О, D и Е. В связи с этим имеются все основания считать СМЖ одним из элементов иммунного барьера мозга. Иммунокомпе-тентные клетки (лимфоциты) автономной иммунной системы мозга имеют в отличие от иммунокомпетентных клеток общего кровотока толерантность к антигенам нервной ткани [18].
В последнее время широко обсуждается вопрос о наличии иммунокомпетентных клеток в ЦНС. Исследования последних лет показали, что головной мозг имеет свою относительно автономную иммунную систему. Имеются сведения о том, что представителем иммунокомпетентных клеток, способным защитить мозг от повреждающих факторов, являются клетки глии [9]. В патологических условиях клетки микроглии активируются и становятся способными к фагоцитозу [16]. Фагоцитарные свойства выявлены у олигодендроглии и астроглии. Активированная микроглия секретирует нейротоксические медиаторы: цитокины, протеазы, эйкозаноиды и инициирует цитотоксическое действие астроцитов. Популяции Т- и В-лимфоцитов участвуют в иммунной реакции. Они осуществляют иммунный надзор в мозге и субарахноидальном пространстве, т. е. участвуют в функции иммунного барьера мозга. Значимый вклад в развитие иммунологии мозга внесло открытие иммуномодулирующих свойств у нейропептидов. В результате изменилось представление о механизмах передачи информации в нервной и иммунной системах [3]. На клетках иммунной системы обнаружены рецепторы для нейропептидов. В клетках нервной ткани имеются также рецепторы для иммунопептидов и цитокинов, являющихся материальными носителями информации о функциональном состоянии иммуннокомпетентных клеток.
Наиболее важными цитокинами, влияющими на функцию нервной системы, являются ИЛ-1 и ИЛ-2 [9]. При органических поражениях мозга наблюдается усиленный синтез ИЛ-1. Астро-циты и микроглия мозга продуцирует ИЛ-1, который через индукцию кортиколиберина влияет на функциональную активность гипофиза. Затем происходит активация посредством адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) нейроэндокринной оси «гипофиз -надпочечниковая система». Другой цитокинин (ИЛ-2) индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов и повышает активность гипофиза через нейроны гипоталамуса.
Установлено, что интактный мозг имеет лимфоциты [1, 19]. Интактный ликвор содержит все популяции Т- и В-лимфоцитов, естественные киллеры, моноциты и БАВ. Поставщиком таких веществ является иммуноэндокринная подсистема «тимус -селезенка - надпочечники - гипофиз». Установлено, что при отсутствии патологии проникновение лимфоцитов в СМЖ и в ткани головного мозга невозможно. ЦНС сохраняет автономность своей иммунной системы. Лимфоциты СМЖ имеют толерантность к антигенам нервной ткани [14]. Проникновение «чужеродных» для мозга лимфоцитов ведет к их гибели. В условиях нарушения барьерной функции мозга возможен прорыв лимфоцитов из кровеносного русла и формирование патологического состояния. Не вызывает сомнений тот факт, что кроме «общей иммунной системы» (ОИС) существует автономная «забарьерная иммунная система» (ЗИС) головного мозга. Лимфоциты крови -клетки ОИС, не обладают толерантностью к антигенам нервной ткани и при контакте с ними наблюдается их взаимная гибель. Лимфоциты ЦНС продуцируют нейропептиды и имеют рецепторы для гормонов и нейротрансмиттеров. Важную роль в механизмах взаимодействия между ЦНС и клетками иммунной системы играют цитокины. Способность клеток ЦНС (микроглии и астроцитов) продуцировать ряд цитокинов при индукции их активности Т-лимфоцитами, явилось новым этапом в изучении патогенеза заболеваний нервной системы. В мозге они присутствуют в глиальных компонентах, и делятся на регуляторные (фактор роста, ИЛ-10, ИЛ-12) и провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-
8, ФНО-а) [6]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов усиливает агрегационные свойства эндотелия сосудов, запускает миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в зону фокальной ишемии с инфильтрацией или повреждением тканей [9]. Провос-палительные цитокины являются основными медиаторами повреждения тканей, которые действуют через активацию воспалительных и резидентных глиальных клеток.
