CC BY
22
к категории Hot Papers. Следовательно, к Hot Papers относятся публикации из тех областей знания, для которых характерно оперативное цитирование. Безусловным лидером среди производителей вы-сокоцитируемых статей остаются США. Они публикуют 57% от общего числа всех работ, включенных в категорию Highly Cited Papers, и 55% от общего числа всех работ, включенных в категорию Hot Papers. У российской науки эти показатели составляют лишь 1,04 и 1,44% соответственно. Сравнительный анализ российских исследований переднего края науки выполнен нами на основании изучения тематической принадлежности исследовательских фронтов. Исследовательский фронт - группа публикаций (статей), отражающих исследования переднего края науки. Статьи в исследовательском фронте группируются на основе кластерного анализа при выборке из 9,6 млн публикаций в 11,5 тыс. ведущих рецензируемых международных журналов за период с 2001 по 2011 гг. включительно. В исследовательский фронт попадают только статьи с высоким уровнем цитируемости. Всего в базе Essential Science Indicators насчитывается 6762 кластера исследовательских фронтов. Сравнивалась тематическая структура российского публикационного потока, число исследовательских фронтов с российскими статьями и доля исследовательских фронтов с российскими статьями от общего числа фронтов в предметной области.
Установлено, что выбор объекта сравнения коренным образом меняет представление о том, какие области отечественной науки максимально соответствуют высокого мировому уровню. Так, из анализа общего числа российских публикаций, доступных глобальному научному сообществу, следует, что сильные области российской науки - физика, химия, науки о земле и математика, тогда как клиническая медицина вносит весьма скромную лепту, в национальный публикационный поток. Когда же объектом сравнения становится число исследовательских фронтов с российскими статьями, то клиническая медицина становится второй после физики по уровню исследований, соответствующих переднему краю науки, заметно опережая химию, традиционно считавшуюся «лицом российской науки». По показателю «доля исследовательских фронтов с российскими статьями от общего числа фронтов в предметной области» клиническая медицина также занимает достойное четвертое место, уступая лишь физике, наукам о земле и астрономии.
Из представленных данных следует, что национальная клиническая медицина является одной из самых сильных предметных областей российской науки и соответствует высокому глобальному уровню исследований. Поэтому именно в ней недопустима слабая диффузия национального научного знания и слабая
интегрированность в глобальное профессиональное знание.
Очевидно, что для манифестации высокого уровня национальных медицинских исследований следует публиковаться в отечественных журналах с высоким импакт-фактором (рейтинги приведены на сайте Российской электронной библиотеки), а также в российских и зарубежных журналах, открытых для баз данных Web of Science и Scopus. Параллельно необходимо увеличивать число публикаций с зарубежными соавторами и учреждать международные журналы или дополнительные выпуски к международным журналам. Это особенно важно в связи с тем, что в ближайшей перспективе международные и национальные системы научного цитирования и аналитические инструменты по обработке библиометрических данных станут играть все более значимую роль при принятии решений о финансировании и регулировании научно-исследовательской деятельности, а также при оценке эффективности и результативности исследований. При этом аналитические системы станут одним из главных инструментов моделирования и прогнозирования научно-технического и технологического развития стран.
По материалам публикации Н.Г. Кураковой, П.Г. Арефьева, Л.А. Цветковой, Ф.А. Куракова // Менеджер здравоохранения. -2011. - № 11. - С. 29-35.
Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
После установления зависимости заживления гастродуоденальных язв и эрозивных поражений слизистой оболочки пищевода у больных гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) от продолжительности повышения внутрижелудочного и внутрипищевод-ного рН в течение суток (соответственно правило Бурже и правило Белла) и обнаружения способности ингибиторов протонной помпы (ИПП) поддерживать необходимую длительность повышения рН в желудке (>3) при язвенной болезни (ЯБ) [8] и в пищеводе (>4) при ГЭРБ [6] создалось впечатление, что все проблемы, связанные с лечением упомянутых кислотозависимых заболеваний, успеш-
но решены. Были определены требуемая продолжительность лечения и дозы ИПП, обеспечивающие получение клинического эффекта и достижение эндоскопически подтверждаемого заживления дефектов слизистой оболочки при ЯБ и эрозивных формах ГЭРБ.