При ОНГМ наблюдается расширение периваскулярных (ПВП) и перицеллюлярных (ПЦП) пространств, а также развитие явлений эндотелиоза [19]. На модели токсического отека-набухания головного мозга (ТОНГМ) наблюдается преимущественное расширение ПВП, а при компрессионном отеке-набухании головного мозга (КОНГМ) - ПЦП. Кроме того, при КОНГМ наблюдается переход расширенных ПВП в первые сутки развития патологического процесса в преимущественное расширение ПЦП к седьмым суткам компрессии и, одновременно, нарастание явлений эндотелиоза. В динамике развития ОНГМ идет постепенное нарастание количества лимфоцитов в ткани мозга, а также их литической активности. Пришедшие из системного кровотока лейкоциты (нейтрофилы, моноциты) усиливают разрушение мозговой ткани своим фагоцитирующим и токсическим действием, что может привести к повреждению ГЭБ. Селективная гибель нейронов, спровоцированная влиянием провоспа-лительных ИЛ, приводит к резкому росту продукции острофазных белков астроцитами. Процессы изменения функций и структуры глиальных элементов и нейронов происходят несинхронно в различных отделах головного мозга. При этом ансамбли дедиф-ференцированных нейронов создают очаги патологически усиленного возбуждения, которое запускает патобиохимические каскады, ведущие к гибели клеток. В головном мозге имеются факторы, защищающие ткани мозга от повреждения. К ним относятся регуляторные белки нервной ткани - нейротрофины. Поиск иммуномодуляторов в самом мозге привел к обнаружению веществ полипептидной структуры гормона тимуса: тимозина р-
1, тимозина р-4, тимозина р-9. Тимозин р-4 - первичны 1 активатор кальмомодулинзависимых ферментов, усиличивает образование ИЛ-2, участвует в антителообразовании [6]. Фракции тимо-зина имеют все свойства гормонов тимуса.
* Смоленск, каф. фармакологии СГМА
Т.А. Андреева, И.А. Платонов
В иммунных реакциях на уровне мозга участвуют лимфоциты, находящиеся в СМЖ, и нейроглиальные элементы мозга -астроциты, олигодендроциты и микроглия [15, 26]. В последнее время особый интерес стали проявлять к астроцитарной нейроглии. Ранее считалось, что она может выполнять только опорную функцию для нейронов. Являясь производным нейроэктодермы, астроциты эспрессируют антиген ТЬу-1, и подобно макрофагам способны синтезировать и секретировать цитокины [11]. Астроциты продуцируют простагландины (ПГ): ПГЕ1, ПГЕ2, ПГЕ2а- В отношении способности представления антигенов астроциты подобны моноцитам, макрофагам. В астроцитах представлены оба класса молекул главного комплекса гистосовместимости, способные обеспечить им полный диапазон функционирования в качестве клеток, представляющих антиген Т-лимфоцитам [16].
В экспериментах по изучению свойств лимфоцитов обнаружено, что нервные клетки мозга обладают большим сродством с тимоцитами [5]. Это свидетельствует о наличии на мембранах лимфоцитов рецепторных структур, конформационно сходных с рецепторами тимоцитов. Регуляторные пептиды (РП), связывающиеся со специфическими рецепторами, могут передавать сигнал, активирующий Т-лимфоциты. В условиях кратковременного стресса мобилизация иммунной системы приводит к созреванию в тимусе Т-клеток. Некоторые РП на моделях ОНГМ обладают противоотечной активностью [20]. Проведенные исследования показали, что пятая и шестая фракции тимозина, тимоптин, кортикотропин и его фрагменты, Э81Р, семакс обладают выраженной противоотечной активностью. В основе противоотечного действия фракций тимозина лежит их способность снижать уровень биогенных аминов в организме, взаимодействовать с эндогенной опиоидной системой, усиливать высвобождение АКТГ и кортикостероидов [18]. Гормоны тимуса проникают в мозг, где связываются с рецепторами нервных клеток. Изученные РП имеют защитное действие, стабилизируют биологические барьеры. Важную роль в стабилизирующем действии противо-отечных препаратов группы РП в отношении биологических барьеров имеет их способность снижать в мозговой ткани патологический рост числа лимфоцитов и их литическую активность.
В головном мозге обнаружен иммунофиллин, участвующий в ингибировании пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов. Иммунофиллин имеет иммуносупрессивное действие [6]. Цитоплазматические белковые рецепторы (иммунофил-лины) участвуют в регуляции метаболизма ряда вторичных мессенджеров: ионов кальция, циклических нуклеотидов. Существуют эндогенные активаторы и ингибиторы иммунофиллинов. Активаторами иммунофиллинов являются фракции тимозина. Большое значение в реализации иммунного ответа в ЦНС имеет образование интерферона [24, 27]. Одним из факторов изменения проницаемости ГЭБ является гамма-интерферон (у-ИФ), который продуцируется Т-лимфоцитами в головном мозге и стимулирует образование Т-хелперов, участвующих в регуляции клеточного иммунитета, препятствуя активизации субпопуляций цитотокси-ческих Т-клеток, экспрессирующих ИЛ-4.
Рассеянный склероз является одним из заболеваний ЦНС, связанным с дефицитом различных звеньев иммунной системы. Препараты р-интерферона введены в стандарт лечения рассеянного склероза у взрослых и детей. Иммуномодулирующее действие препарата позволяет уже через месяц от начала лечения добиться стабилизации процесса. Лечение этими препаратами безопасно и эффективно, сокращает частоту обострений и предотвращает развитие тяжелой инвалидизации больных [24].
ОНГМ сопровождается повышенным содержанием в крови у-глобулинов, что свидетельствует об участии в развитии патологического процесса в мозге иммунной системы [19]. Особое внимание следует обратить на наличие лимфоцитов в нервной ткани при моделировании ОНГМ. Установлена локализация лимфоцитов в мозге: преимущественно в ткани мозга около мягкой мозговой оболочки (ММО). При ОНГМ наблюдается краевое стояние лимфоцитов и выход их в ПВП, инфильтрация ММО лимфоцитами. В ткани мозга лимфоциты имеют литиче-ский ободок и располагаются диффузно. Часть лимфоцитов контактирует с нервными клетками. В динамике развития ОНГМ идет постепенное нарастание количества лимфоцитов.
В иммунологических реакциях в мозге наряду с лимфоидными клетками участвуют нейроглиальные (астроциты, олиго-дендоциты, микроглия) и эндотелиальные клетки сосудов мозга.
Вырабатываемый Т-лимфоцитами у-интерферон индуцирует рост экспрессии антигенов на глиальных клетках мозга и ведет к презентации 1а-антигенов на астроцитах. В итоге глиальные клетки могут индуцировать иммунные реакции, приобретая чувствительность к лизису цитотоксическими Т-лимфоцитами. Клетки глии индуцируют интерферон, который рассматривается как один из медиаторов, участвующих в иммунном ответе.
Проникновение циркулирующих в интрацеребральных сосудах Т-лимфоцитов и гранулоцитов в субарахноидальное пространство и участки патологически измененной ткани мозга ткани требует специфической адгезии между этими клетками и эндотелием сосудов мозга. Клетки эндотелия сосудов мозга экспрессируют 1а-антигены и могут стимулировать лимфоциты, принимая активное участие в развитии иммунных реакций в мозга. Важную роль в процессах специфической адгезии выполняют «прилипающие молекулы». Количество их на мембранах эндотелиальных клеток сосудов мозга в отсутствие патологического процесса мало. Экспрессия «прилипающих молекул» значительна при патологии, что способствует притоку иммуноком-петентных клеток. Мощными индукторами таких молекул при иммунных ответах являются цитокины [26].