Однако накопленный в последние годы клинический опыт свидетельствовал о поспешности столь оптимистических выводов. Отмечено, что общая частота случаев клинической неэффективности лечения больных ГЭРБ составляет 1040% [1], причем у 7-23% пациентов изжога сохраняется даже при приеме ИПП 2 раза в сутки [15, 21]. В какой-то мере неожиданным оказался тот факт, что при
неэрозивных формах ГЭРБ частота случаев неэффективности ИПП была выше, чем при эрозивных, хотя всегда полагали, что неэрозивные формы болезни по сравнению с эрозивными требуют более низких доз ИПП и меньшей продолжительности лечения [22, 26]. Все это дало основание известному гастроэнтерологу Г.Титгату (G.Tytgat) назвать прогресс в изучении ГЭРб «неполным и маловыразительным» (incomplete and tedious) и заключить, что «волна первоначального энтузиазма, связанная с результатами применения ИПП при лечении ГЭРБ после появления ряда отрезвляющих публикаций несколько стихла» [35].
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№8^ 2012
10
Каковы же причины неэффективности кислотосупрессивной терапии (в первую очередь, применения ИПП) при ЯБ и ГЭРБ? Если факторы, препятствующие заживлению гастродуоденальных язв на фоне приема ИПП (инфекция Н. pylori, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, симптоматический характер язв, в частности скрыто протекающий синдром Золлингера-Эллисо-на), были идентифицированы уже достаточно давно, то многообразные факторы резистентности ГЭРБ к терапии ИПП были установлены лишь в последние годы.
Прежде всего важную роль, как оказалось, играет недостаточная приверженность больных лечению. Было, например, обнаружено, что в тех случаях, когда больным ГЭРБ рекомендовался ежедневный прием иПп, в 37% случаев они принимали их менее 12 дней в месяц [3]. Кроме того, выяснилось, что только 27% больных ГЭРБ принимают ИПП правильно (т.е. за 30-60 мин до еды) и только 9,7% пациентов принимают препараты в оптимальное время суток (за 30-60 мин до первого приема пищи) [29]. Опрос более 1000 врачей общей практики в США показал, что лишь 36% из них дают больным рекомендации, касающиеся правильного приема ИПП [11].
Очень часто остается без внимания вопрос о стоимости лечения, особенно учитывая тот факт, что ИПП представляют собой достаточно дорогостоящие препараты. По данным проведенного фарма-коэкономического исследования, приемлемой для пациентов с ГЭРБ суммой (т.е. той, которую они готовы платить) является 182 $ в месяц (при условии отсутствия побочных эффектов). Бесспорно, указанный фактор следует учитывать при назначении конкретного лекарственного средства, иначе это приведет к снижению приверженности больных лечению и, как следствие, к снижению его эффективности [23].
Тем не менее существуют и объективные причины неэффективности ИПП при ГЭРБ. К ним, в первую очередь, следует отнести так называемые «ночные кислотные прорывы» (nocturnal gastric acid breakthrough). Этим термином обозначают периоды снижения рН в пищеводе <4 в ночное время продолжительностью более 1 ч. Ночные кислотные прорывы сохраняются у 10% больных ГЭРБ, получающих различные ИПП, в том числе при их приеме 2 раза в сутки [15, 27].
Как известно, метаболизм многих ИПП (омепразола, лансопразола и пан-топразола) осуществляется с помощью
изофермента 2С19 системы цитохрома Р450. Генетический полиморфизм этого фермента определяет способность мета-болизировать ИПП быстро или медленно. Как было установлено, при приеме указанных выше препаратов выраженность антисекреторного эффекта у быстрых метаболизаторов оказывается в 5 раз ниже, чем у медленных [12].
Резистентность к лечению у больных ГЭРБ может быть связана с наличием некислотных рефлюксов, при которых изжога возникает в результате действия на слизистую оболочку пищевода желчи и панкреатических ферментов, а также с растяжением стенки пищевода в результате рефлюкса. Применение ИПП в таких случаях оказывается недостаточно эффективным. Классическим примером некислотного дуоденоэзофагеального рефлюкса может служить рефлюкс-эзо-фагит, возникающий после операции гастрэктомии. В выявлении некислотных рефлюксов помогает комбинированное применение суточного мониторирования рН в пищеводе и внутрипросветной многоканальной импедансометрии [4, 9, 19]. Показано, что некислотнные рефлюксы являются причиной неэффективности терапии у 7-23% больных гЭрб, у которых на фоне приема ИПП 2 раза в день сохраняется изжога [21, 37]. Помимо обнаружения некислотных рефлюксов при этом удается диагностировать и так называемую функциональную изжогу - состояние, при котором характерные для ГЭРБ жалобы вообще не связаны с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса [33].