Особое регулирующее действие на иммунную систему оказывают гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. АКТГ в малых дозах стимулирует иммунные реакции, оказывает модулирующее влияние на Т- и В-лимфоциты и макрофаги, а в высоких дозах подавляет антителообразование, продукцию Т-клеток и лимфокинов [5].
Взаимоотношение между мозгом и внемозговыми подсистемами осуществляется в организме за счет прямых и обратных гуморальных и нервных связей. Прослежена взаимосвязь между мозговыми структурами и периферическими органами иммунной системы: тимусом, селезенкой, надпочечниками. На стохастической и биокибернетической моделях ОНГМ показано, что при развитии патологии в мозге морфо-функциональная активность надпочечников падает [19]. Установлена прямая заинтересованность лимфоцитов в формировании ОНГМ. Независимо от эде-матозного фактора при ОНГМ возникает равновесие морфофункциональных взаимосвязей, видимо, адаптационное, между иммунными органами: тимусом, селезенкой. При этом снижается депремирующее влияние на них надпочечников. Это эффект в условиях действия эдематозного фактора возможен за счет роста управляющего влияния селезенки и надпочечников на тимус.
При ОНГМ в механизме его формирования заинтересованы нейротрансмиттерные системы. Не вызывает сомнения факт наличия на лимфоцитах почти всех рецепторов, имеющихся на нервных клетках. На мембране лимфоцитов и глиальных клеток обнаружены рецепторы к нейромедиаторам, гормонам, нейропептидам, принимающим участие в регуляции иммунного ответа [3, 11]. Это позволяет предположить восприятие иммуноцитами регулирующих нейрогуморальных сигналов. Применение адре-номиметиков ведет к изменению продукции антител в культуре лимфоидной ткани [13]. Вещества, блокирующие адренорецепто-ры, обладают противоотечным действием. Адреноблокирующие средства оказывают модулирующее влияние на экспрессию рецепторов на Т- лимфоцитах. После активации симпатической нервной системы из адренергических окончаний наряду с катехоламинами высвобождаются и другие трансмиттеры, в т.ч. нейропептиды, нейрокины - белки, сходные по действию с цитокина-ми. Анализ действия медиатора парасимпатической нервной системы позволил установить стимулирующее влияние холиноб-локирующих веществ на интенсивность синтеза антител в продуктивной фазе иммунного ответа [10].
Существенная роль в развитии иммунной реакции в головном мозге принадлежит серотонину и дофамину. При этом серо-тонинергическая система ингибирует, а дофаминергическая система стимулирует иммуногенез [7, 14]. Дефицит медиатора серотонина обнаружен в плазме крови больных рассеянным склерозом. Вместе с тем высокий уровень серотонина отмечен у больных неврозами, шизофрении, эпилепсией, при потреблении алкоголя, мигрени [12]. Антисеротониновые механизмы действия присущи многим транквилизирующим средствам. Например, буспирон и изапирон избирательно угнетают функцию серотони-нергических нейронов путем аутоингибирования серотониновых рецепторов головного мозга. Функция серотониновых рецепторов подавляется косвенно посредством усиления влияния ГАМК-ергической системы. Экспериментально показано, что содержа-
Т.А. Андреева,
ние серотонина через 20 минут после иммунизации крыс эритроцитами барана по сравнению с интактными животными уменьшается в тимусе и повышается в надпочечниках. При увеличении дозы антигена в тимусе происходит снижение уровня серотонина, а в надпочечниках - повышение. В костном мозге и селезенке объем серотонина не меняется. В селезенке после введения антигена шел рост числа розеткообразных клеток по сравнению с группой интактных особей. Снижение активности серотонинер-гической системы идет с активацией дофаминергической системы, стимулирующей иммунный ответ. Реализация иммуномодулирующего действия дофаминергической системы ведется через тимус, при этом в тимусе снижается объем серотонина
Общее представление о механизмах формирования ОНГМ можно представить на блок-схеме (рис.). Схема учитывает основные патологические факторы, касающиеся взаимодействия между головным мозгом и надпочечниками, селезенкой и тимусом. Такое взаимодействие носит нейроэндокринный характер. В качестве информационных трансмиттеров в предложенной схеме указаны нейромедиаторы и гормоны иммунокомпетентных органов и надпочечников. В связи с этим особое внимание следует обратить на образование глубокой положительной патологической связи в виде патологического круга развития ОНГМ между кортикостероидной и адренергической системами. В этом круге органами-мишенями для нейротрансмиттеров являются надпочечники и головной мозг. Активация и «разрыв» этого патологического круга возможен с помощью ряда лекарственных средств.
Противоотечным действием при ОНГМ производные фено-тиазина с боковой диалкиламиноалкильной цепью при атоме азота фенотиазинового ядра (хлорпромазин, левомепромазин, пропазин) обладают выраженной противоотеченой активностью; напротив, дериваты фенотиазина, содержащие в боковой цепи пиперазиновый цикл (френолон, трифтазин, тиопроперазин) и производные бутирофенона (галоперидол и дроперидол) не имеют существенных противоотечных свойств. Противоотечный эффект нейролептиков фенотиазинового ряда связан с наличием а-адреноблокирующих, холиноблокирующих и противосерото-ниновых свойств препаратов [19]. Исследованы противовотечные свойства атипичных нейролептиков, влияющих на нейромедиа-торные и иммунные процессы в головном мозге, но спектр их действия является отличным от действия типичных препаратов, и они вызывают меньшие нейросоматические осложнения по сравнению с типичными нейролептиками. Клозапин обладает противоотечным действием при моделировании ОНГМ. Этот эффект связан с влиянием препарата на уровень ИЛ-2 и с блокадой преимущественно 5-НТ2а-серотониновых рецепторов и незначительным влиянием на Э2-дофаминовые рецепторы [22].
Одним из важных звеньев в процессе формирования ОНГМ считается нарушение функционирования ГАМК-системы. Развитие ОНГМ предупреждают ГАМК-позитивные вещества: фени-бут, соли вальпроевой кислоты, натрия оксибат. Противоотечная активность этих веществ связана с активацией ГАМК-системы и улучшением энергообеспечения клеток мозга. В реализации противоотечных свойств ГАМК-позитивных веществ принимают участие глутаматные, дофаминовые и другие нейрохимические системы. Функция серотониновых рецепторов подавляется косвенно посредством усиления влияния ГАМК-ергической системы. При ОНГМ под влиянием эдематозных факторов в ткани головного мозга увеличивается число лимфоцитов с литической активностью. Под влиянием иммунотропных препаратов: тимоп-тина и тималина снижается функциональная активность и количество лимфоцитов в мозговой ткани. Естественный полипептид (Т-активин), а также синтетический дипептид (тимоген) обладают противоотечной активностью [2]. Противоотечная активность этих препаратов исследовалась на моделях ТОНГМ и КОНГМ. Основными критериями для оценки противоотечного действия препаратов явились показатели физических параметров ткани головного мозга: влажность и плотность. На модели ТОНГМ противоотечной активностью обладают тимоген и тактивин. В то же время левамизол на модели ТОНГМ противоотечной активностью не обладает. По нашим данным, на модели КОНГМ проти-воотечной активностью обладают тимоген и левамизол. В отличие от них Т-активин не только не нормализовал показатели влажности и плотности ткани мозга, но и проявил свойства синергизма с эдематозным фактором. Анализ полученных данных показал, что для изученных пептидов характерна волнообразная зависимость между дозой и эффектом. Эта зависимость имеет
И.А. Платонов
инвертированную и-образную форму. Критической точкой перехода в графике действия препаратов для большинства исследованных пептидов является оптимальная противоотечная доза препарата. Такой фармакологический эффект становится понятным при рассмотрении блок-схемы, где показано взаимодействие гормонов тимуса и кортикостероидов при формировании патологического круга с участием кортико-адреналовой системы. Исследование препарата непетидной природы левамизола показало, что для него характерна обратная прямолинейная зависимость в противоотечном действии. При увеличении дозы препарата уменьшалась его противоотечная активность. Действие препарата направлено на изменение функции тимуса, независимо от сформированных при ОНГМ положительных и отрицательных функциональных связей между иммунокомпетентными органами, надпочечниками и головным мозгом