Какие же возможности повышения эффективности антисекреторной терапии при ГЭРБ существуют в настоящее время?
К ним прежде всего относится повышение суточной дозы ИПП за счет перевода больного с одноразового на двухразовый суточный прием препаратов. Такой режим позволяет снизить частоту резистентных форм ГЭРБ с 10-40 до 5-15% [33].
В случаях неэффективности кисло-тосупрессивной терапии при применении ИПП первого поколения (омепразола, лансопразола, пантопразола), характеризующихся медленным началом действия и недостаточной выраженностью эффекта, целесообразно перейти на ИПП последующих поколений (эзоме-празол, рабепразол), обладающих более выраженной антисекреторной активностью [34].
Еще одной возможностью является использование внутривенного способа
введения ИПП. Сегодня внутривенные формы зарегистрированы у четырех препаратов - омепразола, лансопразола, пантопразола и эзомепразола, причем в США Комитетом по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания (Food and drug administration - FDA) разрешены для применения лишь два из них - пантопразол и эзомепразол. Преимуществами внутривенных форм ИПП по сравнению с пероральными являются более быстрое достижение антисекреторного эффекта и более высокая кон-цетрация препарата в крови [2]. При этом антисекреторный эффект эзомепразола после внутривенного введения развивается быстрее и оказывается более выраженным, чем после внутривенного введения пантопразола [13, 36].
В настоящее время помимо применения при язвенных кровотечениях FDA официально разрешено назначение внутривенных форм пантопразола и эзо-мепразола в качестве короткого (7-10 дней) курса терапии эрозивных форм ГЭРБ в тех случаях, когда пероральный прием ИПП оказывается невозможным (например, у больных с рвотой), а также при синдроме Золлингера-Эллисона [24]. При этом эзомепразол в дозе 20 или 40 мг вводится внутривенно в виде инъекции (в течение 3 мин) или капельно (в течение 30 мин). Изучается возможность применения внутривенных форм ИПП для профилактики стрессовых язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, находящихся в критическом состоянии.
Антисекреторное действие ИПП можно усилить при их комбинации с Н2-блокаторами. Как известно, после подтверждения более высокой кислото-супрессивной активности ИПП по сравнению с Н2-блокаторами в многочисленных контролируемых исследованиях 90-х годов прошлого века получил распространение лозунг: «Время Н2-блокаторов проходит, но еще не прошло». Казалось, что еще чуть-чуть и эти препараты канут в лету забвения. Однако прошли годы и выяснилось, что Н2-блокаторы не только не исчезли из арсенала врача, но и в определенной мере укрепили свои позиции.
В последние годы были созданы два новых поколения Н2-блокаторов, и если эбротидин, несмотря на его выраженное антисекреторное и цитопротективное действие, не вошел в клиническую практику из-за гепатотоксического эффекта, то синтезированный в Японии лафутидин по быстроте развития антисекреторного действия и эффективности в схемах эра-
№8^ 2012
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l1
дикационной терапии оказался сопоставимым с ИПП [16, 17].
Сегодня схема двухразового суточного приема ИПП в сочетании с вечерним приемом Н2-блокаторов признана наиболее эффективной комбинацией в лечении резистентных форм ГЭРБ с эпизодами ночных «кислотных прорывов» [25, 30, 33]. Лучшим подтверждением того, что слухи о «смерти» Н2-блокаторов оказались преждевременными, является то, что в Швеции недавно синтезирован препарат ОХ17, содержащий комбинацию 20 мг омепразола и 10 мг фамотидина, который оказывал более выраженный и более продолжительный антисекреторный эффект, чем омепразол, применяемый в виде монотерапии [18].
Безусловно, с учетом значения повышения числа эпизодов спонтанного расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) в развитии ГЭРБ патогенетически обоснованным является применение при лечении резистентных форм заболевания помимо ИПП прокинетиков в режиме «add-on medication» («добавочной терапии») [31]. К сожалению, в современном арсенале лекарственных средств пока нет эффективных и безопасных прокинетических препаратов, которые удовлетворяли бы необходимым требованиям. Часто упоминаемый на протяжении последних 10 лет баклофен (агонист рецепторов гамма-аминооксимасляной кислоты [ОАВА(В)-рецепторов]), способный повышать тонус НПС, так и не вошел в широкую клиническую практику из-за серьезных побочных эффектов. Клинические испытания проходит новый агонист САВА(В)-рецепторов AZD3355, который при применении в дозе 65 мг 2 раза в день в течение 4 недель в дополнение к ИПП приводил к уменьшению общего числа эпизодов рефлюкса и увеличению показателей внутрипищеводного рН [7].