патологический круг
Рис. Блок-схема взаимодействия иммунной и нейромедиаторных систем в патогенезе ОНГМ
При ОНГМ противоотечный эффект исследованных препаратов связан с их иммуномодулирующими свойствами. Тимоген способствует перераспределению субпопуляций лимфоидных клеток, стимулирует фагоцитоз. Короткие пептиды за счет полярных аминокислот способны связываться с теми же рецепторами, с которыми связываются тимусные гормоны, интерфероны, цитокины. Изучение иммуно-, фагоцитозмодулирующих и антитоксических свойств тимогена и смеси составляющих его аминокислот привело к обнаружению ряда различий в их свойствах [4]. По данным авторов, иммуностимулирущая активность тимогена и смеси аминокислот не различаются. Фагоцитирующая и антитоксическая активность выше у смеси аминокислот: глютамина и триптофана, чем у тимогена. Свойство РП оказывать выраженное действие только на клетки с резко измененными показателями метаболизма способствует нормализации и приведению к физиологическому уровню показателей иммунного ответа.
Возможное участие механизмов иммунного ответа в функционировании головного мозга определяет важность практического изучения нейротропных свойств иммуномодуляторов. Тималин, тимоген, тактивин увеличивают по времени ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность животных. По этим свойствам они превосходят препараты адап-тогенов, ноотропов, церебропротекторов. Эти препараты обладают выраженным нейромодулирующим действием, сопоставимым с ноотропилом. Модулирующее влияние иммуномодуляторов на свободные групповые поведенческие реакции животных регистрируется до 2-4 суток после однократной инъекции [8].
В эксперименте исследовано влияние иммунодепрессанта азатиоприна на развитие ОНГМ [2]. Азатиоприн нормализовал показатели влажности мозговой ткани, но при этом показатели плотности ткани мозга оставались сниженными.
В настоящее время изучается вопрос о причинах повреждения ГЭБ на ранних этапах развития ОНГМ и роль поврежденного ГЭБ в этом патологическом процессе. Неясна также роль органоспецифических барьеров иммунокомпетенных органов, участвующих в патогенезе ОНГМ. Заинтересованность этих систем в развитии ОНГМ обусловила необходимость изучения проницаемости лимфоцитов через различные биологические барьеры. Нами предложена методика оценки миграции донорских лимфоцитов, окрашенных акридин-оранжевым в организме в условиях
Краткое сообщение
эксперимента. Эта методика позволяет качественно и количественно оценить возможное распределение окрашенных донорских лимфоцитов в организме реципиента, так как все 100% клеток являются мечеными независимо от их субпопуляционной принадлежности, степени дифференцировки и фазы клеточного цикла. Акридин-оранжевый не вызывает изменений мембраны лимфоцитов, что позволяет сохранить их функциональные свойства [23]. В условиях ОНГМ возникает «порозность» барьеров головного мозга: лимфоциты из «общей» иммунной системы проникают в головной мозг [2]. Действие эдематозных факторов также ведет к дистантному нарушению органоспецифических барьеров в тимусе и селезенке. Иммуномодулирующие препараты (тимоген, тактивин, левамизол) восстанавливают барьерные функции головного мозга [21]. Это связано со способностью этих препаратов уменьшать в мозговой ткани патологически повышенное количество лимфоцитов и снижать их литическую активность. Препараты также нормализуют также барьерную функцию тимуса и селезенки. Под влиянием азатиоприна количество лимфоцитов в головном мозге значительно уменьшается по сравнению с моделью ОНГМ, следовательно, препарат не полностью восстанавливает мозговые барьеры.
Развитие патологии в различных отделах головного мозга может привести к развитию устойчивого иммунодефицита, нейрогенного по своей природе [14]. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение роли иммунной системы и иммунокомпе-тенных органов в патогенезе и фармакологической коррекции ОНГМ. Важными аспектами данной проблемы является возможность использования иммунотропных препаратов в качестве противоотечных средств. Поиск высокоэффективных противо-отечных препаратов среди других фармакологических групп, имеющих влияние на нейротрансмиттерные системы головного мозга и одновременно изменяющих функцию иммунной системы, участвующей в развитии патологии мозга, обоснованно приведет к более быстрому и полному восстановлению мозговых структур при ОНГМ. Результаты таких исследований являются актуальными для теоретической и практической медицины.
Литература
1. Абрамов В.В. // Иммунология.- 1996.- N° 1.- С. 60-61.
2. Андреева Т.А. Сравнительное действие иммунотропных препаратов на развитие отека-набухания головного мозга: Авто-реф. дис... канд. мед. наук.- Смоленск, 2000.
3. Бархатова В. П. И др. // Ж. неврол. и псих.- 1998.-№ 11.- С. 51-54.
4. Белокрылое Г.А. и др. // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1999.-№ 6.- С. 674-676.
5. ГавриловаЕ.А. и др. // Физиол. чел.- 1998.- № 1.- С. 123.
6. Галоян А.А. // Нейрохимия.- 1998.- Т. 15.- № 1.- С. 3-11.
7. Горбунова А.В. // Нейрохимия, 1998.-№3.-С.293-301.
8. Гречко А.Г. // Экспер. и клин. фармакол.- 1998.- Т. 61, № 4.- С. 14-16.
9. Гусев И.Е. и др. // Ж. неврол. и псих.- 1999.- №5.- С. 55.
10. Гущин Г.В. и др. // Фармак. и токсикол.- 1979.- №6.-С.635-639.
11. Завалишин М.А. и др. // Вест. РАМН.- 1999.- №1.- С.28.
12. Иззати-заде К.Ф. и др. // Ж. неврол. и психиат.- 2004.-Т. 104.- № 9.- С.62-70.
13. Корнева Е.А. и др. // Вопр. мед. химии.- 1997.- № 5.-С. 321-328.
14. Крыжановский Г.Н. // Вест.РАМН.- 1999.- № 4.- С. 18.
15. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга.- М., 1986.
16. Малашхия Ю.А., и др. // Ж. неврол. и психиат.- 1999.-№ 9.- С.62-65.
17. Отеллин В.А. // Ж. неврол. и психиат.- 1998.- Т. 98, № 1.- С. 16-19.
18. Платонов И.А., Яснецов В.В. // Бюл. экспер. биол.-1994.- № 3.- С. 290-291.
19. Платонов И.А. Фармакологическое обоснование применения ряда нейролептиков и регуляторных пептидов при отеке-набухании головного мозга: Дис. докт. мед. наук.- М., 1995.
20. Платонов И.А., Андреева Т.А. // Эксперим. и клин. фарм.- 1999.- № 4.- С. 62-64.
21. Платонов И.А., Андреева ТАЛ ВНМТ.-2005.-Т.Х11, №3-4.- С.155-156.
22. Платонов И.А., Андреева Т.А. // Тез. докл. Рос. нац.
конгресса «Человек и лекарство».- 2006.- С.440.