На повышение эффективности антисекреторной терапии направлена разработка новых лекарственных форм НЛП. Речь идет о создании многослойной таблетки, обеспечивающей последовательное («порционное») освобождение лекарственного препарата с интервалом в 30 мин и проходящей в настоящее время клинические испытания, применении ИПП в виде микросфер (Micropump), также обеспечивающем последовательное
всасывание препарата в тонкой кишке и длительное сохранение его необходимой концентрации в крови [32], о создании ИПП с быстрым освобождением (пока такая форма есть только у омепразола). Препарат зарегистрирован в США под названием зегерид ^едепС) и представляет собой комбинацию порошка оме-празола и бикарбоната натрия (растворяется в воде либо применяется в форме жевательных таблеток). Антисекреторный эффект омепразола с быстрым освобождением достигается быстрее, чем при применении стандартной формы ИПП, чему способствует более быстрое повышение интрагастрального рН за счет нейтрализующей способности бикарбоната натрия, что предохраняет незащищенный омепразол от разрушения соляной кислотой. В результате ускоряется абсорбция омепразола, повышается его биодоступность и достигается более выраженное кислотосупрессивное действие [14, 15]. Было показано, что применение омепразола с быстрым освобождением в дозе 40 мг вечером более эффективно контролирует ночные кислотные прорывы по сравнению с приемом стандартной формы омепразола в дозе 20 мг 2 раза в день [10].
Продолжается разработка новых поколений ИПП. К ним, в частности, относится илапразол, применяющийся в Южной Корее и проходящий II фазу клинических исследований в США. Период полураспада составляет 3,6 ч. Препарат оказывает более выраженное антисекреторное действие и более эффективен в лечении ГЭРБ по сравнению с омепразо-лом [28]. Недостатком следует считать ингибирующее влияние на систему цито-хрома Р450, что может приводить, например, к увеличению продолжительности действия барбитуратов.
Тенатопразол имеет намного более длительный период полураспада по сравнению с другими ИПП (7,6 ч), что обеспечивает более продолжительное антисекреторное действие. Однако для оценки его эффективности требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований [15].
Новой группой антисекреторных препаратов являются конкурентные по отношению к К+ ингибиторы секреции соляной кислоты ^аээшт-сотреШм
acid blockers - Р-САВ). Р-САВ действуют на К+-связывающий регион Н+, К+-АТФазы. Известно, что для своего функционирования фермент Н+, К+-АТФаза предполагает обмен внутриклеточных ионов Н+ на внеклеточные ионы К+, который регулируется К+-каналами. Агенты, конкурирующие с К+ за соответствующий регион Н+, К+-АТФазы, блокируют таким образом активность этого фермента.
В отличие от ИПП Р-САВ не требуют перехода в активную форму, реагируют не ковалентно с ферментом Н+, К+-АТФазы, а конкурентно с К+-связывающим участком Н+, К+-АТФазы. Полный эффект Р-САВ отмечается не после повторного применения ИПП, а уже после первого приема. Отдельные представители этого класса препаратов - со-рапразан и ревапразан - находятся на стадии клинических исследований.
К антисекреторным препаратам относятся и антагонисты гастриновых рецепторов. Учитывая структурное сходство с рецепторами холецистокинина, их часто обозначают еще как антагонисты ССК2-рецепторов. Наиболее известный препарат этой группы итри-глумид также проходит клинические испытания [5, 20].
Таким образом, как показывают клинические наблюдения, причины неэффективности кислото-супрессивной терапии могут быть многообразными. Их выявление и по возможности устранение за счет повышения приверженности больных лечению, увеличения дозы ИПП, применения в необходимых случаях внутривенного способа введения, комбинации с Н2-блокаторами позволят повысить эффективность лечения. Важным шагом вперед в этом направлении будет, несомненно, создание новых поколений антисекреторных препаратов.
По публикации А.А. Шептулина. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. -2010. - № 6. - С. 81-85.