23. ПопугайлоМ.и др. // Бюл. эксп. биол.- 1989.-№7.- С.40.
24. Тотолян Н.А., Скоромец А .А. // Ж. неврол. и психиат.-2004.-Т. 104, № 9.- С.23-31.
25. Фрейдман И.С. // Иммунология.- 1999.- № 4.- С. 5-9.
26. Sobel, B.A, et al. // Am. J. Pathol.-1990.- №136.- Р. 1309.
27. Stuve O. et al. // Ann Neurol.- 1996.- № 40.- Р. 853-863.
УДК 616.248
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДИ
ПОДРОСТКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИМАТИЧЕСКИХ ЗОН
Э.К.МИНКАИЛОВ, Ш.А.АПАШЕВА, К.-МО. МИНКАИЛОВ *
Среди детского населения отмечается значительная распространенность бронхиальной астмы (БА). В отдельных регионах мира она достигает 10%, а по прогнозам эта цифра может подняться до 20% [1-5, 8]. Среди факторов, приводящих к увеличению распространенности БА, наибольшее значение имеют загрязнение атмосферного воздуха [11-13], предшествующие аллергические заболевания [6-7], высокая реактивность бронхов [10]. Несмотря на то, что в последние годы особое внимание уделяется изучению распространенности БА у подростков, в регионе Северного Кавказа и, в частности, Дагестана, такие исследования не проводились.
Цель исследования - изучение распространенности БА в различных климатических зонах Республики Дагестана (РД).
3т
Д
я
CL
□ Село
□ Город
□ Республика
1999 2000 2001 2002 2003
Рис. Динамика заболеваемости БА среди подростков по годам в зависимости от климатических зон по данным обращаемости (на 1000 человек населения)
Материал и методика исследования. Дана оценка заболеваемости БА в Республике Дагестан по данным обращаемости за 5 лет (1999-2003 гг.), анкетному опросу подвергнуто 1950 подростков, из которых 1020 проживали в городской местности (г/м), 930 - в сельской местности (с/м). Мужчин - 796 (40,8%), женсщин - 1154 (59,2%) человек. Диагноз БА ставился по современным требованиям [6]. Обязательным условием постановки диагноза астмы явилось положительные ингаляционные и скарификационные пробы, наличие эозинофилии и увеличения содержания общего 1§Б.
Обследование шло в два этапа. На первом этапе была использована методика анкетного опроса (БСЯИЗ, 1996), изучены физикальные данные респираторных органов и состояние бронхиальной проходимости с помощью ПФМ и ПТМ.
На втором этапе, подозреваемым на наличие БА, изучена ФВД, проведен пикфлоуметрический мониторинг, в мокроте (при наличии) определены эозинофилы, подсчитаны абсолютное количество эозинофилов в крови, Всем больным проводились бронходилатационные пробы (БДП) и при необходимости пробы с бронхоконстрикторами. (метахолин, обзидан).
Результаты исследования. Заболеваемость БА по данным обращаемости среди подростков РД за 5 лет (1999-2003 гг.) представлены на рис. Из этих данных видно, что, во-первых, в целом по республике прирост обращаемости по поводу БА у подростков составил 124,4% (с 0,86 до 1,93 на 1000 население); во-вторых, неуклонный рост заболеваемости БА наблюдается в сельской местности (228% против 53,8% в городах), в третьих, свои особенности заболеваемость имеет в зависимости от высоты проживания над уровнем моря (горы - более 1000 м, предгорье - 500-100 м, равнина - менее 500 м) (табл. 1.).
При сравнительной оценке данных в городской и сельской местности выявлены закономерности: в сельской местности почти в 2 раза реже подростки страдают БА, чем в городе (сводные цифры за 5 лет на 1000 населения - в с/м - 0,96, в г/м - 1,78). Хотя прирост числа больных БА подростков отмечен и среди жителей городов (на 53,8%),
Дагестанская государственная медицинская академия, ДНЦ РАМН
0
